フレカイニド酢酸塩錠１００ｍｇ「ＫＯ」

禁忌

２．１．　うっ血性心不全のある患者［本剤は陰性変力作用を有し、心不全症状を更に悪化させることがある］。
２．２．　高度房室ブロック、高度洞房ブロックのある患者［本剤は房室伝導、洞房伝導を抑制する作用を有し、刺激伝導を更に悪化させることがある］〔９．１．２参照〕。
２．３．　心筋梗塞後の無症候性心室性期外収縮あるいは心筋梗塞後の非持続型心室頻拍のある患者［突然死に関する臨床試験（ＣＡＳＴ）の結果、このような患者では本剤投与により死亡率増加するとの報告がある］〔１５．１参照〕。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．５．　リトナビル投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．６．　ミラベグロン投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．７．　テラプレビル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

次記の状態で他の抗不整脈薬が使用できないか、又は無効の場合：
１）．　成人：頻脈性不整脈（発作性心房細動・発作性心房粗動、頻脈性不整脈＜心室性＞）。
２）．　小児：頻脈性不整脈（発作性心房細動・発作性心房粗動、小児頻脈性不整脈＜発作性上室性＞、頻脈性不整脈＜心室性＞）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は他の抗不整脈薬が使用できないか又は無効の場合にのみ適用を考慮すること。
５．２．　基礎心疾患のある心房粗動及び基礎心疾患のある心室頻拍では、有益性がリスクを上回ると判断される場合にのみ投与すること〔８．１参照〕。
５．３．　小児等に本剤を使用する場合、小児等の不整脈治療に熟練した医師が監督すること〔９．７．１参照〕。

用法・用量

成人：
１）．　頻脈性不整脈（発作性心房細動・粗動）
通常、成人にはフレカイニド酢酸塩として１日１００ｍｇから投与を開始し、効果が不十分な場合は２００ｍｇまで増量し、１日２回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
２）．　頻脈性不整脈（心室性）
通常、成人にはフレカイニド酢酸塩として１日１００ｍｇから投与を開始し、効果が不十分な場合は２００ｍｇまで増量し、１日２回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
小児：
頻脈性不整脈（発作性心房細動・粗動、発作性上室性、心室性）
通常、６ヵ月以上の乳児、幼児及び小児にはフレカイニド酢酸塩として１日５０～１００ｍｇ／㎡（体表面積）を、１日２～３回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１日最高用量は２００ｍｇ／㎡とする。
通常、６ヵ月未満の乳児にはフレカイニド酢酸塩として１日５０ｍｇ／㎡（体表面積）を、１日２～３回に分けて経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１日最高用量は２００ｍｇ／㎡とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　重篤な腎障害（クレアチニンクリアランスが２０ｍＬ／ｍｉｎ以下）をともなう患者では、血漿中濃度が予測以上に上昇する可能性があるので、１日量として１００ｍｇ（１回５０ｍｇ、１日２回）を超えないことが望ましい〔９．２．１、１６．５参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること（ＰＱ延長、ＱＲＳ幅増大、ＱＴ延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること）。なお、本剤の投与により、ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ、Ａｄａｍｓ－Ｓｔｏｋｅｓ発作が認められている〔５．２、９．１．１、９．１．７、９．２腎機能障害患者、９．２．１、９．８高齢者の項、１１．１．１、１１．２参照〕。
