レベチラセタム錠５００ｍｇ「日新」

禁忌

本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）。
２）．　他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法。

用法・用量

成人：通常、成人にはレベチラセタムとして１日１０００ｍｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日３０００ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行うこと。
小児：通常、４歳以上の小児にはレベチラセタムとして１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日６０ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行うこと。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること（強直間代発作に対する本剤単独投与での臨床試験は実施していない）。
７．２．　腎機能障害を有する成人患者に本剤を投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること（また、血液透析を受けている成人患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた１日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと）、なお、ここで示している用法及び用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、患者ごとに慎重に観察しながら、用法及び用量を調節すること〔９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１６．６．１、１６．６．２参照〕［１）クレアチニンクリアランス≧８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００～３０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１５００ｍｇ１日２回、２）クレアチニンクリアランス≧５０－＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００～２０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日２回、３）クレアチニンクリアランス≧３０－＜５０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００～１５００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回７５０ｍｇ１日２回、４）クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００～１０００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回５００ｍｇ１日２回、５）透析中の腎不全患者：１日投与量５００～１０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日１回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日１回、６）血液透析後の補充用量：通常投与量２５０ｍｇ、最高投与量５００ｍｇ］。また、腎機能障害を有する小児患者についても腎機能の程度に応じて、本剤の投与量及び投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。
７．３．　重度肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法及び用量を調節すること〔９．３．１、１６．６．３参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも２週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。
８．２．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．４、１１．１．６、１５．１．１参照〕。
８．４．　患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．３、１１．１．６、１５．１．１参照〕。
９．２．１．　腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　血液透析を受けている末期腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）〔７．３、１６．６．３参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．３．　重篤な血液障害（頻度不明）：汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。
１１．１．４．　肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）：肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。
１１．１．５．　膵炎（頻度不明）：激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　攻撃性、自殺企図（いずれも１％未満）：易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある〔８．３、８．４、１５．１．１参照〕。
１１．１．７．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．８．　急性腎障害（頻度不明）。
１１．１．９．　悪性症候群（頻度不明）：発熱、筋強剛、血清ＣＫ上昇、頻脈、血圧変動、意識障害、発汗過多、白血球増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと（また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（３％以上）浮動性めまい（１０．４％）、頭痛（１１．８％）、不眠症、傾眠（２７．９％）、（１～３％未満）感覚鈍麻、気分変動、振戦、易刺激性、痙攣、抑うつ、（１％未満）激越、健忘、注意力障害、幻覚、運動過多、記憶障害、錯感覚、思考異常、平衡障害、感情不安定、異常行動、協調運動異常、怒り、ジスキネジー、不安、体位性めまい、睡眠障害、緊張性頭痛、精神病性障害、パニック発作、譫妄、（頻度不明）錯乱状態、敵意、気分動揺、神経過敏、人格障害、精神運動亢進、舞踏アテトーゼ運動、嗜眠、てんかん増悪、強迫性障害。
２）．　眼：（１～３％未満）複視、結膜炎、（１％未満）霧視、眼精疲労、眼そう痒症、麦粒腫。
３）．　血液：（３％以上）好中球数減少、（１～３％未満）貧血、血中鉄減少、鉄欠乏性貧血、血小板数減少、白血球数増加、白血球数減少。
４）．　循環器：（１％未満）心電図ＱＴ延長、高血圧。
５）．　消化器：（３％以上）腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、（１～３％未満）歯肉炎、痔核、胃不快感、歯痛、（１％未満）消化不良、口唇炎、歯肉腫脹、歯周炎。
６）．　肝臓：（１～３％未満）ＡＬＰ増加、（１％未満）肝機能異常。
７）．　泌尿・生殖器：（１～３％未満）膀胱炎、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、月経困難症、（１％未満）頻尿。
８）．　呼吸器：（３％以上）鼻咽頭炎（３０．２％）、咽喉頭疼痛、上気道炎症、（１～３％未満）気管支炎、咳嗽、鼻漏、咽頭炎、インフルエンザ、鼻炎、（１％未満）鼻出血、肺炎。
９）．　代謝及び栄養：（３％以上）食欲不振。
１０）．　皮膚：（３％以上）湿疹、（１～３％未満）皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹、ざ瘡、（１％未満）脱毛症、単純ヘルペス、帯状疱疹、皮膚白癬感染、（頻度不明）多形紅斑、血管性浮腫。
１１）．　筋骨格系：（３％以上）背部痛、（１～３％未満）肩痛、筋肉痛、筋骨格硬直、関節痛、（１％未満）頸部痛、四肢痛、筋力低下。
１２）．　感覚器：（１～３％未満）耳鳴、（１％未満）回転性めまい。
１３）．　その他：（３％以上）倦怠感、発熱、体重減少、（１～３％未満）血中トリグリセリド増加、胸痛、体重増加、（１％未満）無力症、疲労、末梢性浮腫、抗痙攣剤濃度増加、（頻度不明）事故による外傷（事故による皮膚裂傷等）。

