イルアミクス配合錠ＬＤ「ケミファ」

禁忌

１．本剤の成分又はジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性。
３．アリスキレン投与中の糖尿病患者（但し、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）［非致死性脳卒中、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている］。

効能・効果

高血圧症。
＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞
過度な血圧低下の恐れ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としない。

用法・用量

１日１回１錠（イルベサルタン／アムロジピンとして１００ｍｇ／５ｍｇ）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
１．次のイルベサルタンとアムロジピンの用法及び用量を踏まえ、患者毎に用量を決める。
１）．イルベサルタン：通常、イルベサルタンとして５０～１００ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最大投与量は２００ｍｇまでとする。
２）．アムロジピン：
高血圧症：通常、アムロジピンとして２．５～５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には１日１回１０ｍｇまで増量することができる。
２．原則として、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピンとして５ｍｇを併用している場合、あるいはいずれか一方を使用し血圧コントロールが不十分な場合に、１００ｍｇ／５ｍｇへの切り替えを検討する。

慎重投与

１．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者。
２．高カリウム血症の患者。
３．重篤な腎機能障害のある患者［過度の降圧により腎機能を悪化させる恐れがある］。
４．肝機能障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者［イルベサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、これらの患者では血中濃度が上昇する恐れがあり、アムロジピンは主として肝臓で代謝されるため、肝機能障害のある患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増大することがある（アムロジピン高用量（１０ｍｇ）において副作用の発現頻度が高くなる可能性があるので、増量時には慎重に投与する）］。
５．脳血管障害のある患者［過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させる恐れがある］。
６．高齢者。

重要な基本的注意

１．本剤はイルベサルタンとアムロジピンの配合剤であり、イルベサルタンとアムロジピン双方の副作用が発現する恐れがあるため、適切に本剤の使用を検討する。
２．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者においては、イルベサルタンによる腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。
３．高カリウム血症の患者においては、イルベサルタンにより高カリウム血症を増悪させる恐れがあるので、治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避ける。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、高カリウム血症が発現する恐れがあるので、血清カリウム値に注意する。
４．アリスキレンを併用する場合、腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／分／１．７３㎡未満の腎機能障害でアリスキレンとの併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける。
５．本剤の投与によって、一過性の急激な血圧低下を起こす恐れがあるので、そのような場合には投与を中止し、適切な処置を行い、また、特に次の患者では患者の状態を十分に観察する：１）血液透析中の患者、２）利尿降圧剤投与中の患者、３）厳重な減塩療法中の患者。
６．イルベサルタンを含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中に重篤な肝機能障害が現れたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
７．降圧作用に基づく眩暈、ふらつきが現れることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。
８．手術前２４時間は投与しないことが望ましい。
９．アムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

