フルチカゾンフランカルボン酸エステル点鼻液２７．５μｇ「ニットー」５６噴霧用

禁忌

２．１．　有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［症状を増悪するおそれがある］。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

アレルギー性鼻炎。

用法・用量

成人には、通常１回各鼻腔に２噴霧（１噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして２７．５μｇを含有）を１日１回投与する。
小児には、通常１回各鼻腔に１噴霧（１噴霧あたりフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして２７．５μｇを含有）を１日１回投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の十分な臨床効果を得るためには継続的に使用すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤の投与期間中に鼻症状の悪化がみられた場合には、抗ヒスタミン剤あるいは、全身性ステロイド剤を短期間併用し、症状の軽減にあわせて併用薬剤を徐々に減量すること。
８．２．　全身性ステロイド剤の減量は本剤の投与開始後症状の安定をみて徐々に行う（減量にあたっては一般のステロイド剤の減量法に準ずる）。
８．３．　全身性ステロイド剤の減量並びに離脱に伴って、気管支喘息発現・気管支喘息増悪、ときに湿疹発現・湿疹増悪、蕁麻疹発現・蕁麻疹増悪、眩暈発現・眩暈増悪、動悸発現・動悸増悪、倦怠感発現・倦怠感増悪、顔のほてり発現・顔のほてり増悪、結膜炎発現・結膜炎増悪等の症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
８．４．　通年性アレルギー性鼻炎患者において長期に使用する場合、症状の改善状態持続時には、減量につとめること。
８．５．　全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、点鼻ステロイド剤の投与により全身性作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児成長遅延、骨密度低下、白内障、緑内障、中心性漿液性網脈絡膜症を含む）が発現する可能性がある。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性作用が認められた場合には適切な処置を行うこと。
９．１．１．　鼻咽喉感染症＜有効な抗菌剤の存在しない感染症・深在性真菌症を除く＞の患者：症状を増悪するおそれがある。
９．１．２．　反復性鼻出血の患者：出血を増悪するおそれがある。
９．１．３．　重症肥厚性鼻炎や鼻茸の患者：本剤の鼻腔内での作用を確実にするため、これらの症状がある程度減少するよう他の療法を併用するとよい。
９．１．４．　長期又は大量の全身性ステロイド療法を受けている患者：全身性ステロイド剤の減量中並びに離脱後も副腎皮質機能検査を行い、外傷、手術、重症感染症等の侵襲には十分に注意を払い、また、必要があれば一時的に全身性ステロイド剤の増量を行うこと（これらの患者では副腎皮質機能不全となっていることが考えられる）。

