ボセンタン錠６２．５ｍｇ「ＤＳＥＰ」

警告

本剤投与により肝機能障害が発現するため、肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも１ヵ月に１回実施すること。なお、投与開始３ヵ月間は２週に１回の肝機能検査が望ましい。肝機能検査値異常が認められた場合はその程度及び臨床症状に応じて、減量及び投与中止など適切な処置をとること〔７．１、７．２、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
２．２．　中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．３．　シクロスポリン投与中又はタクロリムス投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。
２．４．　グリベンクラミド投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。
２．５．　本剤及び本剤の成分に過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

肺動脈性肺高血圧症（ＷＨＯ機能分類クラス２、３及び４）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　特発性又は遺伝性ＰＡＨ及び結合組織病に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性・安全性は確立していない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。
５．２．　本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

用法・用量

通常、成人には、投与開始から４週間は、ボセンタンとして１回６２．５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。投与５週目から、ボセンタンとして１回１２５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。
なお、用量は患者の症状、忍容性などに応じ適宜増減するが、最大１日２５０ｍｇまでとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤投与中に、ＡＳＴ又はＡＬＴ値が基準値上限の３倍を超えた場合、用量調節と肝機能検査を次の基準を参考に行うこと〔１．警告の項、７．２、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。
１）．　ＡＳＴ値＞３及び≦５×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞３及び≦５×ＵＬＮ：減量又は投与を中止し、その後少なくとも２週間毎にＡＳＴ、ＡＬＴ値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、適宜投与を継続又は再開する（再投与する場合は、開始用量から始め、ＡＳＴ、ＡＬＴ値は３日以内に確認し、２週間後に再度確認後、基準値上限の３倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する）。
２）．　ＡＳＴ値＞５及び≦８×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞５及び≦８×ＵＬＮ：投与を中止し、その後少なくとも２週間毎にＡＳＴ、ＡＬＴ値を測定し、それらが治療前値に回復した場合は、投与の再開を考慮する（再投与する場合は、開始用量から始め、ＡＳＴ、ＡＬＴ値は３日以内に確認し、２週間後に再度確認後、基準値上限の３倍を超えた場合の投与法と肝機能検査の実施時期を参考にして投与する）。
３）．　ＡＳＴ値＞８×ＵＬＮ／ＡＬＴ値＞８×ＵＬＮ：投与を中止し再投与してはならない。
ＵＬＮ：基準値上限。
７．２．　ＡＳＴ値上昇、ＡＬＴ値上昇が肝障害の臨床症状、例えば、嘔気、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、嗜眠又は疲労、インフルエンザ様症状（関節痛、筋痛、発熱）などを伴う場合、又はビリルビン値が基準値上限の２倍以上の場合は投与を中止すること〔１．警告の項、７．１、８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。
７．３．　体重４０ｋｇ未満の患者では忍容性を考慮し、投与５週目以降もボセンタンとして１回６２．５ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与することを考慮するなど、増量は慎重に検討すること。
７．４．　本剤とボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）は生物学的に同等ではなく、ボセンタン水和物分散錠は本剤と比較してバイオアベイラビリティが低いため、互換使用を行わないこと（ボセンタン水和物分散錠６４ｍｇの本剤６２．５ｍｇに対するＣｍａｘ比及びＡＵＣ比の平均値はそれぞれ０．８２及び０．８７）〔１６．１．１参照〕。
７．５．　本剤からボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）への切り替えやボセンタン水和物分散錠から本剤への切り替えを行う場合、曝露量変動することがあるため、切り替え後は患者の状態に留意し、十分な観察を行うこと。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能検査を必ず投与前に行い、投与中においても、少なくとも１ヵ月に１回実施する（なお投与開始３ヵ月間は２週に１回の検査が望ましい）〔１．警告の項、７．１、７．２、９．３．１、９．３．２、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤投与を中止する場合には、併用薬（ワルファリンなど）の使用状況などにより、必要に応じ漸減を考慮すること〔９．１．２、１０．２、１６．７．３、１６．７．５参照〕。
８．３．　ヘモグロビン減少、血小板減少等が起こる可能性があるので、投与開始時及び投与開始後４ヵ月間は毎月、その後は３ヵ月に１回の頻度で血液検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
