献血ノンスロン１５００注射用

禁忌

本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　先天性アンチトロンビン３欠乏に基づく血栓形成傾向。
２）．　アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）。
３）．　アンチトロンビン３低下を伴う門脈血栓症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉本剤を、緊急措置以外の治療に使用する場合にあたっては、患者のアンチトロンビン３値が正常の７０％以下に低下している場合においても、本剤の投与が医療上必要であると判断されたときに使用すること。
５．２．　〈アンチトロンビン３低下を伴う門脈血栓症〉完全閉塞した門脈血栓症、陳旧性門脈血栓症に対する本剤の有効性は期待できないので、他の治療法を考慮すること〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

〈効能共通〉
本剤を添付の注射用水で溶解し、緩徐に静注もしくは点滴静注する。
〈先天性アンチトロンビン３欠乏に基づく血栓形成傾向〉
本剤１日１０００～３０００国際単位（又は２０～６０国際単位／ｋｇ）を投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
〈アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉
アンチトロンビン３が正常の７０％以下に低下した場合、通常、成人に対し、ヘパリンの持続点滴静注のもとに、本剤１日１５００国際単位（又は３０国際単位／ｋｇ）を投与する。
ただし、産科的、外科的ＤＩＣなどで緊急処置として本剤を使用する場合には、１日１回４０～６０国際単位／ｋｇを投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。
〈アンチトロンビン３低下を伴う門脈血栓症〉
アンチトロンビン３が正常の７０％以下に低下した場合、通常、成人に対し、本剤１日１５００国際単位（又は３０国際単位／ｋｇ）を５日間投与する。本剤投与により血栓縮小傾向が認められた場合には、通常、成人に対し、本剤１日１５００国際単位（又は３０国際単位／ｋｇ）の５日間投与を最大２回まで追加で行うことができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈先天性アンチトロンビン３欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉出血検査等出血管理を十分行いつつ使用すること。
７．２．　〈先天性アンチトロンビン３欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉ヘパリンの併用により出血を助長する危険性のある場合は本剤の単独投与を行うこと。
７．３．　〈先天性アンチトロンビン３欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉本剤の使用にあたっては、少なくとも２日以上使用してその効果を判定し、使用の継続を判断すること。
７．４．　〈アンチトロンビン３低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉ヘパリンの１日持続点滴は、通常１００００単位が適当と考えられるが、臨床症状により適宜増減すること（ただし、ヘパリンの投与は１時間あたり５００単位を超えないこと）。
７．５．　〈アンチトロンビン３低下を伴う門脈血栓症〉追加投与は、本剤を５日間投与した後に経過を観察し、腹部超音波検査、ＣＴ検査等により効果の判定を行い、縮小傾向が認められたものの効果が不十分な場合に実施すること（本剤投与による効果が認められない場合は、追加投与はせずに、他の治療法を考慮すること）。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与にあたっては、疾病の治療における本剤の必要性とともに、本剤の製造に際し感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているが、ヒト血液を原料としていることに由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことを、患者に対して説明し、理解を得るよう努めること。
８．２．　本剤の原材料となる献血者の血液については、ＨＢｓ抗原、抗ＨＣＶ抗体、抗ＨＩＶ－１抗体、抗ＨＩＶ－２抗体及び抗ＨＴＬＶ－１抗体陰性で、かつＡＬＴ値でスクリーニングを実施している。さらに、ＨＢＶ、ＨＣＶ及びＨＩＶについて核酸増幅検査（ＮＡＴ）を実施し、適合した血漿を本剤の製造に使用しているが、当該ＮＡＴの検出限界以下のウイルスが混入している可能性が常に存在する。その後の製造工程である６５℃、９６時間の加熱処理及びウイルス除去膜によるろ過処理は、ＨＩＶをはじめとする各種ウイルスに対し、不活化・除去作用を有することが確認されているが、投与に際しては、次の点に十分注意すること。
８．２．１．　血漿分画製剤の現在の製造工程では、ヒトパルボウイルスＢ１９等のウイルスを完全に不活化・除去することが困難であるため、本剤の投与によりその感染の可能性を否定できないので、投与後の経過を十分に観察すること〔９．１．２、９．１．３、９．５妊婦の項参照〕。
８．２．２．　現在までに本剤の投与により変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）等が伝播したとの報告はない。しかしながら、製造工程において異常プリオンを低減し得るとの報告があるものの、理論的なｖＣＪＤ等の伝播のリスクを完全には排除できないので、投与の際には患者への説明を十分行い、治療上の必要性を十分検討の上投与すること。
９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
９．１．２．　溶血性貧血・失血性貧血の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、発熱と急激な貧血を伴う重篤な全身症状を起こすことがある）〔８．２．１参照〕。
９．１．３．　免疫不全患者・免疫抑制状態の患者：ヒトパルボウイルスＢ１９の感染を起こす可能性を否定できない（感染した場合には、持続性貧血を起こすことがある）〔８．２．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗凝固剤（トロンボモデュリンアルファ＜遺伝子組換え＞製剤、ワルファリンカリウム等）［本剤の作用が増強するおそれがある（併用により、抗凝固作用が相加的に作用する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、喘鳴、胸内苦悶、血圧低下、チアノーゼ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、（頻度不明）じん麻疹等。
２）．　皮膚：（０．１～５％未満）注射部位皮膚炎、注射部位炎症。
３）．　肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等。
４）．　消化器：（０．１～５％未満）悪心、（頻度不明）嘔気、嘔吐。
５）．　血液：（０．１～５％未満）凝固因子異常、ＰＴ－ＩＮＲ＜国際標準比＞増加。
６）．　その他：（０．１～５％未満）血尿、頭痛、発熱、好酸球数増加、（頻度不明）悪寒、胸部不快感。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤の投与によりヒトパルボウイルスＢ１９の感染の可能性を否定できない（感染した場合には胎児への障害（流産、胎児水腫、胎児死亡）が起こる可能性がある））〔８．２．１参照〕。