高齢者

クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること（高齢者では腎機能が低下していることが多い）〔７．２、１６．６．１、１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のようなリスクを考慮し治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
・　ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度低下したとの報告があり、第３トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の６０％となったとの報告がある。
・　ラットにおいて胎仔移行性が認められている。
・　動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常増加、成長遅延、仔死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の４～５倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形増加が認められている。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は国内・海外ともに実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本剤は高温高湿を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．３、８．４、１１．１．６参照〕。
１５．１．２．　外国人成人てんかん患者１２０８例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で１３．３％、プラセボ群で６．２％であった。同様に、外国人小児てんかん＜４～１６歳＞患者１９８例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で３７．６％、プラセボ群で１８．６％であった。
また、外国人小児てんかん＜４～１６歳＞患者９８例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動悪化が示唆された。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
〈レベチラセタム錠５００ｍｇ「日新」〉
レベチラセタム錠５００ｍｇ「日新」とイーケプラ錠５００ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（レベチラセタムとして５００ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中（Ｓ）‐レベチラセタム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（ＣＬＣＲ：≧８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）と比較して、軽度低下者（ＣＬＣＲ：５０～＜８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では４０％、中等度低下者（ＣＬＣＲ：３０～＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）で５２％、重度低下者（ＣＬＣＲ：＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）で６１％低下した。
レベチラセタムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した。［７．２、９．２．１、９．８、１６．６．４参照］
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１６．６．２　血液透析を受けている末期腎機能障害患者
血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム５００ｍｇを透析開始４４時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は３４．７時間であったが、透析中は２．３時間に短縮した。レベチラセタム及びｕｃｂ　Ｌ０５７の透析による除去効率は高く、８１％及び８７％であった。［７．２、９．２．２、１３．２参照］
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１６．６．３　肝機能障害患者
軽度及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約５０％となった（外国人データ）。［７．３、９．３．１参照］
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１６．６．４　高齢者
高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが３０～７１ｍＬ／ｍｉｎの被験者１６例（年齢６１～８８歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約４０％延長し、１０～１１時間となった（外国人データ）。［９．８、１６．６．１参照］
１６．８　その他
〈レベチラセタム錠２５０ｍｇ「日新」〉
レベチラセタム錠２５０ｍｇ「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和２年３月１９日　薬生薬審発０３１９第１号）」に基づき、レベチラセタム錠５００ｍｇ「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

１８．１　作用機序
レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが、神経終末のシナプス小胞たん白質２Ａ（ＳＶ２Ａ）との結合、Ｎ型Ｃａ２＋チャネル阻害、細胞内Ｃａ２＋の遊離抑制、ＧＡＢＡ及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制、神経細胞間の過剰な同期化の抑制などが確認されている。ＳＶ２Ａに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとＳＶ２Ａの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

日新製薬

販売会社