８．４．　本剤の投与により肺水腫の徴候が見られた時は、肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。
８．５．　本剤の投与を少なくとも８週間（目標投与量に達してから最低４週間投与）行ったにも拘らず、臨床症状の悪化がみられた場合には、他の治療法を検討すること。
９．１．１．　低血圧の患者：血圧を一層低下させるおそれがある。
９．１．２．　ワルファリン投与中の患者：本剤投与開始時、増量・減量時及び中止時には必ずＩＮＲ値の確認を行い、ワルファリン投与量の調節を行うこと（適切なＩＮＲ値になるまでは２週に１回の検査が望ましい）、本剤との併用によりワルファリンの効果が減弱することがある〔８．２、１０．２、１６．７．３参照〕。
９．１．３．　重度左心室機能不全を合併症にもつ患者：体液貯留の徴候（例えば体重増加）に対して経過観察を行い、徴候が認められた場合には、利尿剤の投与開始、又は投与中の利尿剤の増量などを考慮すること。本剤投与開始前に体液貯留が認められた患者には利尿剤の投与を検討すること。
９．３．１．　中等度肝障害あるいは重度肝障害のある患者：投与しないこと（肝機能障害を増悪させるおそれがある）〔１．警告の項、２．２、７．１、７．２、８．１参照〕。
９．３．２．　投与開始前のＡＳＴ・ＡＬＴ値のいずれかが基準値上限の３倍を超える又は投与開始前のＡＳＴ・ＡＬＴ値の両方が基準値上限の３倍を超える患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある〔１．警告の項、７．１、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。
生殖能を有する者：避妊薬単独での避妊をさける、本剤投与開始前及び投与期間中は、毎月妊娠検査を実施すること〔２．１、９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤は、主に薬物代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４）で代謝される。一方で本剤はＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４の誘導物質である。また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において本剤はＣＹＰ２Ｃ１９に誘導作用を示した〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　シクロスポリン：①．　シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（シクロスポリンのＣＹＰ３Ａ４活性阻害作用及び輸送タンパク質阻害による肝細胞への取込み阻害により、本剤の血中濃度を上昇させる）］。
②．　シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．３、１６．７．１参照〕［シクロスポリンの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、シクロスポリンの血中濃度を低下させる）］。
２）．　タクロリムス：①．　タクロリムス＜プログラフ＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が急激に上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（タクロリムスは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝され、シクロスポリンと同等以上に本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
②．　タクロリムス＜プログラフ＞〔２．３、１６．７．１参照〕［タクロリムスの血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、タクロリムスの血中濃度を低下させる）］。
３）．　グリベンクラミド＜オイグルコン、ダオニール＞〔２．４、１６．７．２参照〕［肝酵素値上昇の発現率が２倍に増加した（胆汁酸塩の排泄を競合的に阻害し、肝細胞内に胆汁酸塩の蓄積をもたらし、一部の胆汁酸塩の肝毒性作用により、二次的にトランスアミナーゼの上昇をもたらす可能性がある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ワルファリン〔８．２、９．１．２、１６．７．３参照〕［ワルファリンの血中濃度が低下することがあるため、ワルファリンを併用する際には、凝血能の変動に十分注意しながら、必要に応じ用量を調整すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、ワルファリンの血中濃度を低下させる）］。
２）．　ケトコナゾール（経口剤、注射剤は国内未発売）〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（ケトコナゾールのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる）］。
３）．　フルコナゾール〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（フルコナゾールのＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
４）．　ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（シンバスタチン等）〔８．２、１６．７．５参照〕［シンバスタチンの血中濃度が低下し、シンバスタチンの効果が減弱し、また、ＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９により代謝されるスタチン製剤及びその活性水酸化物の血中濃度を低下させ効果を減弱させる可能性があるため、これらの薬剤を併用する場合には、血清コレステロール濃度を測定し、必要に応じ用量を調整すること（本剤のＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９誘導作用により、シンバスタチン及びこれらの酵素により代謝されるスタチン製剤の血中濃度を低下させる）］。
