プラバスタチンＮａ錠５ｍｇ「チョーセイ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　高脂血症。
２）．　家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること（本剤は高コレステロール血症が主な異常である高脂血症によく反応する）。

用法・用量

通常、成人にはプラバスタチンナトリウムとして、１日１０ｍｇを１回または２回に分け経口投与する。
なお、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は１日２０ｍｇまで増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
メバロン酸の生合成は夜間に亢進することが報告されているので、適用にあたっては、１日１回投与の場合、夕食後投与とすることが望ましい。

肝機能障害患者

８．１．　あらかじめ高脂血症の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
８．２．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
９．１．１．　甲状腺機能低下症の患者：横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
９．１．２．　遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者：横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
９．１．３．　薬剤性筋障害の既往歴のある患者：横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。
９．１．４．　アルコール中毒の患者：本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある（また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）。
９．１．５．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．９参照〕。
９．２．１．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤をやむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい）〔１０．２参照〕。
９．２．２．　腎機能障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔９．８高齢者の項参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害又はその既往歴のある患者：本剤は主に肝臓において代謝され、作用するので肝機能障害を悪化させるおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を認めた場合は直ちに投与を中止すること（両剤とも単独投与により横紋筋融解症が報告されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を認めた場合は直ちに投与を中止すること（機序は不明である＜危険因子＞重篤な腎機能障害のある患者）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。
１１．１．２．　肝機能障害（頻度不明）：黄疸、著しいＡＳＴ上昇・著しいＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。
１１．１．３．　血小板減少（頻度不明）：紫斑、皮下出血等を伴う重篤な症例も報告されている。
１１．１．４．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　ミオパチー（頻度不明）。
１１．１．６．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されている（免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．７．　末梢神経障害（頻度不明）。
１１．１．８．　過敏症状（頻度不明）：ループス様症候群、血管炎等の過敏症状があらわれたとの報告がある。
１１．１．９．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒、蕁麻疹、（頻度不明）紅斑、脱毛、光線過敏、湿疹。
２）．　消化器：（１％未満）胃不快感、下痢、腹痛、（頻度不明）嘔気・嘔吐、便秘、口内炎、消化不良、腹部膨満感、食欲不振、舌炎。
３）．　肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、（頻度不明）肝機能異常、ビリルビン上昇。
４）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。
５）．　筋肉：（１％以上）ＣＫ上昇、（頻度不明）筋脱力、筋肉痛、筋痙攣［横紋筋融解症の前駆症状の可能性がある］。
６）．　精神神経系：（頻度不明）めまい、頭痛、不眠。
７）．　血液：（頻度不明）血小板減少、貧血、白血球減少。
８）．　その他：（１％未満）尿酸値上昇、尿潜血、（頻度不明）耳鳴、関節痛、味覚異常、倦怠感、浮腫、しびれ、顔面潮紅。

