アトーゼット配合錠ＨＤ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重篤な肝機能障害のある患者及び肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、１６．６．２参照〕。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。
２．４．　グレカプレビル・ピブレンタスビル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤を高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療の第一選択薬として用いないこと。
５．２．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。
５．３．　ホモ接合体性家族性高コレステロール血症については、ＬＤＬアフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

用法・用量

通常、成人には１日１回１錠（エゼチミブ／アトルバスタチンとして１０ｍｇ／２０ｍｇ）を食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次のエゼチミブとアトルバスタチンカルシウム水和物の用法及び用量を踏まえ、患者毎に本剤の適用を考慮すること。
エゼチミブ
通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
アトルバスタチンカルシウム水和物
〈高コレステロール血症〉
通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日２０ｍｇまで増量できる。
〈家族性高コレステロール血症〉
通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日４０ｍｇまで増量できる。
７．３．　原則として、エゼチミブ１０ｍｇ及びアトルバスタチン２０ｍｇを併用している場合、あるいはアトルバスタチン２０ｍｇ又はエゼチミブ／アトルバスタチン１０ｍｇ／１０ｍｇを使用し効果不十分な場合に、本剤ＨＤ（エゼチミブ／アトルバスタチン１０ｍｇ／２０ｍｇ）の適用を検討すること。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、エゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチンとして２０ｍｇとの配合剤であり、エゼチミブとアトルバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること〔１１．副作用の項参照〕。
８．２．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。
８．３．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。
８．４．　アトルバスタチン投与中に劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には投与を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導し、本剤の投与開始又はアトルバスタチンの増量時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．５参照〕。
８．５．　無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．６参照〕。
８．６．　高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．７参照〕。
８．７．　甲状腺機能低下症、閉塞性胆のう胆道疾患、慢性腎不全、膵炎等の疾患の合併、血清脂質に悪影響を与える薬剤の服用等の二次的要因により高脂血症を呈している場合は、原疾患の治療、薬剤の切り替え等を可能な限り実施した上で本剤での治療を考慮すること。
８．８．　エゼチミブとフィブラート系薬剤併用に関しては、使用経験が限られているため、併用する場合は、胆石症などの副作用の発現に注意すること（フィブラート系薬剤では胆汁へのコレステロール排泄を増加させ、胆石形成がみられることがあり、エゼチミブはイヌで胆のう胆汁中のコレステロール濃度の上昇が報告されている）〔１５．１、１５．２参照〕。
９．１．１．　糖尿病患者：エゼチミブでは空腹時血糖の上昇及びアトルバスタチンでは糖尿病の悪化が報告されている。
９．１．２．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者［１）甲状腺機能低下症の患者、２）遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、３）薬剤性筋障害の既往歴のある患者、４）アルコール中毒患者］：アトルバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある〔１１．１．３参照〕。
９．１．３．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．９参照〕。
９．２．１．　腎障害又はその既往歴のある患者：アトルバスタチンでは横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１１．１．３参照〕。
９．２．２．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．３参照〕。
９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者及び肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　中等度肝機能障害のある患者：投与しないことが望ましい（エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
９．３．３．　急性肝炎・慢性肝炎急性増悪・肝硬変・肝癌・黄疸・重篤・中等度を除く肝障害又はその既往歴のある患者：エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められ、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