小児等

低出生体重児、新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　「溶解方法」を参考に溶解すること。
１４．１．２．　他剤との混合注射は避けることが望ましい。
１４．１．３．　本剤は、溶解後ただちに使用すること。
１４．１．４．　使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと（本剤は細菌の増殖に好適なたん白であり、しかも保存剤が含有されていない）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　溶解時に著しい沈殿の認められるものは投与しないこと。
１４．２．２．　溶解した液をシリコンオイルが塗布されているシリンジで採取した場合、浮遊物が発生することがあるため、投与前に薬液中に浮遊物がないか目視で確認し、浮遊物が認められた場合には投与しないこと。
本剤は特定生物由来製品に該当することから、本剤を投与した場合は、医薬品の名称（販売名）、製造番号、投与日、投与を受けた患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも２０年間保存すること。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う門脈血栓症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う門脈血栓症患者（完全閉塞の門脈血栓症患者、陳旧性又は慢性門脈血栓症の患者は除く）を対象とした、無作為化二重盲検並行群間比較試験において、本剤１日１，５００国際単位を５日間投与（本剤投与により血栓縮小傾向が認められた場合には、さらに５日間投与を最大２回まで行う）により、対象とする血栓が消失又は縮小した症例の割合（最終投与後の造影ＣＴによる評価）は、本剤投与群５５．６％（２０／３６例）、プラセボ群１９．４％（７／３６例）であり、本剤投与群はプラセボ群に比べ有意に高値を示した（Ｆｉｓｈｅｒの直接確率計算法：ｐ＝０．００３）。［５．２参照］
３６例中８例（２２．２％）で副作用が認められ、その内訳は、好酸球数増加２例（５．６％）、悪心、凝固因子異常、ＰＴ‐ＩＮＲ（国際標準比）増加、発疹、注射部位皮膚炎、注射部位炎症、発熱、頭痛、血尿各１例（２．８％）であった。

１８．１　作用機序
アンチトロンビンＩＩＩは血液凝固系のセリンプロテアーゼの重要なインヒビターであり、トロンビン、活性化血液凝固第Ｘ因子（Ｘａ）等の活性を阻害する。

製造販売会社

武田薬品

販売会社