高齢者

加齢による腎機能低下を考慮し、定期的に血液検査を行い、慎重に投与すること〔９．２．２参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、動物実験で出生仔数減少、生存・発育に対する影響及び胎仔生存率低下と胎仔発育抑制が報告されており、また他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、ラットに大量投与した場合に胎仔骨格奇形、ヒトでは妊娠３ヵ月までの間に服用した場合に胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．２参照〕。
投与しないこと、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．２参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ＳＤ系ラットにプラバスタチンナトリウムを投与した実験（１０・３０・１００ｍｇ／ｋｇ／日混餌投与　２４ヵ月間）において、１００ｍｇ／ｋｇ／日投与群（最大臨床用量の２５０倍）の雄にのみ肝腫瘍の発生が対照群と比較して有意に認められているが、雌には認められていない。
１５．２．２．　イヌにプラバスタチンナトリウムを投与した実験（１２．５・５０・２００ｍｇ／ｋｇ／日　５週　経口及び１２．５・２５・５０・１００ｍｇ／ｋｇ／日　１３週　経口）において、１００ｍｇ／ｋｇ／日投与群で脳微小血管に漏出性出血等が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　連続投与
健康成人男性５例にプラバスタチンナトリウム２０ｍｇ、１日２回、７日間連続経口投与したとき、朝投与前の血漿中にはプラバスタチンナトリウムの未変化体及び代謝物はともに検出されなかった。
１６．１．２　生物学的同等性試験
〈プラバスタチンＮａ錠５ｍｇ「チョーセイ」〉
プラバスタチンＮａ錠５ｍｇ「チョーセイ」とメバロチン錠５を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（プラバスタチンナトリウムとして５ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中プラバスタチンナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈プラバスタチンＮａ錠１０ｍｇ「チョーセイ」〉
プラバスタチンＮａ錠１０ｍｇ「チョーセイ」とメバロチン錠１０を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（プラバスタチンナトリウムとして１０ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中プラバスタチンナトリウム濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
プラバスタチンナトリウムはラットにおいては主として胃、小腸上・中部から吸収された。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合率
血漿蛋白結合率は５３％であった。
１６．３．２　動物における組織分布
ラット及びイヌにおいて、プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成の盛んな肝臓、小腸等に高濃度に分布するが、脳、生殖器臓器等他の臓器への分布は極めて低かった。
１６．４　代謝
１６．４．１　動物における代謝
ラットにおいて、プラバスタチンナトリウムは主として肝臓で酸化、異性化、抱合（主としてグルタチオン抱合）を受けて代謝された。
１６．４．２　尿及び糞中代謝物
健康成人男性８例に［１４Ｃ］プラバスタチンナトリウム１９．２ｍｇを経口単回投与した時の尿（０－４８時間）及び糞（０－９６時間）中で、未変化体は尿中放射能の２９％、糞中放射能の４７．６％を占めていた。主な代謝物は３α‐ｉｓｏ‐異性体で、尿中放射能の１０％、糞中放射能の１３．９％を占め、６‐ｅｐｉ‐異性体は尿中放射能の２．８％、糞中放射能の０．７％を占めていた（外国人データ）。
１６．５　排泄
１６．５．１　動物における排泄
ラット、イヌ、サルではいずれも胆汁排泄を経由した糞中排泄が主で（８０％以上）、尿中排泄は２～１３％と少なかった。
１６．５．２　連続投与
健康成人男性５例にプラバスタチンナトリウム２０ｍｇ、１日２回、７日間連続投与したとき、尿中排泄パターンや回収率は投与期間中一定であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　薬物代謝酵素
プラバスタチンナトリウムは、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において安定であり、チトクロームＰ４５０の分子種である３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）で代謝を受けなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（１）ＣＹＰ３Ａ４の代謝を受ける薬剤に対する影響
プラバスタチンナトリウムは、ヒト肝ミクロソームを用いた試験において、ＣＹＰ３Ａ４の基質であると報告されているニフェジピン、メキサゾラム、テストステロンの代謝に影響を与えなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
（２）ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤の影響
プラバスタチンナトリウムの代謝は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（イトラコナゾール、ジルチアゼム）との併用により、有意な影響を受けなかった。
（３）グレープフルーツジュースの影響
グレープフルーツジュースの反復飲用は、プラバスタチンナトリウムの薬物動態に有意な影響を与えなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
プラバスタチンナトリウムの一般臨床試験は家族性高コレステロール血症患者１６０例を含む高脂血症患者５０８例中、効果判定症例４０４例に対し、プラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日、１日１～２回、１２週間投与により８０．０％（３２３／４０４例）の有効率が得られた。血清総コレステロール値及びＬＤＬ‐コレステロール値の著明な低下がみられ、ＨＤＬ‐コレステロール値の上昇が認められた。また、高値のトリグリセライドに対しても低下作用が認められた。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者２８４例中、効果判定症例２５２例に対し、プラバスタチンナトリウム１０ｍｇを１日２回（５ｍｇ×２）又は対照薬としてクリノフィブラート６００ｍｇを１日３回（２００ｍｇ×３）１６週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、有効率はプラバスタチンナトリウム投与群で７６．２％（９９／１３０例）、クリノフィブラート投与群で３２．０％（３９／１２２例）であり、有意にプラバスタチンナトリウム投与群の有効性が高かった。