５）．　リファンピシン〔１６．７．６参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファンピシンのＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の血中濃度を低下させる）］。
６）．　Ｃａ拮抗薬：①．　Ｃａ拮抗薬（アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等）［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。
②．　Ｃａ拮抗薬（アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム等）［Ｃａ拮抗薬の血中濃度が低下する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、Ｃａ拮抗薬の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
７）．　経口避妊薬〔１６．７．７参照〕［経口避妊薬の血中濃度が低下し避妊効果が得られないおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、経口避妊薬の血中濃度を低下させる）］。
８）．　グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤投与時はグレープフルーツジュースを摂取しないようにすること（グレープフルーツジュースに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
９）．　セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品［本剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないようにすること（セイヨウオトギリソウに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
１０）．　プロスタグランジン系薬物（ベラプロストナトリウム、エポプロステノールナトリウム）［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。
１１）．　ＰＤＥ５阻害薬：①．　ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）〔１６．７．８参照〕［血圧低下を助長するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。
②．　ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、タダラフィル）〔１６．７．８参照〕［ＰＤＥ５阻害薬の血中濃度が低下する可能性がある（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、この酵素で代謝されるＰＤＥ５阻害薬の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
③．　ＰＤＥ５阻害薬（シルデナフィルクエン酸塩）〔１６．７．８参照〕［シルデナフィルの血中濃度が低下し、本剤の血中濃度が上昇する（本剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、シルデナフィルの血中濃度を低下させ、また、機序は不明であるが、シルデナフィルは本剤の血中濃度を上昇させる）］。
１２）．　ＨＩＶ感染症治療薬（リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇し本剤の副作用
が発現しやすくなるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な肝機能障害（１．３％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがある〔１．警告の項、７．１、７．２、８．１、９．３．２参照〕。
１１．１．２．　汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（頻度不明）：汎血球減少、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血（ヘモグロビン減少）があらわれることがある〔８．３参照〕。
１１．１．３．　心不全、うっ血性心不全（頻度不明）：心不全増悪することがあるので、投与中は観察を十分に行い、体液貯留、急激な体重増加、心不全症状増悪・徴候増悪（息切れ増悪、動悸増悪、心胸比増大増悪、胸水増悪等）あるいは心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）が発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）体位性めまい、（頻度不明）浮動性めまい。
２）．　心臓障害：（１０％未満）動悸。
３）．　血管障害：（１０％未満）ほてり、潮紅、血圧低下。
４）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）呼吸困難。
５）．　胃腸障害：（頻度不明）悪心、嘔吐、下痢。
６）．　肝胆道系障害：（１０％以上）肝機能異常。
７）．　皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹。
８）．　筋骨格系及び結合組織障害：（１０％以上）筋痛、（１０％未満）背部痛。
９）．　全身障害及び投与局所様態：（１０％以上）倦怠感、（１０％未満）下肢浮腫、疲労、（頻度不明）発熱、浮腫。
１０）．　臨床検査：（１０％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴ上昇（γ－ＧＴＰ上昇）、白血球数減少、ヘモグロビン減少、（１０％未満）Ａｌ－Ｐ上昇、赤血球数減少、好酸球数増加、ヘマトクリット減少、（頻度不明）血小板数減少、ビリルビン上昇。
１１）．　代謝及び栄養障害：（頻度不明）体液貯留。