相互作用

本剤は、主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）。なお、リトナビルと類薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステル製剤を併用した臨床薬理試験において、血中フルチカゾンプロピオン酸エステル濃度の上昇、また血中コルチゾール値の低下が認められ、全身性のステロイド作用が発現したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４による代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
アナフィラキシー反応（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、血管性浮腫、蕁麻疹。
２）．　鼻腔：（１．１％未満）鼻出血、鼻症状（鼻刺激感、鼻疼痛、鼻乾燥感）、（頻度不明）鼻潰瘍、鼻中隔穿孔。
３）．　精神神経系：（頻度不明）頭痛、睡眠障害。
４）．　その他：（１．１％未満）血中コルチゾール減少、白血球数増加、（頻度不明）眼圧上昇。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（グルココルチコイドは実験動物で催奇形性を示すとされているが、本薬を吸入投与したラット（９１μｇ／ｋｇ／日まで）及びウサギ（８μｇ／ｋｇ／日まで）において催奇形作用はみられず、ラットの出生前後の発生に影響は認められておらず、高用量の吸入曝露により、母動物毒性に関連した胎仔低体重、胎仔胸骨不完全骨化の発現率増加（ラット）、及び流産（ウサギ）が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、点鼻ステロイド剤を特に長期間、大量に投与する場合に小児成長遅延をきたすおそれがある。本剤を小児に長期間投与する場合には、定期的に身長等の経過の観察を行うこと。また、小児等の使用にあたっては、使用法を正しく指導すること。
９．７．２．　低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　患者には添付の鼻用定量噴霧器の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
（１）．　鼻腔内噴霧用にのみ使用すること。
（２）．　本剤の使用前に容器を上下によく振ること。
（３）．　新しい噴霧器を使用する際には空噴霧を行い（１０回程度）、液が完全に霧状になることを確認した後に使用すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報レセルピン系製剤、α－メチルドパ製剤等の降圧剤には、副作用として鼻閉がみられることがあり、このような副作用として鼻閉がみられる降圧剤服用中のアレルギー性鼻炎の患者に、本剤を投与すると、鼻閉症状に対する本剤の効果が隠蔽されるおそれがあるので、臨床的観察を十分に行いながら投与すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
フルチカゾンフランカルボン酸エステル１１０、２２０、４４０μｇ注）の単回及び１日１回（４４０μｇ／日注））７日間反復鼻腔内投与した時の血中濃度は、２２０μｇまでの単回投与では定量下限（１０ｐｇ／ｍＬ）未満であった。４４０μｇでは単回投与で８例中１例、反復投与で８例中３例に定量下限値をわずかに超える値がみられた。定量下限値を超えた単回投与の１例と反復投与の３例の最高血漿中濃度は、１０．７～１４．６ｐｇ／ｍＬであった。
１６．１．２　小児通年性アレルギー性鼻炎患者
フルチカゾンフランカルボン酸エステル５５μｇを１日１回１２週間鼻腔内投与した時の最終投与日の投与０．５～２．０時間後の血中濃度は、大部分の被験者において定量下限（１０ｐｇ／ｍＬ）未満であった。定量下限値を超えた２歳以上６歳未満の２例の血漿中濃度は１０．９及び１３．１ｐｇ／ｍＬ、６歳以上１５歳未満の３例は１４．９～２３．７ｐｇ／ｍＬであった。
１６．１．３　全身曝露量比較試験
健康成人男性３６名を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル点鼻液２７．５μｇ「ニットー」５６噴霧用（本剤）又はアラミスト点鼻液２７．５μｇ５６噴霧用（標準製剤）をクロスオーバー試験法により各鼻腔２噴霧（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして１１０μｇ）投与して血漿中フルチカゾンフランカルボン酸エステル濃度を測定した結果、全被験者の全測定時点において血漿中未変化体濃度のＣｍａｘ平均値及び最大値は、いずれも設定した許容限度（２５ｐｇ／ｍＬ）未満であった。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのヒト血漿蛋白結合率は９９％以上であった。
１６．４　代謝
