タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・喘息発作増悪がみられるおそれがある］〔１１．１．３参照〕。
２．３．　コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック＜２・３度＞又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある］〔１１．１．４参照〕。
２．４．　オミデネパグ　イソプロピル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

緑内障、高眼圧症。
（効能又は効果に関連する注意）
原則として、単剤での治療を優先すること。

用法・用量

１回１滴、１日１回点眼する。
（用法及び用量に関連する注意）
頻回投与により眼圧下降作用が減弱する可能性があるので、１日１回を超えて投与しないこと。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　全身的に吸収される可能性があり、β遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、留意すること。
８．２．　本剤の投与により、虹彩や眼瞼への色素沈着（メラニンの増加）による虹彩色調変化や眼瞼色調変化、あるいは眼周囲多毛化があらわれることがある（これらは投与の継続によって徐々に進行し、投与中止により停止する）、眼瞼色調変化及び眼周囲の多毛化については、投与中止後徐々に消失、あるいは軽減する可能性があるが、虹彩色調変化については投与中止後も消失しないことが報告されている（混合色虹彩の患者では虹彩の色調変化は明確に認められるが、暗褐色の単色虹彩の患者（日本人に多い）においても変化が認められている）。特に片眼投与の場合、左右眼で虹彩の色調に差が生じる可能性がある。これらの症状については、長期的な情報が十分に得られていないので、患者を定期的に診察し、十分観察すること。投与に際しては、虹彩や眼瞼への色素沈着（メラニンの増加）による色調変化、あるいは眼周囲の多毛化について患者に十分説明し、また、眼瞼色調変化、眼周囲の多毛化の予防あるいは軽減のため、投与の際に液が眼瞼皮膚等についた場合には、よくふき取るか、洗顔するよう患者を指導すること〔１１．１．１、１４．１参照〕。
８．３．　角膜上皮障害（点状表層角膜炎、糸状角膜炎、角膜びらん）があらわれることがあるので、しみる、そう痒感、眼痛等の自覚症状が持続する場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。
８．４．　縮瞳剤からチモロールマレイン酸塩製剤に切り替える場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがある。
８．５．　本剤の点眼後、一時的に霧視があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。
９．１．１．　肺高血圧による右心不全のある患者：肺高血圧による右心不全の症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．４参照〕。
９．１．２．　うっ血性心不全のある患者：うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．４参照〕。
９．１．３．　糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者：アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。
９．１．４．　コントロール不十分な糖尿病のある患者：血糖値に注意すること（低血糖症状をマスクすることがある）。
９．１．５．　無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者：嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。
９．１．６．　眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者：類薬で眼圧上昇がみられたとの報告がある。
９．１．７．　閉塞隅角緑内障の患者：使用経験がない。