高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で催奇形性が報告されている）〔２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児又は乳児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　小児等へボセンタンを投与する場合には、ボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）の添付文書を参照すること。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外において、本剤の投与により肝硬変及び肝不全があらわれたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報エンドセリン受容体拮抗薬の一部において、１０週以上の投与により雄ラットで輸精管萎縮、精子数減少、受胎率低下が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人１０例にボセンタンとして６２．５ｍｇ又は１２５ｍｇを食後単回経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、すみやかに上昇し、投与後３－４時間でＣｍａｘに達した。薬物動態パラメータは次表のとおりである。
健康成人１０例にボセンタンを６２．５ｍｇ又は１２５ｍｇ単回投与時の薬物動態パラメータ
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健康成人１６例にボセンタン水和物錠（ボセンタンとして６２．５ｍｇ）又はボセンタン水和物分散錠（小児用製剤）（ボセンタンとして６４ｍｇ（３２ｍｇ錠を２錠））を空腹時に単回経口投与した時の薬物動態パラメータは次のとおりである。また、ボセンタン水和物分散錠の薬物動態パラメータのボセンタン水和物錠に対する幾何平均比は、Ｃｍａｘでは０．８２（９０％信頼区間：０．６５～１．０４）、ＡＵＣ０－∞では０．８７（９０％信頼区間：０．７８～０．９７）であり、生物学的同等性の基準範囲（９０％信頼区間：０．８～１．２５）から外れていた（外国人データ）。［７．４参照］
健康成人にボセンタン水和物錠又はボセンタン水和物分散錠を単回投与した時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人１２例にボセンタンとして１２５ｍｇを１日２回７．５日間経口投与した時、血漿中ボセンタン濃度は、投与後３．０時間（中央値、最小値－最大値：１．０－４．０）でＣｍａｘ１２１２ｎｇ／ｍＬ（９５％信頼区間：９４０－１５６４）に達した。また、ＡＵＣ０－１２は４６４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（９５％信頼区間：３６４１－５９１４）、血漿中濃度半減期は５．６時間（９５％信頼区間：４．６－６．９）であった。反復投与においては、投与開始初期に酵素誘導が誘発され、ボセンタンのトラフ濃度は減少するが、投与開始５日目に定常状態に達した。
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ又はＩＩＩの肺動脈性肺高血圧症患者６例にボセンタン１回１２５ｍｇを１日２回２週間以上反復経口投与した患者にボセンタン１２５ｍｇを投与した時の薬物動態パラメータは次のとおりである。
肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタン１２５ｍｇ投与時の薬物動態パラメータ
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ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの肺動脈性肺高血圧症患者１３例にボセンタンとして６２．５ｍｇ１日２回を４週間経口反復投与後、引き続き１２５ｍｇ１日２回に増量して４週間経口反復投与後のボセンタンの薬物動態パラメータは次表のとおりである（外国人データ）。
肺動脈性肺高血圧症患者にボセンタンを６２．５ｍｇ又は１２５ｍｇ１日２回反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
ボセンタン錠６２．５ｍｇ「ＤＳＥＰ」とトラクリア錠６２．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ボセンタンとして６２．５ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中ボセンタン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
血漿中ボセンタン濃度の推移

薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１６例を対象にクロスオーバー法により、ボセンタンとして１２５ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した時、空腹時に比べ食後投与時のＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘはそれぞれ１０％、２２％上昇したが、臨床的影響はないと考えられた（外国人データ）。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
ボセンタンの平衡透析法によるｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける血漿蛋白との結合率（ｎ＝２８）は、０．２１１～２１．９４μｇ／ｍＬの濃度範囲で約９８％であった。
１６．４　代謝
ボセンタンは主に肝臓で代謝され、その代謝物のほとんどが胆汁（糞）中に代謝物の形で排泄された。ヒト肝細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対し弱い阻害活性を示し、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を誘導した。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人４例に１４Ｃ‐ボセンタン経口用懸濁液５００ｍｇを単回経口投与した時、尿及び糞中の回収率は平均９７％で、投与量の９０％以上が糞中に排泄され、３％が尿中への排泄であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者での体内動態