フルチカゾンフランカルボン酸エステルは主に肝臓でＣＹＰ３Ａ４により代謝を受け、健康成人における経口投与時の血中主要代謝物は１７β‐カルボン酸体であった（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
主な排泄経路は糞中であり、尿中排泄率は経口投与で約１％、静脈内投与で約２％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝障害患者
フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ）の肝障害患者への鼻腔内投与は検討していない。
なお、中等度肝機能障害患者にＦＦ４００μｇを単回吸入投与注）した結果、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの増加が認められている（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるケトコナゾール（２００ｍｇを１日１回経口投与、国内未発売）との７日間併用投与により、フルチカゾンフランカルボン酸エステル１１０μｇを反復鼻腔内投与した時の血中濃度は２０例中６例で定量可能であり、プラセボとの併用投与時の２０例中１例より増加した。併用投与７日後の２４時間血清コルチゾール値の加重平均値の比（９０％信頼区間）は、プラセボ投与時と比較して０．９５（０．８６－１．０４）であった（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の承認用量は、成人には１回各鼻腔に２７．５μｇを２噴霧（１１０μｇ／日）、小児には１回各鼻腔に２７．５μｇを１噴霧（５５μｇ／日）１日１回投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（成人）
通年性アレルギー性鼻炎を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ）１１０μｇ／日、２２０μｇ／日注）又はプラセボを１日１回２週間投与する用量反応試験を実施した。くしゃみ発作、鼻汁、鼻閉の３鼻症状の程度をスコア化（各症状０～３点、合計０～９点）し、ベースラインと全投与期間（２週間）における、３鼻症状合計スコア平均の差を変化量として評価した。その結果、３鼻症状合計スコア平均の変化量（調整済み平均値）は、ＦＦ１１０μｇ群で－１．９５、２２０μｇ群で－２．１４、プラセボ群で－１．１６であり、ＦＦ群はプラセボ群に比し有意なスコアの減少が認められた（表１）。
ＦＦ１１０μｇ群における副作用発現頻度は、８％（６／８０例）であった。主な副作用は、血中コルチゾール減少３％（２／８０例）であった。
表１　３鼻症状合計スコア平均の変化量（国内用量反応試験）
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１７．１．２　海外第ＩＩ相試験（成人）
季節性アレルギー性鼻炎を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ）５５、１１０、２２０、４４０μｇ注）又はプラセボを１日１回、２週間投与する用量反応試験を実施した。全ての用量でプラセボと比較して４鼻症状（くしゃみ発作、鼻汁、鼻閉、鼻内そう痒感）合計スコアの有意な減少が認められた。なお、１１０μｇ以上の用量で眼症状（眼のかゆみ、流涙、眼の赤み）合計スコアの有意な減少が認められた。
ＦＦ１１０μｇ群における副作用発現頻度は、１１％（１４／１２７例）であった。主な副作用は、鼻出血７％（９／１２７例）、鼻漏、鼻中隔潰瘍、頭痛各２％（２／１２７例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（成人）
季節性アレルギー性鼻炎を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ、１１０μｇ／日、１日１回）、フルチカゾンプロピオン酸エステル（ＦＰ、２００μｇ／日、１日２回）又はプラセボを２週間投与する比較試験を実施した。その結果、３鼻症状合計スコア平均の変化量（調整済み平均値）は、ＦＦ１１０μｇ群で－１．２３、ＦＰ２００μｇ群で－１．０６であり、ＦＦのＦＰに対する非劣性が検証された（表２）。ＦＦ１１０μｇ群の効果発現までの日数（プラセボと比較し、有意差が認められた最初の日までの日数）は１日であり、ＦＰ２００μｇ群の効果発現までの日数は２日であったことから、ＦＦではＦＰより早い効果の発現が確認された。さらに、ＦＦ１１０μｇ群とＦＦプラセボ群の３鼻症状合計スコア平均の変化量を比較した結果、調整済み平均値の差は－１．６８９であり、ＦＦプラセボ群に比し有意なスコアの減少が認められた（表３）。
ＦＦ１１０μｇ群における副作用発現頻度は、６％（９／１４９例）であった。主な副作用は白血球数増加１％（２／１４９例）であった。
表２　３鼻症状合計スコア平均の変化量（ＦＦ１１０μｇ群とＦＰ２００μｇ群との比較）
