ミルタザピン錠１５ｍｇ「日医工」

禁忌

１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
２．ＭＡＯ阻害剤投与中あるいは投与中止後２週間以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）の患者。

効能・効果

うつ病・うつ状態。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
１．抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮する。
２．海外で実施された７～１７歳の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告があるため、本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討する。

用法・用量

ミルタザピンとして１日１５ｍｇを初期用量とし、１５～３０ｍｇを１日１回就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ１日４５ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として１５ｍｇずつ行う。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら投与する。

慎重投与

１．肝機能障害のある患者［肝機能障害を悪化させる恐れがあり、また、本剤のクリアランスが低下する可能性がある］。
２．腎機能障害のある患者［本剤のクリアランスが低下する可能性がある］。
３．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者［自殺念慮、自殺企図が現れることがある］。
４．躁うつ病患者［躁転、自殺企図が現れることがある］。
５．脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者［精神症状を増悪させることがある］。
６．衝動性が高い併存障害を有する患者［精神症状を増悪させることがある］。
７．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣発作を起こすことがある］。
８．心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者［症状を悪化させる恐れがある］。
９．ＱＴ延長又はその既往歴のある患者、ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤投与中の患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者［ＱＴ延長、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む）を起こす恐れがある］。
１０．緑内障又は眼内圧亢進のある患者［本剤はノルアドレナリン放出を促進するため、症状を悪化させる恐れがある］。
１１．排尿困難のある患者［本剤はノルアドレナリン放出を促進するため、症状を悪化させる恐れがある］。
１２．高齢者。
１３．小児。

重要な基本的注意

１．うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図の恐れがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察する。
２．不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等が現れることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行う。
３．自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめる。
４．家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化が現れるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導する。
５．眠気、眩暈等が現れることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。
６．投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性眩暈、錯覚感、頭痛及び悪心等が現れることが報告されているので、投与を中止する場合には、突然の中止を避ける（患者の状態を観察しながら徐々に減量する）。

相互作用

本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される。
１．併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤＜リネゾリド・メチルチオニニウム塩化物水和物以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）［セロトニン症候群が現れることがあるので、ＭＡＯ阻害剤を投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者に投与しない（また、本剤投与後ＭＡＯ阻害剤に切り替える場合は、２週間以上の間隔をあける）（脳内ノルアドレナリン、セロトニンの神経伝達が高まると考えられる）］。
２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤：（１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等）、エリスロマイシン等）［本剤の作用を増強する恐れがある（ＣＹＰ３Ａ４の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
（２）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等）、エリスロマイシン等）［これらの薬剤の投与中止後、本剤の作用が減弱する恐れがある（ＣＹＰ３Ａ４の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：（１）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）［本剤の作用が減弱する恐れがある（ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある）］。
（２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）［これら薬剤の併用を中止する場合、本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある）］。
３）．シメチジン［本剤の作用を増強する恐れがある（複数のＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある）］。
４）．鎮静剤（ベンゾジアゼピン系薬剤等）［鎮静作用が増強される恐れがある（相加的な鎮静作用を示すことが考えられる）、また、ジアゼパムとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある（相加的な鎮静作用を示すことが考えられる）］。
５）．アルコール（飲酒）［鎮静作用が増強される恐れがあるため、本剤服用中は飲酒を避けさせることが望ましい（相加的・相乗的な鎮静作用を示すことが考えられる）］。
６）．セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、Ｌ－トリプトファン含有製剤、トリプタン系薬剤、トラマドール、リネゾリド、メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞、炭酸リチウム等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）［セロトニン症候群等が生じる恐れがあるので、注意して投与する（セロトニン作用が増強する恐れがある）］。
７）．ワルファリン［プロトロンビン時間が増加する恐れがあるので、プロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）をモニターすることが望ましい（機序不明）］。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．セロトニン症候群：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等のセロトニン症候群が現れることがあり、セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意し、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う。
２）．無顆粒球症、好中球減少症：無顆粒球症、好中球減少症が現れることがあるので、観察を十分に行い、感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
３）．痙攣：痙攣が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
４）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
５）．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行う。
６）．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
７）．ＱＴ延長、心室頻拍：ＱＴ延長、心室頻拍が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次記副作用が現れることがあるので、このような異常が認められた場合には、症状に応じ、投与を中止するなど、適切な処置を行う。
１）．全身症状：（頻度不明）体重増加、倦怠感、異常感、末梢性浮腫、胸痛、易刺激性、浮腫、末梢冷感、体重減少、疲労。
２）．内分泌：（頻度不明）高プロラクチン血症、乳汁漏出症、女性化乳房。
３）．精神神経系：（頻度不明）傾眠、浮動性眩暈、頭痛、体位性眩暈、感覚鈍麻、振戦、不眠症、構語障害、注意力障害、アカシジア、痙攣、悪夢、鎮静、錯感覚、下肢静止不能症候群、異常な夢、不安、軽躁、躁病、激越、錯乱、運動過多、ミオクローヌス、失神、幻覚、精神運動不穏（運動過剰症）、嗜眠、口の錯感覚、譫妄、攻撃性、健忘。
４）．消化器：（頻度不明）便秘、口渇、上腹部痛、下痢、悪心、胃不快感、嘔吐、腹部膨満、腹痛、口内乾燥、おくび、口の感覚鈍麻、口腔浮腫、唾液分泌亢進。
５）．循環器：（頻度不明）動悸、血圧上昇、心拍数増加、起立性低血圧、低血圧。
６）．呼吸器：（頻度不明）しゃっくり。
７）．血液：（頻度不明）ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増多、好酸球増多、好中球増多、リンパ球減少、再生不良性貧血、顆粒球減少、血小板減少症。
８）．皮膚：（頻度不明）紅斑、多汗症、皮膚そう痒症、発疹、皮膚水疱。
９）．感覚器：（頻度不明）視調節障害、眼瞼浮腫、視覚障害。
１０）．肝臓：（頻度不明）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇。
１１）．泌尿器：（頻度不明）頻尿、尿糖陽性、尿蛋白陽性、尿閉、排尿困難。
１２）．生殖器：（頻度不明）不正子宮出血、持続勃起症。
１３）．骨格筋・結合組織：（頻度不明）関節痛、筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢不快感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）。
１４）．その他：（頻度不明）過食、食欲亢進、コレステロール上昇、食欲不振。