アトルバスタチンは、主として肝の薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、Ｐ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の基質である〔１６．４．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：グレカプレビル・ピブレンタスビル＜マヴィレット＞〔２．４参照〕［アトルバスタチンとグレカプレビル・ピブレンタスビル（４００ｍｇ・１２０ｍｇ）の併用により、アトルバスタチンのＡＵＣが８．２８倍・Ｃｍａｘが２２．０倍に上昇したとの報告があり、アトルバスタチンの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞グレカプレビルのＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰ阻害、ピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ阻害に基づく作用によるものと考えられている）］。
１０．２．　併用注意：１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．２、１１．１．３参照〕［ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞フィブラート系薬剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。
２）．　ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）〔１１．１．３参照〕［ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞ニコチン酸製剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。
３）．　免疫抑制剤：①．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．３、１６．７．１参照〕［エゼチミブとの併用によりエゼチミブ及びシクロスポリンの血中濃度の上昇がみられたため、本剤と併用する場合は、シクロスポリンの血中濃度のモニターを十分に行うこと（＜機序＞不明＜危険因子＞腎機能障害）］。
②．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．３、１６．７．１参照〕［ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによる本剤の肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）。アトルバスタチンとシクロスポリンとの併用により、アトルバスタチンのＡＵＣ０－２４ｈｒが８．７倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによる本剤の肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。
４）．　アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシン〔１１．１．３参照〕［ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞アゾール系抗真菌薬又はエリスロマイシンのＣＹＰ３Ａに対する阻害作用が考えられている＜危険因子＞腎機能障害）］。
５）．　クラリスロマイシン［アトルバスタチンとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度の有意な上昇（Ｃｍａｘ：＋５５．９％、ＡＵＣ０－Ｔｌａｓｔ：＋８１．８％）がみられたとの報告がある（＜機序＞クラリスロマイシンのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用が考えられている）］。
６）．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：①．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル・リトナビル）［アトルバスタチンとロピナビル・リトナビルとの併用により、アトルバスタチンのＡＵＣが５．８８倍に上昇するとの報告がある（＜機序＞これらの薬剤によるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。
②．　ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（メシル酸ネルフィナビル等）［アトルバスタチンとメシル酸ネルフィナビルとの併用により、アトルバスタチンのＡＵＣが約１．７倍に上昇するとの報告がある（＜機序＞これらの薬剤によるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。
７）．　グラゾプレビル［アトルバスタチンとグラゾプレビル（２００ｍｇ）との併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度の上昇がみられた（Ｃｍａｘ：５．６６倍、ＡＵＣ０－∞：３．００倍）（＜機序＞グラゾプレビルによる腸管のＣＹＰ３Ａ及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。
８）．　レテルモビル［アトルバスタチンとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度の上昇がみられた（Ｃｍａｘ：２．１７倍、ＡＵＣ０－∞：３．２９倍）（＜機序＞レテルモビルによるＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。
９）．　グレープフルーツジュース［アトルバスタチンとグレープフルーツジュース１．２Ｌ／日との併用により、アトルバスタチンのＡＵＣ０－７２ｈｒが約２．５倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞グレープフルーツジュースによるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。
１０）．　エファビレンツ［アトルバスタチンとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－１２％、ＡＵＣ０－２４ｈｒ：－４３％）との報告がある（＜機序＞エファビレンツによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１１）．　リファンピシン［リファンピシン投与１７時間後にアトルバスタチンを投与したところアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－４０％、ＡＵＣ：－８０％）との報告がある（＜機序＞リファンピシンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１２）．　ベキサロテン［アトルバスタチンとの併用によりアトルバスタチンのＡＵＣが約５０％低下したとの報告がある（＜機序＞ベキサロテンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。