副作用発現頻度は、プラバスタチンナトリウム投与群で２．９％（４／１４０例）であり、主な副作用は発疹２．１％（３／１４０例）であった。臨床検査値異常は７．９％（１１／１４０例）で、主な臨床検査値異常はＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、尿酸上昇、尿潜血陽性が各１．４％（２／１４０例）であった。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験
家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者３５２例中、効果判定症例３１４例に対し、プラバスタチンナトリウム１０ｍｇを１日２回（５ｍｇ×２）又は対照薬としてプロブコール５００ｍｇを１日２回（２５０ｍｇ×２）１６週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、有効率はプラバスタチンナトリウム投与群で９０．４％（１４１／１５６例）、プロブコール投与群で７３．４％（１１６／１５８例）であり、有意にプラバスタチンナトリウム投与群の有効性が高かった。
副作用発現頻度は、プラバスタチンナトリウム投与群で２．３％（４／１７１例）であった。臨床検査値異常は７．６％（１３／１７１例）であり、主な臨床検査値異常はＡＬＴ上昇２．３％（４／１７１例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩ相試験（１日１回朝投与と夕投与との比較）
家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者７７例中、効果判定症例６６例に対し、プラバスタチンナトリウム１０ｍｇ／日を１回朝又は夕に１２週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、血清総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは朝、夕投与ともに著明に低下し、有効率はそれぞれ８４．４％（２７／３２例）、９１．２％（３１／３４例）であり、両群間に有意差はなかった。
副作用は両群で発現しなかった。また、臨床検査値異常は朝投与群で５．１％（２／３９例）、夕投与群で１０．８％（４／３７例）であり、主な臨床検査値異常は、朝投与群でＡＬＴ上昇５．１％（２／３９例）、夕投与群でＬＤＨ上昇８．１％（３／３７例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（１日２回投与と１回夕投与との比較）
家族性高コレステロール血症患者を含む高脂血症患者２０８例中、効果判定症例１７１例に対し、プラバスタチンナトリウム１０ｍｇを１日２回（５ｍｇ×２）又は１日１回（１０ｍｇ×１）１２週間投与する二重盲検比較試験を実施したところ、血清総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロールは１日２回投与、１日１回投与ともに著明に低下し、有効率はそれぞれ９３．０％（８０／８６例）、９２．９％（７９／８５例）であり、両群間に有意差はなかった。
副作用発現頻度は、１日２回投与群で２．３％（２／８８例）であり、１日１回投与群では発現しなかった。臨床検査値異常は、１日２回投与群で３．４％（３／８８例）、１日１回投与群で４．７％（４／８５例）であり、主な臨床検査値異常は、１日２回投与群でＡＬＴ上昇２．３％（２／８８例）であった。
１７．１．６　国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）
家族性高コレステロール血症患者２０７例を含む高脂血症患者４８４例中、効果判定症例４１７例に対し、プラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日、１日１～２回を最長１５ヵ月まで長期投与した結果、プラバスタチンナトリウムの血清脂質に対する優れた改善効果及び安全性が認められ、その有効率は８７．５％（３６５／４１７例）であった。
また、４８４例のうち、家族性高コレステロール血症患者１０７例、非家族性高コレステロール血症患者７７例に対し、最長８年間の追跡調査を行った結果、長期投与におけるプラバスタチンナトリウムの有効性と安全性が確認された。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　市販後調査：ＭＥＧＡ　Ｓｔｕｄｙ
冠動脈疾患又は脳卒中の既往のない高脂血症患者を、食事療法＋プラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日併用群又は食事療法単独群に無作為に割付けた。非盲検下で平均５．３年追跡した解析対象例７，８３２例において、致死性／非致死性心筋梗塞、狭心症、心臓死／突然死、及び冠動脈血行再建術施行のいずれかの冠動脈疾患の発症は、プラバスタチンナトリウム併用群６６例（３．３／千人・年）、食事療法単独群１０１例（５．０／千人・年）であり、有意差が認められた。
１７．３　その他
１７．３．１　血液凝固能への影響
高コレステロール血症患者にプラバスタチンナトリウム１０ｍｇ／日を１２週間投与し、その前後における血液凝固系への影響を検討した結果、血清脂質の著明な改善とともに、凝固・血小板系亢進の改善が認められた。
１７．３．２　血清ステロイドホルモンに及ぼす影響
老年者高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日を投与し、経時的に各種ステロイドホルモンを測定した結果、いずれも影響は認められなかった。
１７．３．３　胆汁脂質に及ぼす影響
高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日を１２週間投与し、胆汁脂質、胆汁酸分画を測定した結果、最大コレステロール溶存能、胆石形成指数のいずれにも投与前後で影響は見られなかった。
１７．３．４　血中糖代謝に及ぼす影響
高脂血症を伴う糖尿病患者にプラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日投与を行った結果、特に変化を認めなかった。
１７．３．５　眼科検査に及ぼす影響
高脂血症患者にプラバスタチンナトリウム１０～２０ｍｇ／日、６～１２ヵ月投与し、投与前後に細隙灯検査を含む眼科検査を行った結果、特に異常を認めなかった。