８．２．　〈効能共通〉１日用量２００ｍｇを超えて投与する場合、血漿中濃度が予測以上に上昇し副作用発現の可能性が増大するので注意すること。
８．３．　〈効能共通〉本剤による催不整脈は投与初期や増量時にあらわれることが多いので、十分に注意すること。
８．４．　〈効能共通〉本剤の投与中にめまい、ふらつき等の精神神経系症状が発現し、増悪する傾向にある場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。
８．５．　〈効能共通〉本剤でＢｒｕｇａｄａ症候群に特徴的な心電図変化が顕在化（右脚ブロック顕在化及び右側胸部誘導＜Ｖ１～Ｖ３＞のＳＴ上昇顕在化）したとの報告があるので、それに伴う心室細動、心室頻拍、心室性期外収縮等の発現に注意すること。
８．６．　〈効能共通〉母乳及び乳製品の摂取により、本薬の吸収が抑制され有効性が低下するおそれがあるので、特に乳幼児に使用する場合には十分注意すること。また、母乳及び乳製品の摂取中止時には、本薬の血中濃度の上昇に十分注意すること〔９．７．２、１６．１．２参照〕。
８．７．　〈頻脈性不整脈（発作性心房細動・粗動）〉発作停止時に洞停止、洞不全症候群の誘発の危険性が高くなるので、十分に注意すること。
９．１．１．　基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者：本剤は陰性変力作用を有し、心機能を悪化させることがある。特に、基礎心疾患があり心不全（心筋梗塞があり心不全、弁膜症があり心不全、心筋症があり心不全等）を来すおそれのある患者では少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。また、心室性不整脈患者に投与する場合には、心室頻拍、心室細動等が発現するおそれが高いため、開始後１～２週間は入院させること〔８．１参照〕。
９．１．２．　房室ブロック＜高度を除く＞、洞房ブロック＜高度を除く＞、脚ブロック等の刺激伝導障害＜高度房室ブロック・高度洞房ブロックを除く＞のある患者：本剤は房室伝導、洞房伝導等を抑制する作用を有し、刺激伝導を更に悪化させることがある〔２．２参照〕。
９．１．３．　著明な洞性徐脈のある患者：本剤は洞結節機能を抑制することがある。
９．１．４．　うっ血性心不全の既往歴のある患者：本剤は陰性変力作用を有し、心機能を悪化させることがある。
９．１．５．　血清カリウム低下のある患者：催不整脈作用が生じやすく、高度の不整脈に発展するおそれがある。
９．１．６．　恒久的ペースメーカー使用中、あるいは一時的ペーシング中の患者：心臓ペーシング閾値を上昇させる可能性があるので、恒久的ペースメーカー使用中、あるいは一時的ペーシング中の患者に対しては十分注意して投与すること（また、ペースメーカー使用中の患者に投与する場合は適当な間隔でペーシング閾値を測定し、異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること）。
９．１．７．　他の抗不整脈薬を併用している患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（有効性、安全性が確立していない）〔８．１参照〕。
腎機能障害患者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること（本剤は腎臓からの排泄により体内から消失する薬剤であり、血中濃度が高くなりやすい）〔８．１、１６．５参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害患者：血中濃度が高くなりやすい（本剤は腎臓から排泄されるため、過量投与になるおそれがある）〔７．１、８．１、１６．５参照〕。
肝機能障害患者：本剤は肝臓で代謝されるため、過量投与になるおそれがある。