高齢者への投与

高齢者では、血中濃度が上昇する恐れがあるので、患者の状態を観察しながら、慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない、妊娠及び授乳期のラットに１００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与（ヒトに４５ｍｇを投与したときの全身曝露量（ＡＵＣ）の約２倍に相当）すると、着床後死亡率上昇、出生仔体重増加抑制及び出生仔死亡率増加が観察された］。
２．授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合には、授乳を避けさせる［動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている］。

小児等への投与

１．低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない［国内での使用経験がない］。
２．海外で実施された７～１７歳の大うつ病性障害（ＤＳＭ－４＊における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
＊：ＤＳＭ－４：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－４精神疾患の診断・統計マニュアル）。

取扱い上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
安定性試験：本品につき加速試験（４０℃、相対湿度７５％、６カ月）を行った結果、ミルタザピン錠１５ｍｇ「日医工」及びミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。

その他の注意

１．海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、ミルタザピン製剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した。
２．主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
３．ラットを用いた睡眠・覚醒行動試験において、深睡眠が増加したとの報告がある。また、健康成人においても、深睡眠が増加し、入眠までの時間が短縮したとの報告がある。

生物学的同等性試験
１．ミルタザピン錠１５ｍｇ「日医工」
ミルタザピン錠１５ｍｇ「日医工」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、ミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
２．ミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」
ミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」及び標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミルタザピンとして３０ｍｇ）健康成人男性（肝代謝酵素であるＣＹＰ２Ｄ６の活性が低い被験者（ＰＭ：Ｐｏｏｒ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）を除く）に絶食単回経口投与して血漿中ミルタザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
＜ミルタザピン錠３０ｍｇ「日医工」＞
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害薬のミルタザピンは、ノルアドレナリンとセロトニンの両方の再取り込みを阻害するが、特にセロトニン受容体サブタイプに対して個々のサブタイプに特異的に作用することによって作用を示すと言われている。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：光条件→性状変化、光条件（２０万・３０万・６０万・１２０万Ｌｘ・ｈｒ）→純度不適合

製造販売会社

日医工

販売会社