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表３　３鼻症状合計スコア平均の変化量（ＦＦ１１０μｇ群とＦＦプラセボ群との比較）
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１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（小児）
６歳以上１５歳未満の通年性アレルギー性鼻炎を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ、５５μｇ／日、１日１回）又はプラセボを２週間投与する二重盲検比較試験を実施した。その結果、全投与期間における３鼻症状合計スコア平均の変化量（調整済み平均値）は、ＦＦ５５μｇ群で－１．９８、プラセボ群で－０．８９、変化量の差は－１．０８９であり、ＦＦのプラセボに対する優越性が検証された（表４）。
ＦＦ５５μｇ群における副作用発現頻度は１％未満（１／１３１例）であり、鼻部不快感１例であった。
表４　３鼻症状合計スコア平均の変化量
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１７．３　その他
１７．３．１　視床下部－下垂体－副腎皮質系機能に対する影響（海外第ＩＩＩ相試験、成人）
通年性アレルギー性鼻炎を対象とした臨床試験において、フルチカゾンフランカルボン酸エステル１１０μｇを１日１回６週間投与した場合、視床下部－下垂体－副腎皮質系機能への影響は認められなかった。
１７．３．２　成長への影響（海外第ＩＩＩ／ＩＶ相試験、小児）
思春期前の小児の通年性アレルギー性鼻炎を対象として、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＦＦ、１１０μｇ／日注）、１日１回）の成長に対する影響を検討することを目的とした二重盲検比較試験を実施した（投与期間：５２週間）。投与５２週後における成長速度（ｃｍ／年）のベースラインからの変化量は、ＦＦ１１０μｇ注）群で－０．５３４、プラセボ群で－０．２８７、群間差［９５％信頼区間］は－０．２７０［－０．４８、－０．０６］であり、群間差の９５％信頼区間は、事前に規定した値（０．５ｃｍ）の範囲内であった。
注）本剤の承認用量は、成人には１回各鼻腔に２７．５μｇを２噴霧（１１０μｇ／日）、小児には１回各鼻腔に２７．５μｇを１噴霧（５５μｇ／日）１日１回投与である。
１７．３．３　生物学的同等性試験
スギ花粉症患者（成人）を対象に、フルチカゾンフランカルボン酸エステル点鼻液２７．５μｇ「ニットー」５６噴霧用（本剤）又はアラミスト点鼻液２７．５μｇ５６噴霧用（標準製剤）を、２群２期クロスオーバー法により、各鼻腔に１回２噴霧（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして１１０μｇ）を１日１回（就寝前）１４日間反復投与し、スギ花粉曝露により誘発される鼻汁、くしゃみ、鼻閉及び鼻そう痒感の４症状の合計スコア（ＴＮＳＳ）の時間経過から台形法を用いてＴＮＳＳ　ＡＵＣ０－３ｈｒを算出した。薬剤投与前ＴＮＳＳ　ＡＵＣ０－３ｈｒと薬剤投与後ＴＮＳＳ　ＡＵＣ０－３ｈｒの差により得られた薬力学的パラメータ（ＴＮＳＳΔＡＵＣ０－３ｈｒ）について分散分析を行った結果、９５％信頼区間は同等の許容域±２．２２７１の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
本剤の副作用発現頻度は６．３％（３／４８例）であり、コルチゾール減少が３例であった。
表５　製剤ごとのＴＮＳＳΔＡＵＣ０－３ｈｒ
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表６　最小二乗平均値の差の９５％信頼区間
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１８．１　作用機序
フルチカゾンフランカルボン酸エステルは合成副腎皮質ステロイドであり、グルココルチコイド受容体を刺激することにより、アレルギー性鼻炎抑制作用、好酸球浸潤抑制作用及び抗炎症作用を示す。
１８．２　アレルギー性鼻炎抑制作用
ラットのアレルギー性鼻炎モデルにおいて、鼻腔内投与により鼻症状（くしゃみ、鼻掻き行動）を抑制し、その効力はフルチカゾンプロピオン酸エステルと同程度である。また、作用の持続時間は、鼻掻き行動に対してはフルチカゾンプロピオン酸エステルと同程度であり、くしゃみに対してはフルチカゾンプロピオン酸エステルよりも長い。
１８．３　好酸球浸潤抑制作用
能動感作ラットにおいて、気管内投与により気管内への抗原誘発好酸球浸潤を抑制し、その効力はフルチカゾンプロピオン酸エステルと同程度である。
１８．４　抗炎症作用
ラット及びマウスの遅延型過敏症モデルにおいて、耳介塗布により抗原誘発耳介浮腫を抑制し、その効力はフルチカゾンプロピオン酸エステルと同程度である。

製造販売会社

日東メディック

販売会社