相互作用

チモロールは、主としてＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：次の薬剤とは併用しないこと。
オミデネパグ　イソプロピル＜エイベリス点眼液＞〔２．４参照〕［中等度以上の羞明、虹彩炎等の眼炎症が高頻度に認められている（機序不明）］。
１０．２．　併用注意：次の薬剤との併用に注意すること。
１）．　アドレナリン、ジピベフリン塩酸塩［散瞳作用が助長されたとの報告がある（機序不明）］。
２）．　カテコールアミン枯渇剤（レセルピン等）［交感神経系に対し過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある（カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β－遮断作用を相加的に増強する可能性がある）］。
３）．　β－遮断剤＜全身投与＞（アテノロール＜全身投与＞、プロプラノロール塩酸塩＜全身投与＞、メトプロロール酒石酸塩＜全身投与＞）［眼圧下降あるいはβ－遮断剤の全身的な作用が増強されることがある（作用が相加的にあらわれることがある）］。
４）．　カルシウム拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩等）［房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある（相互に作用が増強される）］。
５）．　ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン）［心刺激伝導障害＜徐脈・房室ブロック等＞があらわれるおそれがある（相加的に作用（心刺激伝導抑制作用）を増強させる）］。
６）．　ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤（キニジン硫酸塩水和物、選択的セロトニン再取り込み阻害剤）［β－遮断作用＜例えば心拍数減少・徐脈＞が増強するとの報告がある（これらの薬剤は本剤の代謝酵素であるＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　虹彩色素沈着（頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．２．　眼類天疱瘡（頻度不明）：結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。
１１．１．３．　気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある〔２．２参照〕。
１１．１．４．　心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある〔２．３、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．５．　脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）。
１１．１．６．　全身性エリテマトーデス（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　眼：（５％以上）睫毛異常（睫毛が長くなる、睫毛が太くなる、睫毛が多くなる等）、結膜充血、点状角膜炎等の角膜上皮障害、（１～５％未満）眼瞼色素沈着、眼そう痒感、眼刺激、眼瞼炎、乾性角結膜炎、（１％未満）眼瞼部多毛、結膜下出血、結膜炎、眼異物感、眼痛、上眼瞼溝深化、虹彩炎、眼重感、（頻度不明）角膜知覚低下、複視、結膜浮腫、眼異常感（眼違和感、眼のねばつき感、眼乾燥感等）、視力低下等の視力障害、＊眼底黄斑部浮腫・＊眼底黄斑部混濁［＊：無水晶体眼または眼底に病変のある患者等に長期連用した場合］、眼瞼下垂、眼脂、羞明、流涙増加、霧視、黄斑浮腫。
２）．　循環器：（頻度不明）失神、浮腫、レイノー現象、四肢冷感、動悸、徐脈等の不整脈、低血圧。
３）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、（頻度不明）抑うつ、重症筋無力症増悪、悪夢、感覚異常、めまい、不眠。
４）．　消化器：（頻度不明）下痢、消化不良、悪心、口渇、腹痛。
５）．　皮膚：（１％未満）発疹、（頻度不明）紅斑。
６）．　その他：（１％未満）尿糖陽性、白血球数減少、（頻度不明）脱力感、耳鳴、不快、胸部圧迫感、倦怠感、咳、筋肉痛、尿蛋白陽性、血清カリウム上昇、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、好酸球増加、尿酸上昇。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
タフルプロストの動物実験では、妊娠ラットに静脈内投与した場合、３０μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２０００倍）では催奇形性及び着床後胚死亡率増加がみられ、１０μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の約６７０倍）では胎仔の発育に対する影響（胎仔体重低値及び胎仔胸骨未骨化）が認められた（妊娠ウサギにタフルプロストを静脈内投与した場合、０．１μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の約６．７倍）では流産、着床後胚死亡率の増加、黄体数減少・着床数減少等が観察され、０．０３μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の２倍）では催奇形性が認められた）。妊娠・授乳ラットにタフルプロストを静脈内投与した場合、１μｇ／ｋｇ／日（臨床用量＊の約６７倍）では母動物哺育不良及び出生仔４日生存率低値が認められた。また、摘出ラット子宮を用いた実験では、タフルプロストの臨床用量＊点眼投与時の推定血漿中濃度（３０ｐｇ／ｍＬ未満）の約３．３倍、タンパク結合率にて換算した推定血漿中非結合型薬物濃度（０．２４ｐｇ／ｍＬ未満）の約４２０倍で、子宮収縮作用が認められている。
また、チモロールマレイン酸塩の動物実験（経口）において、器官形成期のラットに５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを経口投与したとき骨化遅延が、マウスに１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ウサギに２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを経口投与したとき、死亡胎仔数増加が認められている。
＊）タフルプロスト点眼液０．００１５％を６０ｋｇの患者の両眼に１回１滴（３０μＬ）を点眼投与したときの投与量（０．０１５μｇ／ｋｇ／日）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット：点眼投与）でタフルプロストは乳汁中への移行が報告されており、チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
・　患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
・　点眼したときに液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取るか、洗顔すること〔８．２参照〕。
・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。
・　遮光して保存すること。
外箱開封後は、遮光して保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人における検討