１８．１　作用機序
プラバスタチンナトリウムはコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害し、他の生合成段階には影響を与えない。その作用はコレステロール生合成の主要臓器である肝臓、小腸に選択的であり、血清コレステロール値を速やかにかつ強力に低下させ、血清脂質を改善させる。
１８．１．１　臓器選択的コレステロール生合成阻害作用
プラバスタチンナトリウムはラットにおいてコレステロール生合成の主要臓器である肝臓や小腸のコレステロール生合成を選択的に阻害し、ホルモン産生臓器を含む他の臓器での阻害は非常に弱かった。
１８．１．２　ＬＤＬ受容体活性に及ぼす影響
プラバスタチンナトリウムはＷＨＨＬ‐ウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）において、コレステロールの生合成を阻害し肝細胞内のコレステロール含量を低下させた。その結果、ＬＤＬ受容体活性が増強し、血中から肝細胞内へのＬＤＬの取り込みが増加し血清中のＬＤＬ‐コレステロール値が低下した。
１８．２　脂質低下作用
１８．２．１　プラバスタチンナトリウムは経口投与により、イヌ、サル、ウサギの血清コレステロール値を用量依存的に低下させた。
１８．２．２　プラバスタチンナトリウム１２．５ｍｇ／ｋｇ／日をＷＨＨＬ‐ウサギに投与したところ、血清コレステロール値は有意に低下し、また、５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量にてＶＬＤＬやＬＤＬのコレステロール値を優先的に低下させることが認められた。
１８．２．３　プラバスタチンナトリウムの主な代謝物である３α‐ｉｓｏ‐異性体のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素の阻害活性は弱く（プラバスタチンナトリウムの２％の阻害活性）、６‐ｅｐｉ‐異性体はプラバスタチンナトリウムの８０％の阻害活性を有するが少量であるため、体内では未変化体が主要な活性体であると考えられた（外国人データ）。
１８．３　冠状動脈病変及び黄色腫に及ぼす影響
プラバスタチンナトリウムをＷＨＨＬ‐ウサギに経口投与したところ、冠状動脈病変の発症頻度の低下と進展抑制が認められた。また、黄色腫の進展を抑制した。

一包可：不明

無包装状態試験：規格内変化のみ

分割：可能

粉砕：可能

粉砕後試験：光条件（６０万・１２０万ｌｘ・ｈｒ）→定量規格外変化

製造販売会社

長生堂製薬

販売会社

日本ジェネリック