１３）．　陰イオン交換樹脂：①．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［エゼチミブとの併用によりエゼチミブの血中濃度の低下がみられたため、本剤は陰イオン交換樹脂の投与前２時間あるいは投与後４時間以上の間隔をあけて投与すること（＜機序＞エゼチミブが陰イオン交換樹脂と結合し、吸収が遅延あるいは減少する可能性がある）］。
②．　陰イオン交換樹脂＜経口＞（コレスチミド＜経口＞、コレスチラミン＜経口＞等）〔１６．７．１参照〕［アトルバスタチンとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が約２５％低下したが、ＬＤＬコレステロールの低下率はそれぞれを単独で使用したときより大きかったとの報告がある（＜機序＞これらの薬剤によるアトルバスタチンの吸収阻害（吸着）に基づく血漿中薬物濃度の低下が考えられている）］。
１４）．　ジゴキシン［アトルバスタチンとの併用により定常状態において血漿中ジゴキシン濃度が上昇する（アトルバスタチン１０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋９．９％、ＡＵＣ０－２４ｈｒ：＋３．６％、ＣＬｒ：１２９→１２８ｍＬ／ｍｉｎ、アトルバスタチン８０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋２０．０％、ＡＵＣ０－２４ｈｒ：＋１４．８％、ＣＬｒ：１６０→１４９ｍＬ／ｍｉｎ）ことが報告されているので、本剤を併用する場合は、ジゴキシンの血漿中薬物濃度のモニターを十分に行うこと（＜機序＞アトルバスタチンによるジゴキシンのＰ－ｇｐを介した排出の抑制が示唆されている）］。
１５）．　経口避妊薬（ノルエチンドロン－エチニルエストラジオール）［アトルバスタチンとの併用によりノルエチンドロン（Ｃｍａｘ：＋２４％、ＡＵＣ０－２４ｈｒ：＋２８％）及びエチニルエストラジオール（Ｃｍａｘ：＋３０％、ＡＵＣ０－２４ｈｒ：＋１９％）の血漿中濃度の上昇が認められたとの報告がある（＜機序＞アトルバスタチンによるノルエチンドロン及びエチニルエストラジオールの初回通過効果の減少が考えられている）］。
１６）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン等）［エゼチミブとの併用によりプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の上昇がみられたため、本剤を併用する場合には適宜ＩＮＲ検査を行うこと（＜機序＞不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、血管神経性浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。
１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）：水疱性発疹があらわれたとの報告がある。
１１．１．３．　横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあり、また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること〔９．１．２、９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。
１１．１．４．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：アトルバスタチン投与中に近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。
１１．１．５．　劇症肝炎、肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）〔８．４参照〕。
１１．１．６．　無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．７．　高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）〔８．６参照〕。
１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（頻度不明）結膜炎、口腔ヘルペス、帯状疱疹、インフルエンザ、肺炎。
２）．　精神障害：（頻度不明）悪夢、睡眠障害、不眠（不眠症）、うつ病、抑うつ。
３）．　神経系障害：（頻度不明）めまい、しびれ、頭痛、異常感覚、錯感覚、味覚異常、眠気、健忘症、脳梗塞、坐骨神経痛、末梢性ニューロパチー。
４）．　心臓障害：（頻度不明）期外収縮、動悸、頻脈、洞性徐脈。
５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）咳嗽、呼吸困難。
６）．　胃腸障害：（１％未満）胃炎、腹部膨満、便秘、（頻度不明）悪心、嘔吐、消化不良、腹痛、下痢、膵炎、口唇炎、口内炎、口内乾燥、口腔内不快感、口のしびれ、舌のしびれ、舌炎、舌痛、胸やけ、胃食道逆流性疾患、胃不快感、心窩部痛（心窩部疼痛）、鼓腸放屁、腹部不快感、下腹部痛、軟便、排便回数増加。
７）．　肝胆道系障害：（頻度不明）胆汁うっ滞性黄疸、胆石症、胆嚢炎。
８）．　皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）皮膚そう痒症、発疹、ざ瘡、蕁麻疹、発赤、光線過敏、皮膚乾燥、皮膚亀裂、脱毛症、爪障害。
９）．　筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）関節痛、筋肉痛、筋痙縮、背部痛、頸のこり・肩こり、こわばり感、四肢痛、筋肉疲労、筋力低下、筋炎、腱炎、腱痛。
１０）．　腎及び尿路障害：（頻度不明）蛋白尿、血尿、着色尿、排尿困難、頻尿。
１１）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）胸痛、無力症、浮腫（顔面浮腫・四肢浮腫等）、口渇、疼痛、熱感、発熱、全身倦怠（全身倦怠感）、疲労。
１２）．　臨床検査：（１％以上）ＡＬＴ増加、（１％未満）ＡＳＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、Ａｌ－Ｐ増加、（頻度不明）血中ＣＫ増加、ＢＵＮ増加、ＨｂＡ１ｃ増加、アミラーゼ増加、肝機能検査異常、血圧上昇、血小板数減少、血中ＡＣＴＨ増加、血中Ｋ増加、血中ＬＤＨ増加、血中ＴＳＨ増加、血中アルドステロン減少、血中クレアチニン増加、血中コリンエステラーゼ増加、血中コルチゾール増加、血中テストステロン減少、血中ビリルビン増加、血中ブドウ糖増加、血中ミオグロビン増加、血中リン増加、血中鉄減少、血中尿酸増加、体重増加、白血球数減少。
１３）．　その他：（頻度不明）食欲減退、耳鳴、霧視、ほてり、貧血、低血糖、女性化乳房、勃起不全。