健康成人男性（３２例）に、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト０．００１５％、チモロール０．５％）（１日１回）、０．００１５％タフルプロスト点眼液（１日１回）、０．５％チモロール点眼液（１日２回）及び０．００１５％タフルプロスト点眼液（１日１回）と０．５％チモロール点眼液（１日２回）の併用をそれぞれ１回１滴で両眼に７日間反復点眼し、タフルプロストの活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体及びチモロールの血漿中濃度を測定した。タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液を反復点眼したときの血漿中タフルプロストカルボン酸体のＣｍａｘは、点眼１日目及び７日目ともタフルプロスト単剤点眼及びタフルプロスト／チモロール併用点眼と同程度であった。また、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼１日目及び７日目の血漿中チモロールについては、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆともにチモロール単剤点眼及びタフルプロスト／チモロール併用点眼と同程度であった。
タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液を１日１回７日間反復点眼時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　患者における検討
原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者において、導入期にタプロス点眼液０．００１５％（１日１回）及びチモプトール点眼液０．５％（１日２回）を２～５週間点眼後、タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」又はタプコム配合点眼液を、部分遮蔽、クロスオーバー法により、両眼に１日１回、１回１滴、１期あたり５週間反復点眼し、眼圧値を測定した試験（生物学的同等性試験）にて、第Ｉ期又は第ＩＩ期治療期５週の１０時及び１２時における血漿中チモロール濃度を測定した結果、タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」で０．１０８２±０．１４４９ｎｇ／ｍＬ及び０．８５８９±０．４６３６ｎｇ／ｍＬ、タプコム配合点眼液で０．０８８０±０．１０７１ｎｇ／ｍＬ及び０．７２２３±０．３７９７ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３　分布
・タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト０．００１５％、チモロール０．５％）をラットに単回点眼したときのタフルプロストカルボン酸体及びチモロールの房水中濃度は、０．５％チモロール点眼液と０．００１５％タフルプロスト点眼液を５分間隔で併用（それぞれ単回点眼）したときと同様に推移した。
・タフルプロストカルボン酸体５００ｎｇ／ｍＬで限外濾過法により測定したヒト血清アルブミンに対する結合率は９９．２％であった。
・チモロールの血漿タンパク結合率は約６０％である。
１６．４　代謝
・タフルプロストは、主として角膜に存在するカルボキシエステラーゼにより、活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体に速やかに加水分解される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。チモロールは主としてＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される。［１０．参照］
・ヒト肝細胞を用いた３Ｈ‐タフルプロストのｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験では、タフルプロストカルボン酸体とそのグルクロン酸抱合体、ｄｉｎｏｒタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体、ｔｅｔｒａｎｏｒタフルプロストカルボン酸体とその水酸化体及びグルクロン酸抱合体が検出された。
・１４Ｃ‐チモロール４ｍｇを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）。
１６．８　その他
（ウサギを用いた眼組織中薬物濃度推移比較試験）
タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」及びタプコム配合点眼液を雄性ウサギ（日本白色種）に１日１回２８日間反復点眼投与し、最終投与後５、２０、４０、６０、１２０及び１８０分に採取した虹彩－毛様体中のタフルプロスト遊離酸及びチモロール濃度を測定してタフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」とタプコム配合点眼液の最高組織内濃度（Ｃｍａｘ）及び組織曝露量（ＡＵＣ０→３ｈｒ）を比較した。その結果、タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」とタプコム配合点眼液の各パラメータの平均比は、タフルプロスト遊離酸のＣｍａｘ及びＡＵＣ０→３ｈｒではそれぞれ－６．５％及び０．４％、チモロールのＣｍａｘ及びＡＵＣ０→３ｈｒはそれぞれ－１６．２％及び－１２．７％であり、全て類似性の基準内（平均比で±３０％以内）にあった。また、虹彩－毛様体におけるタフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」とタプコム配合点眼液の最高組織内濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、タフルプロスト遊離酸でいずれも６０分、チモロールではいずれも２０分であり、差はみられなかった。最終点眼投与後１８０分におけるタフルプロスト遊離酸濃度及びチモロール濃度にタフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」とタプコム配合点眼液で統計学的に有意な差はみられなかった。以上の結果から、タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」とタプコム配合点眼液の各有効成分について標的組織への移行性は大きく異ならず類似すると考えられた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（タフルプロスト、及びタフルプロスト／チモロール併用　対照比較試験）
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者４８９例（有効性解析対象４８７例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、導入期に０．００１５％タフルプロスト点眼液を４週間１日１回点眼後、治療期（二重盲検期）にタフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト０．００１５％、チモロール０．５％）（１日１回）［以下、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群］又は各対照薬（０．００１５％タフルプロスト点眼液１日１回［以下、タフルプロスト群］あるいは０．００１５％タフルプロスト点眼液１日１回／０．５％チモロール点眼液１日２回の併用［以下、併用群］）を４週間点眼した結果、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群のタフルプロスト群に対する優越性（ｐ＜０．００１）が示された（ベースラインを共変量とした共分散分析）。また併用群に劣らない眼圧下降作用が示された（表１、添付文書の図１）。
副作用は、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群１６１例中１７例（１０．６％）に認められ、主な副作用は点状角膜炎３．７％（６／１６１例）であった。
表１　治療期終了時（４週又は中止時）における平均日中眼圧値の比較（ｍｍＨｇ）
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図１　眼圧の推移（平均値±標準偏差）