相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　リトナビル＜ノービア＞〔２．５参照〕［不整脈・血液障害・痙攣等の重篤な副作用を起こすおそれがある（リトナビルのチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用
により、併用した場合、本剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。
２）．　ミラベグロン＜ベタニス＞〔２．６参照〕［ＱＴが延長し、心室性不整脈＜ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等を起こすおそれがある（本剤並びにミラベグロンは催不整脈作用を有する、また、ミラベグロンのチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
３）．　テラプレビル＜テラビック＞〔２．７参照〕［ＱＴが延長し、心室性不整脈＜ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等を起こすおそれがある（本剤並びにテラプレビルはＱＴ延長作用を有する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジギタリス配糖体（ジゴキシン、ジギトキシン、デスラノシド等）［相手薬剤の血中濃度が上昇することがある（機序は不明である）］。
２）．　β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩等）［心機能低下や房室ブロックがあらわれることがある（本剤並びにβ遮断剤（プロプラノロール等）は相互に陰性変力作用と房室伝導抑制作用を有する）。また、プロプラノロールとの併用においては、本剤並びにプロプラノロールの血中濃度が上昇することがある（本剤並びにプロプラノロールはともにＣＹＰ２Ｄ６の基質であるため、相手薬剤の代謝を競合的に阻害する）］。
３）．　パロキセチン塩酸塩水和物［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（相手薬剤が肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。
４）．　シメチジン、キニジン硫酸塩水和物［本剤の血中濃度が上昇することがある（相手薬剤のチトクロームＰ４５０阻害作用に基づく）］。
５）．　フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン［本剤の血中濃度が低下することがある（相手薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用に基づく）］。
６）．　アミオダロン塩酸塩［本剤の血中濃度が１．５倍に上昇するとの報告があるので、本剤を２／３に減量すること（機序は不明である）］。
７）．　Ｃａ拮抗剤（ベラパミル塩酸塩等）［心機能低下や房室ブロックがあらわれることがある（本剤並びにＣａ拮抗剤（ベラパミル等）は相互に陰性変力作用と房室伝導抑制作用を有する）］。
８）．　塩酸リドカイン、プロカインアミド塩酸塩［実験的不整脈モデルにおいて抗不整脈活性あるいは毒性症状が増強するとの報告がある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）（０．１～５％未満）、心室細動（０．１％未満）、心房粗動（０．１～５％未満）、高度房室ブロック（０．１～５％未満）、一過性心停止（０．１％未満）、洞停止（又は洞房ブロック）（０．１～５％未満）、心不全の悪化（０．１～５％未満）、Ａｄａｍｓ－Ｓｔｏｋｅｓ発作（０．１％未満）：心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室細動、心房粗動、高度房室ブロック、一過性心停止、洞停止（又は洞房ブロック）、心不全悪化、Ａｄａｍｓ－Ｓｔｏｋｅｓ発作があらわれることがあるので、このような場合には、本剤の投与を中止し、次の処置法を考慮すること〔８．１、１３．２参照〕［（１）消化器から未吸収薬の除去、（２）ドパミン、ドブタミン、イソプレナリン等の強心薬投与、（３）ＩＡＢＰ等の補助循環、（４）ペーシングや電気的除細動］。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　＊循環器：（０．１～５％未満）ＰＱ延長・ＱＲＳ延長・ＱＴ延長、胸部不快感、動悸、その他の徐脈、心房細動、血圧上昇、浮腫、（０．１％未満）血圧低下、胸痛。
２）．　精神神経系：（０．１～５％未満）めまい、ふらつき、頭痛、頭重、振戦、眠気、手足のしびれ感、（０．１％未満）耳鳴。
３）．　消化器：（０．１～５％未満）悪心、嘔吐、腹痛、腹部膨満感、口渇、食欲不振、下痢、便秘、消化不良、（０．１％未満）口内炎。
４）．　呼吸器：（０．１～５％未満）呼吸困難。
５）．　視覚器：（０．１～５％未満）複視、羞明、視力異常、（０．１％未満）霧視。
６）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン値上昇等。
７）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン値上昇等。
８）．　過敏症：（０．１～５％未満）そう痒、発疹。
９）．　血液：（０．１～５％未満）白血球増多、ヘモグロビン値増加・ヘマトクリット値増加。
１０）．　その他：（０．１～５％未満）倦怠感、舌のしびれ感、苦味感・味覚異常、顔面潮紅、発汗、（０．１％未満）頻尿等の排尿障害。
＊）〔８．１参照〕。
発現頻度は頻脈性不整脈（発作性心房細動・粗動）承認時までの臨床試験及び効能・効果追加に伴い実施した調査終了時、頻脈性不整脈（心室性）承認時までの臨床試験及び使用
成績調査の結果をあわせて算出した。