高齢者

副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（一般に生理機能が低下している、また、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．３、１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（エゼチミブとアトルバスタチンの併用投与において、ラットで胎仔発育抑制、ウサギで骨格奇形が認められている。
アトルバスタチンの動物実験において、出生仔数減少及び生存・発育に対する影響が認められ、胎仔生存率低下と胎仔発育抑制が認められており、また、ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．３参照〕。
投与しないこと（エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳仔への移行が認められており、アトルバスタチンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．３参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
光及び酸化を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（６２５例が１２週間以内、５７６例が１年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼ上昇＜基準値上限の３倍を超える連続した上昇＞の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で４．５％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で２．７％であり、同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で０．６％、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で１．７％であり、ＣＫ上昇（基準値上限の１０倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった（また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった）。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない〔８．８参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報イヌでエゼチミブ（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日以上）の１ヵ月間投与により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約２～３倍増加したとの報告がある。しかし、３００ｍｇ／ｋｇ／日をイヌに１２ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった。マウスに２週間投与（５ｍｇ／ｋｇ／日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった〔８．８参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　生物学的同等性試験
健康成人男女に、本剤１錠［エゼチミブ／アトルバスタチンとして１０ｍｇ／１０ｍｇ（１４９例）又は１０ｍｇ／２０ｍｇ（４８例）］あるいは同用量のエゼチミブ（１０ｍｇ１錠）及びアトルバスタチン（１０ｍｇ１錠又は２錠）の単剤を併用でクロスオーバー法により絶食下で経口投与した。本剤投与時のエゼチミブ、エゼチミブ抱合体及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータは次の表のとおりであり、本剤と同用量のエゼチミブ及びアトルバスタチンの単剤併用で、生物学的同等性が認められた。
表　本剤１０ｍｇ／１０ｍｇ及び１０ｍｇ／２０ｍｇを単回経口投与した際の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
（１）エゼチミブ
健康成人男性に本剤１０ｍｇ／１０ｍｇ（１３例）及び１０ｍｇ／２０ｍｇ（１４例）を食後又は空腹時に単回投与したとき、空腹時に比べて食後投与での血漿中エゼチミブ（非抱合体）のＡＵＣは５％～１４％、Ｃｍａｘは１４％～１８％低かった。
（２）アトルバスタチン
健康成人男性に本剤１０ｍｇ／１０ｍｇ（１３例）及び１０ｍｇ／２０ｍｇ（１４例）を食後又は空腹時に単回投与したとき、空腹時に比べて食後投与での血漿中アトルバスタチンのＡＵＣは２１％～２３％、Ｃｍａｘは４７％～６８％低かった。
１６．３　分布
１６．３．１　エゼチミブ
ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、３Ｈ‐エゼチミブ９９．５％～９９．８％、３Ｈ‐エゼチミブ抱合体８７．８％～９２．０％であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない。
１６．３．２　アトルバスタチン
ヒト血漿中の蛋白結合率は、９５．６％～９９．０％以上であった。
１６．４　代謝
１６．４．１　エゼチミブ
エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。
健康成人男性（８例）に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（ＡＵＣ比）はそれぞれ１１％及び８２％（合計９３％）であった（外国人データ）。
１６．４．２　アトルバスタチン
健康成人６例にアトルバスタチン１０及び４０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の４位の水酸化体（Ｍ‐１）及び２位の水酸化体（Ｍ‐２）の２種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はＭ‐２であった。
アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、Ｍ‐１及びＭ‐２はＣＹＰ３Ａ４によって生成することが明らかにされている。［１０．参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　エゼチミブ
（１）尿・糞中排泄
健康成人男性（８例）に１４Ｃ‐エゼチミブカプセル２０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後２４０時間までの放射能排泄率は糞中に７８％、尿中に１１％であった（外国人データ）。
健康成人男性（各６例）にエゼチミブ１０、２０注）、４０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後７２時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は０．０５％未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）排泄率は８．７％～１１％であった。
（２）胆汁中排泄（腸肝循環）
エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）。
胆管カニューレを施した雌雄ラットに１４Ｃ‐エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後４８時間までに排泄された放射能は、胆汁中に４０％～６３％、尿中には３％以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は２１％～３２％であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の５４％～８１％が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された。
１６．５．２　アトルバスタチン