相互作用

アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。
併用注意：１．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤（塩化カリウム＜補給剤＞）［血清カリウム値が上昇することがあるので注意する（＜機序＞イルベサルタンのアルドステロン分泌抑制によりカリウム貯留作用が増強する可能性がある＜危険因子＞腎機能障害のある患者）］。
２．アリスキレン［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）、なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンとの併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避ける（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
３．アンジオテンシン変換酵素阻害剤［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こす恐れがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察する（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。
４．非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ＣＯＸ－２選択的阻害剤：１）．非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞、ＣＯＸ－２選択的阻害剤［イルベサルタンの降圧作用が減弱する恐れがある（血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成阻害により、イルベサルタンの降圧作用を減弱させる可能性がある）］。
２）．非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞、ＣＯＸ－２選択的阻害剤［腎機能低下している患者では、更に腎機能が悪化する恐れがある（プロスタグランジンの合成阻害により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。
５．リチウム［イルベサルタンによるリチウム中毒が報告されているので、血中リチウム濃度に注意する（リチウムの再吸収はナトリウムと競合するため、イルベサルタンのナトリウム排泄作用により、リチウムの再吸収が促進されると考えられる）］。
６．降圧作用を有する薬剤［相互に作用を増強する恐れがあるので、慎重に観察を行うなど注意して使用する（相互に作用を増強する恐れがある）］。
７．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある（アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。
８．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［アムロジピンの血中濃度が低下する恐れがある（アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる）］。
９．グレープフルーツジュース［アムロジピンの降圧作用が増強される恐れがあるので、同時服用をしないように注意する（グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。
１０．シンバスタチン［アムロジピンとシンバスタチン８０ｍｇ（国内未承認の高用量）との併用により、シンバスタチンのＡＵＣが７７％上昇したとの報告がある（機序不明）］。
１１．タクロリムス［アムロジピンとの併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現する恐れがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整する（アムロジピンとタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．血管浮腫：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹、舌腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
２）．高カリウム血症：重篤な高カリウム血症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、直ちに適切な処置を行う。
３）．ショック、失神、意識消失：ショック、血圧低下に伴う失神、意識消失が現れることがあるので、観察を十分に行い、冷感、嘔吐、意識消失等が現れた場合には、直ちに適切な処置を行い、特に、血液透析中、厳重な減塩療法中、利尿降圧剤投与中の患者では患者の状態を十分に観察する。
４）．腎不全：腎不全が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
５）．劇症肝炎、肝機能障害、黄疸：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
６）．低血糖：低血糖が現れることがある（糖尿病治療中の患者で現れやすい）ので、観察を十分に行い、脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
７）．横紋筋融解症：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意する。
８）．無顆粒球症、白血球減少、血小板減少：無顆粒球症、白血球減少、血小板減少が現れることがあるので、検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
９）．房室ブロック：房室ブロック（初期症状：徐脈、眩暈等）が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行う。
１）．過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒、蕁麻疹、光線過敏症、多形紅斑、血管炎、血管浮腫［このような症状が現れた場合には投与を中止する］。
２）．肝臓：（頻度不明）肝機能障害、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、黄疸、腹水。
３）．筋・骨格系：（頻度不明）関節痛、筋痙攣、背部痛、筋肉痛、筋力低下、筋緊張亢進。
４）．血液：（頻度不明）貧血、紫斑、白血球増加、赤血球減少、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、白血球減少、好酸球増加、血小板減少。
５）．循環器：（頻度不明）浮腫［アムロジピン製剤を増量して１０ｍｇを投与した場合に、高い頻度で認められたとの報告がある］、動悸、ほてり（熱感、顔面潮紅等）、失神、頻脈、起立性低血圧、心房細動、胸痛、期外収縮、血圧低下、徐脈、洞房ブロック又は房室ブロック、洞停止。
６）．消化器：（頻度不明）逆流性食道炎、下痢・軟便、口内炎、心窩部痛、便秘、胃腸炎、悪心、嘔吐、胸やけ、胃不快感、口渇、消化不良、排便回数増加、膵炎、腹痛、腹部膨満。
７）．腎臓：（頻度不明）尿管結石、頻尿・夜間頻尿、クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、尿中蛋白陽性、尿沈渣異常、尿潜血陽性、排尿障害。
８）．精神神経系：（頻度不明）眩暈・ふらつき、頭痛・頭重、眠気、しびれ、末梢神経障害、もうろう感、不眠、振戦、気分動揺、錐体外路症状。
９）．代謝異常：（頻度不明）ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、尿酸上昇、尿中ブドウ糖陽性、糖尿病、コレステロール上昇、血中カリウム減少、血中カリウム上昇、高血糖。
１０）．その他：（頻度不明）脳梗塞、異常感覚、倦怠感、ＣＲＰ上昇、咳嗽、体重増加、脱毛、脱力感、勃起障害、鼻出血、鼻炎、霧視、味覚異常、発熱、総蛋白減少、耳鳴、疲労、視力異常、呼吸困難、多汗、（連用により）＊歯肉肥厚［＊：このような症状が現れた場合には投与を中止する］、性機能異常、女性化乳房、体重減少、疼痛、皮膚変色。

高齢者への投与

１．高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する［脳梗塞等が起こる恐れがある］。
２．他社が実施した国内臨床試験では６５歳未満の非高齢者と６５歳以上の高齢者において、イルベサルタン・アムロジピンベシル酸塩配合剤の効果及び安全性に差はみられなかった。
３．アムロジピンは、高齢者での体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しない。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する［妊娠中期及び末期にアンジオテンシン２受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺低形成等が現れたとの報告がある。アムロジピンは動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが認められている］。
２．妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意する。
１）．本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認する。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止する。
２）．次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明する。また、投与中も必要に応じ説明する。
（１）．妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがある。
（２）．妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談する。
（３）．妊娠を計画する場合は、担当医に相談する。
［妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児への影響・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている］。
３．授乳中の女性への投与を避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる［イルベサルタンでは動物実験（ラット）において乳汁中への移行が認められており、また、動物実験（ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の５０ｍｇ／ｋｇ／日以上で哺育期間において出生仔体重増加抑制が認められており、アムロジピンではヒト母乳中へ移行することが報告されている］。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

取扱い上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
１．安定性試験：最終包装製品を用いた加速試験（４０℃、相対湿度７５％、６カ月）の結果、イルアミクス配合錠ＬＤ「ケミファ」は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。
２．使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用する。

その他の注意

因果関係は明らかではないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

１．生物学的同等性試験
（１）イルアミクス配合錠ＨＤ「ケミファ」
イルアミクス配合錠ＨＤ「ケミファ」と標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン１０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された（表、添付文書の図１、図２）。
表　薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

図１　イルベサルタンの血漿中濃度推移

図２　アムロジピンの血漿中濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）イルアミクス配合錠ＬＤ「ケミファ」
イルアミクス配合錠ＬＤ「ケミファ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、イルアミクス配合錠ＨＤ「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
２．溶出挙動
イルアミクス配合錠ＬＤ「ケミファ」は、日本薬局方医薬品各条に定められたイルベサルタン・アムロジピンベシル酸塩錠の溶出規格に適合していることが確認されている。

イルベサルタン
イルベサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体のサブタイプＡＴ１受容体の拮抗薬である。内因性昇圧物質のアンジオテンシンＩＩに対して受容体レベルで競合的に拮抗することにより降圧作用をあらわす。
アムロジピンベシル酸塩
アムロジピンベシル酸塩は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬としての作用を示すが、作用の発現が緩徐で持続的であるという特徴を有する。
ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は膜電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：変化なし

製造販売会社

日本ケミファ

販売会社