高齢者

高齢者：少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。高齢者の心室性不整脈患者に投与する場合には、入院させて開始することが望ましい（肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい）〔８．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）において催奇形性が認められている）〔２．４参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続または中止を検討すること（ヒトにおいて乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　小児等に本剤を使用する場合、小児等の不整脈治療に熟練した医師が監督すること〔５．３参照〕。
９．７．２．　特に乳幼児に使用する場合には十分注意すること（母乳及び乳製品の摂取により、本薬の吸収が抑制され有効性が低下するおそれがある。また、母乳及び乳製品の摂取中止時には、本薬の血中濃度の上昇に十分注意すること）〔８．６、１６．１．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報心筋梗塞後の無症候性心室性期外収縮あるいは心筋梗塞後の非持続型心室頻拍を対象として突然死に関する臨床試験（ＣＡＳＴ）が実施された。その結果プラセボ投与群の死亡率に対し、本剤投与群の死亡率が高かったとの報告がある〔２．３参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男子１２名にフレカイニド酢酸塩５０ｍｇ、１００ｍｇを単回経口投与した場合、消化管からの吸収は良好であり、血漿中濃度は投与後２～３時間で最高値に達し、半減期約１１時間で消失する。血漿中濃度はほぼ投与量公比に比例して上昇する。不整脈患者においてもほぼ同様の薬物動態を示す。
フレカイニド酢酸塩単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　母乳摂取中止時の血中濃度
発作性上室性頻拍の新生児１名において、フレカイニド酢酸塩２５ｍｇを６時間ごとに経口投与（４０ｍｇ／ｋｇ／日注））した際の投与２時間後の血清中濃度を、母乳摂取下及び非摂取下で比較すると、母乳摂取下では９９０ｎｇ／ｍＬであったが、母乳非摂取下では１，８２４ｎｇ／ｍＬに上昇したとの報告がある。［８．６、９．７．２参照］
注）本剤の承認された用量は、成人は通常１日１００－２００ｍｇ、小児の１日最高用量は２００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
１６．１．３　反復投与
健康成人男子１０名にフレカイニド酢酸塩５０ｍｇ、１００ｍｇを１日２回食後に７日間反復投与した際、血漿中濃度は投与後４日目でほぼ定常状態に達し、その血漿中濃度は初回投与時の約２倍を示す。
１６．１．４　生物学的同等性試験
〈フレカイニド酢酸塩錠１００ｍｇ「ＫＯ」〉
フレカイニド酢酸塩錠１００ｍｇ「ＫＯ」とタンボコール錠１００ｍｇをクロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フレカイニド酢酸塩として１００ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与してＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ法にて血漿中フレカイニド酢酸塩（未変化体）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．４　代謝
フレカイニド酢酸塩の主代謝経路はメタ位のＯ‐脱アルキル化とその代謝物のグルクロン酸抱合である。他にピペリジン環の酸化的ラクタム生成がある。Ｏ‐脱アルキル化反応には主としてＰ４５０分子種のＣＹＰ２Ｄ６が関与している。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に単回経口投与した場合、未変化体の尿中排泄率は２４時間以内に投与量の約３０％である。
健康成人に１４Ｃ‐フレカイニド酢酸塩を経口投与した場合、投与放射能量の約８６％（Ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅとして約４０％）が６日間以内に尿中に、約５％が糞中に排泄される。（外国報告）［７．１、９．２、９．２．１参照］
１６．８　その他
〈フレカイニド酢酸塩錠５０ｍｇ「ＫＯ」〉
フレカイニド酢酸塩錠５０ｍｇ「ＫＯ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日付薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、フレカイニド酢酸塩錠１００ｍｇ「ＫＯ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　フレカイニド酢酸塩錠の発作性心房細動・粗動、心室性期外収縮を対象とした多施設二重盲検比較試験の結果、フレカイニド酢酸塩錠の有用性が認められた。
１７．１．２　発作性心房細動・粗動については、携帯型電話伝送心電図を用いて２８日間の非再発率を評価した。非再発率はプラセボが３．１％（１／３２例）であったのに対し、フレカイニド酢酸塩錠１００ｍｇ／日では９．４％（３／３２例）、２００ｍｇ／日では３９．４％（１３／３３例）であった（二重盲検比較試験）。
なお、これまでの臨床試験においてフレカイニド酢酸塩製剤が延命率を改善するとの成績がないので、症候性の患者であったとしても軽症の心室性不整脈患者に対してはフレカイニド酢酸塩製剤が一般的に危険であることを考慮すること。

１８．１　作用機序
心筋細胞に作用し、Ｎａチャネルの抑制作用により活動電位最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）を抑制し、興奮伝導を遅延する。
１８．２　実験的不整脈に対する作用
１８．２．１　マウス及びイヌにおいて惹起した心室性不整脈（クロロホルム、アドレナリン、ウアバイン、冠動脈結紮）を経口及び静脈内投与で抑制する。
１８．２．２　イヌにおいてアコニチンより惹起した心房性不整脈を静脈内投与で抑制する。
１８．３　電気生理学的作用
１８．３．１　イヌのプルキンエ線維及び心室筋において、静止膜電位に影響を与えることなく、最大脱分極速度（Ｖｍａｘ）及び活動電位振幅を減少する。
１８．３．２　モルモット心房筋及び心室筋のＶｍａｘを刺激頻度依存的に抑制する。
１８．３．３　イヌにおいて、心室筋での有効不応期を延長し、プルキンエ線維の有効不応期を短縮する。
１８．３．４　モルモットのＮａチャネルに対する結合、解離速度は特徴的に遅い。
１８．３．５　イヌの心房内伝導、ヒス－プルキンエ（Ｈ－Ｖ）伝導及び心室内伝導を遅延する。
１８．４　臨床電気生理学的作用
不整脈患者にフレカイニド酢酸塩製剤２５０ｍｇ注）を経口投与した場合、洞周期、洞結節回復時間に影響せず、Ｈ－Ｖ伝導を遅延させ、心室筋の有効不応期を延長する。また、逆行性副伝導路を抑制し、室房伝導系の有効不応期を延長する。
注）本剤の承認された用量は、成人は通常１日１００－２００ｍｇ、小児の１日最高用量は２００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

寿製薬

販売会社