健康成人に１４Ｃ‐アトルバスタチンを経口投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜２％）、糞中に未変化体、Ｍ‐１及びＭ‐２がそれぞれ糞中放射能の８．３％、１１．７％及び１８．２％排泄された。更に、１４Ｃ‐アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、経口投与された放射能の４３．７％～７０．２％が胆汁中に排泄され、未変化体の他にＭ‐１、Ｍ‐２及びＭ‐２のグルクロン酸抱合体が同定された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを重度の慢性腎機能障害患者（８例、クレアチニンクリアランス１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ）に単回経口投与したとき、健康成人（９例、クレアチニンクリアランス＞８０ｍＬ／ｍｉｎ）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣにそれぞれ約１．６倍及び１．５倍の上昇が認められた（外国人データ）。
（２）アトルバスタチン
腎機能正常者６例及び腎機能障害者１４例にアトルバスタチン１０ｍｇを１日１回２週間反復経口投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（各４例）若しくは健康成人（８例）に単回経口投与したとき、軽度、中等度及び重度の肝機能障害者の血漿中エゼチミブ（非抱合体）のＣｍａｘは、健康成人と比べて、それぞれ１．１倍、３．４倍及び４．２倍、ＡＵＣはそれぞれ１．４倍、５．８倍及び４．９倍高く、エゼチミブ抱合体のＣｍａｘは、それぞれ１．４倍、１．８倍及び１．９倍、ＡＵＣはそれぞれ１．７倍、３．１倍及び４．０倍高かった。肝機能障害の程度に応じたエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の血漿中薬物濃度の上昇が認められた（外国人データ）。［９．３．２、９．３．３参照］
（２）アトルバスタチン
アトルバスタチン１０ｍｇを健康成人及び肝硬変患者８例ずつに１日１回２週間反復経口投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ患者（５例）及びＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂ患者（３例）において、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈｒの著しい増加がみられ、Ｔｍａｘ及び半減期はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．３参照］
１６．６．３　高齢者
（１）エゼチミブ
エゼチミブ１０ｍｇを高齢者（１２例、年齢６５～７５歳）に１日１回１０日間経口投与したとき、非高齢対照群（１１例、年齢２０～２４歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣに約２．４倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のＡＵＣに明らかな変化は認められなかった。
（２）アトルバスタチン
アトルバスタチン１０ｍｇを高齢者（６例、年齢６６～７３歳）に単回経口投与したとき、非高齢対照群（６例、年齢２０～２２歳）と比較して血漿中アトルバスタチン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は約２倍に増加したが、Ｔｍａｘ及び半減期に明らかな変化は認められなかった。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　エゼチミブ
（１）チトクロムＰ４５０酵素系への影響
健康成人（１２例）を対象として、エゼチミブ２０ｍｇ注）と各種チトクロムＰ４５０酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８／９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４活性、並びにＮ‐アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった（外国人データ）。
（２）フェノフィブラートとの相互作用
成人（８例、ＬＤＬコレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）を対象として、フェノフィブラート２００ｍｇ（１日１回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ約１．７倍及び１．５倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった（外国人データ）。
（３）シクロスポリン製剤との相互作用
クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎを超え、かつ、一定用量（７５～１５０ｍｇ１日２回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（８例）にエゼチミブ１０ｍｇを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のＡＵＣは健康成人と比較して約３．４倍高値を示した。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（１例、クレアチニンクリアランス：１３．２ｍＬ／ｍｉｎ）にエゼチミブ１０ｍｇを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のＡＵＣは健康成人と比較して約１２倍高値を示した。健康成人（１２例）を対象として、エゼチミブ２０ｍｇ注）（１日１回８日間）の連投７日目にシクロスポリン製剤１００ｍｇを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ１０％及び１５％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］
（４）コレスチラミンによる影響
成人（８例、ＬＤＬコレステロール値≧１３０ｍｇ／ｄＬ）を対象として、コレスチラミン４ｇ（１日２回）とエゼチミブ１０ｍｇ（１日１回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のＡＵＣはそれぞれ約１／５及び１／２に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
（５）その他の薬物動態学的相互作用
薬物相互作用に関する臨床試験で、エゼチミブ１０ｍｇとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ１０ｍｇを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ１０ｍｇを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のＣｍａｘは約３０％低下したが、ＡＵＣへの影響は認められなかった（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は１日１回１錠（エゼチミブ／アトルバスタチンとして１０ｍｇ／１０ｍｇ又は１０ｍｇ／２０ｍｇ）を食後に経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験
日本人高コレステロール血症患者３０９例を対象に、エゼチミブ１０ｍｇ、アトルバスタチン１０ｍｇ、アトルバスタチン２０ｍｇをそれぞれ単剤、若しくはエゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン１０ｍｇ併用投与、又はエゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン２０ｍｇ併用投与のいずれかを１日１回１２週間投与した結果は次のとおりであった。
ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率において、エゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン１０ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びアトルバスタチン１０ｍｇの各単剤投与との間、エゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン２０ｍｇ併用投与はエゼチミブ１０ｍｇ及びアトルバスタチン２０ｍｇの各単剤投与との間に、有意差が認められた。
表　高コレステロール血症患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の結果（ＬＤＬコレステロール）
→図表を見る（PDF）

エゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン１０ｍｇ併用投与６８例中１例（１．５％）、またエゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン２０ｍｇ併用投与６９例中３例（４．３％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主な副作用はＡＬＴ増加で、エゼチミブ１０ｍｇとアトルバスタチン２０ｍｇ併用投与で２例（２．９％）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相長期投与試験
エゼチミブ１０ｍｇ単剤投与又はアトルバスタチン１０ｍｇ若しくは２０ｍｇ単剤投与にてＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値注）に達していない日本人高コレステロール血症患者１３５例（ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者２１例を含む）を対象に、本剤を１日１回５２週間投与した（エゼチミブ１０ｍｇ又はアトルバスタチン１０ｍｇで治療を受けていた患者には配合剤として本剤１０ｍｇ／１０ｍｇを、アトルバスタチン２０ｍｇで治療を受けていた患者には本剤１０ｍｇ／２０ｍｇを投与した）。ベースラインからのＬＤＬコレステロール変化率（５２週時）の平均値±標準偏差は、本剤１０ｍｇ／１０ｍｇ投与群で－３５．９±１６．７％（１１１例）、本剤１０ｍｇ／２０ｍｇ投与群で－２４．２±６．４％（１４例）であった。
本剤１０ｍｇ／１０ｍｇ投与群１１７例及び本剤１０ｍｇ／２０ｍｇ投与群１８例において、副作用の発現はなかった。
注）動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版に基づくＬＤＬコレステロールの脂質管理目標値

１８．１　作用機序
本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するアトルバスタチンの配合剤である。
１８．２　エゼチミブ
１８．２．１　作用機序
エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Ｎｉｅｍａｎｎ‐Ｐｉｃｋ　Ｃ１　Ｌｉｋｅ　１）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。１８例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは２週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し５４％阻害した。
エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験において示された。
また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンＡ及びＤの吸収には影響しなかった。
１８．２．２　血中コレステロール低下作用
高脂飼料負荷イヌ及びアカゲザルを用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。
１８．２．３　粥状動脈硬化病変進展抑制作用
高脂飼料負荷ウサギを含む各種粥状動脈硬化モデルにおいて、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。
１８．３　アトルバスタチン
１８．３．１　作用機序
アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のＬＤＬ受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。
１８．３．２　コレステロール合成抑制作用
ヒト肝癌細胞由来ＨｅｐＧ２細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した。
更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した。
１８．３．３　高脂血症モデル動物における脂質低下作用
（１）コレステロール低下作用
コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、ＬＤＬ‐コレステロール値及び血漿アポＢ値を低下させた。ＬＤＬ受容体欠損マウス及びＷＨＨＬウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びＬＤＬ‐コレステロール値を低下させた。
（２）トリグリセリド低下作用
コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた。
１８．３．４　動脈硬化進展抑制作用
コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びＷＨＨＬウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた。
１８．３．５　代謝物の薬理作用
ヒトにおける主代謝物は、アミド結合位置のベンゼン環の４位の水酸化体（Ｍ‐１）及び２位の水酸化体（Ｍ‐２）であり、これらの代謝物はＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示した。
１８．３．６　リポ蛋白代謝に対する作用
ＨｅｐＧ２細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現量及び肝ＬＤＬ受容体活性を増加させ、アポＢ分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝ＬＤＬ受容体活性を増加させるとともに、アポＢ分泌量を低下させた。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはＶＬＤＬ‐アポＢ産生速度を低下させた。ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた。

一包可：不可

光及び酸化を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

分割：不可

粉砕：不可

光及び酸化を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

製造販売会社

オルガノン

販売会社