１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（チモロール対照比較試験）
原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者１６６例（有効性解析対象１６６例）を対象とした無作為化盲検比較試験において、導入期に０．５％チモロール点眼液を４週間１日２回点眼後、治療期（二重盲検期）にタフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト０．００１５％、チモロール０．５％）（１日１回）又は０．５％チモロール点眼液（１日２回）を４週間点眼した結果、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群のチモロール群に対する優越性（ｐ＜０．００１）が示された（ベースラインを共変量とした共分散分析）（表２、添付文書の図２）。
副作用は、タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩群８２例中１６例（１９．５％）に認められ、主な副作用は眼充血７．３％（６／８２例）及び結膜充血６．１％（５／８２例）であった。
表２　治療期終了時（４週又は中止時）における平均日中眼圧値の比較（ｍｍＨｇ）
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図２　眼圧の推移（平均値±標準偏差）

１７．１．３　生物学的同等性試験
原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者において、導入期にタプロス点眼液０．００１５％（１日１回）及びチモプトール点眼液０．５％（１日２回）を２～５週間点眼後、タフチモ配合点眼液「ＮＩＴ」又はタプコム配合点眼液を、部分遮蔽、クロスオーバー法により、両眼に１日１回、１回１滴、１期あたり５週間反復点眼し、眼圧値を測定した。得られたパラメータ（治療期１０時（点眼直前）におけるベースライン（タプロス点眼液０．００１５％及びチモプトール点眼液０．５％を２～５週間点眼後の眼圧値）からの眼圧変化量）について９５％信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±１．０ｍｍＨｇの範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
副作用は、１１９例中９例（７．６％）に認められ、点状角膜炎（２．５％）、結膜充血（２．５％）、眼瞼紅斑（０．８％）、眼痛（０．８％）、角膜炎（０．８％）、眼そう痒症（０．８％）であった。
眼圧値の比較（ｍｍＨｇ）
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１８．１　作用機序
本剤の配合成分であるタフルプロストの活性代謝物（タフルプロストカルボン酸体）は、プロスタノイドＦＰ受容体作動薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β‐受容体遮断剤である。両剤は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。
・プロスタノイドＦＰ受容体作動作用
タフルプロストの活性代謝物であるタフルプロストカルボン酸体は、プロスタノイドＦＰ受容体に対して高い親和性（Ｋｉ＝０．４０ｎＭ）を示した。サルを用いて、０．００５％タフルプロスト点眼液注）を１日１回３～５日間反復点眼したときの房水動態をフルオロフォトメトリー法、Ｔｗｏ‐ｌｅｖｅｌ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ法及び１２５Ｉ‐１３１Ｉ標識アルブミン灌流法により検討したところ、房水産生量に変化は認められず、ぶどう膜強膜流出量を有意に増大させた。
注）本剤のタフルプロスト濃度は０．００１５％である。
・β‐受容体遮断作用
チモロールマレイン酸塩の眼圧下降の作用機序の詳細は明らかではないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている。
１８．２　眼圧下降作用
タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩点眼液（タフルプロスト０．００１５％、チモロール０．５％）をサルに単回点眼したとき、有意な眼圧下降作用が認められ、この作用は配合成分の各単剤（０．００１５％タフルプロスト点眼液及び０．５％チモロール点眼液）の眼圧下降作用よりも有意に強い作用であった。
１８．３　眼血流への作用
・健康成人に０．００１５％タフルプロスト点眼液を単回点眼したとき、傍視神経乳頭網膜動脈の血流速度及び傍視神経乳頭網膜の組織血流量の有意な増加が認められた。
・ウサギに０．００１５％タフルプロスト点眼液を１日１回２８日間反復点眼し、レーザースペックル法で測定したところ、視神経乳頭部組織血流量の有意な増加が認められた。

製造販売会社

東亜薬品

販売会社

　日東メディック