国内及び海外において、特に高齢者を対象とした薬物動態評価試験は実施されていない。
１６．６．２　肝機能障害患者における体内動態
肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でＡ）８例にボセンタンとして１２５ｍｇを単回又は反復経口投与した時の薬物動態を健康成人と比較したが、体内動態に差はみられなかった。なお、忍容性は良好であった（外国人データ）。
１６．６．３　腎機能障害患者における体内動態
重度腎機能障害患者（１５＜クレアチニンクリアランス≦３０ｍＬ／ｍｉｎ）８例にボセンタンとして１２５ｍｇを単回投与した時の薬物動態を健康成人と比較した。両群ともに投与後約４時間でＣｍａｘに達した。ボセンタンのＣｍａｘは、健康成人に比し重度腎機能障害患者で約３７％低かったが、ＡＵＣ０－∞は、類似した数値を示した。なお、忍容性は良好であった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　シクロスポリン
健康成人にボセンタン５００ｍｇ含有懸濁液を１日２回７．５日間反復投与し、さらにシクロスポリンを血漿中トラフ濃度が２００～２５０ｎｇ／ｍＬで安定するように１日２回７．０日間併用投与した時、ボセンタン単独投与時に比較して、シクロスポリン併用での単回投与後のボセンタンのトラフ濃度は約３０倍、定常状態では約３～４倍に上昇した（各ｎ＝８）。また、シクロスポリンのＡＵＣ０－１２はシクロスポリン単独投与時（ｎ＝９）と比較してボセンタン併用時（ｎ＝８）には平均４９％減少した（外国人データ）。［２．３、１０．１参照］
１６．７．２　グリベンクラミド
健康成人１２例にボセンタンとして１２５ｍｇを１日２回９．５日間反復投与し、６～１０日目の４．５日間についてグリベンクラミドとして２．５ｍｇを１日２回で併用投与した時、グリベンクラミドのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－１２は単独投与時に比較してそれぞれ２２％及び４０％有意に減少した。また、ボセンタンのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－１２は単独投与時に比べ、それぞれ２４％及び２９％減少した（外国人データ）。［２．４、１０．１参照］
１６．７．３　ワルファリン
健康成人１２例にボセンタンとして５００ｍｇ又はプラセボを１日２回１０日間投与し、６日目の朝のみ、ワルファリン２６ｍｇを単回投与した時、ワルファリン単独投与時に比較して（ボセンタン併用時は）Ｒ‐ワルファリンとＳ‐ワルファリンのＡＵＣ０－∞はそれぞれ平均３８％及び２９％減少した（外国人データ）。また、国内臨床試験において、ワルファリン併用例のうち１例にＩＮＲ値の低下が認められ、ボセンタン中止時にＩＮＲ値の上昇が認められた。［８．２、９．１．２、１０．２参照］
１６．７．４　ケトコナゾール
健康成人１０例にボセンタンとして６２．５ｍｇを１日２回及びケトコナゾール２００ｍｇ１日１回を５．５日間併用にて反復投与した時、ボセンタンのＡＵＣ及びＣｍａｘはボセンタン単独投与時に比較して、約２倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　シンバスタチン
健康成人９例にボセンタンとして１２５ｍｇを１日２回５．５日間とシンバスタチンとして４０ｍｇを１日１回６日間併用投与した時、シンバスタチン単独投与時に比較して、シンバスタチンとその代謝物β‐ヒドロキシ酸シンバスタチンのＡＵＣ０－１２をそれぞれ３４％及び４６％減少させた。シンバスタチンとの併用により、ボセンタンとその代謝物の薬物動態に対する影響は見られなかった（外国人データ）。［８．２、１０．２参照］
１６．７．６　リファンピシン
健康成人９例にボセンタンとして１回１２５ｍｇを１日２回６．５日間及びリファンピシンとして１回６００ｍｇを１日１回６日間併用にて反復投与した。併用開始後６日目のボセンタンの平均ＡＵＣτは、単独投与時に比較して５８％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．７　経口避妊薬
健康成人１９例にボセンタンとして１２５ｍｇを１日２回及び経口避妊薬（１ｍｇノルエチステロン及び３５μｇエチニルエストラジオール含有）をボセンタン投与後７日目に併用にて単回投与した時、経口避妊薬単独投与時に比較して、ノルエチステロンとエチニルエストラジオールのＡＵＣ０－∞はそれぞれ１４％及び３１％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．８　クエン酸シルデナフィル
健康成人１９例にボセンタンとして１回１２５ｍｇを１日２回６日間及びシルデナフィルとして最初の３日間は１回２０ｍｇを１日３回、引き続き２日間は１回８０ｍｇを１日３回、最終日は１回８０ｍｇを計６日間併用投与した。併用開始後６日目のシルデナフィルのＡＵＣτ及びＣｍａｘはそれぞれ６３％及び５５％低下し、ボセンタンのＡＵＣτ及びＣｍａｘは、それぞれ５０％及び４２％増加した（外国人データ）。［１０．２参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの原発性肺高血圧症患者あるいは強皮症に合併する肺高血圧症患者を対象とし、運動耐容能、肺血行動態、呼吸困難指数、ＷＨＯ機能分類に対する効果及び安全性を検討するためプラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝３２）。
その結果、ボセンタン１２５ｍｇ１日２回投与はプラセボに比べ、原発性肺高血圧症及び強皮症に合併する肺高血圧症患者の６分間歩行試験による歩行距離及び肺血行動態を有意に改善した。また、臨床症状の悪化、呼吸困難指数及びＷＨＯ機能分類によって評価した臨床症状についても、ボセンタンによる改善が認められた。
安全性解析対象例２１例中９例（４２．９％）２０件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛３例（１４．３％）、呼吸困難、関節痛及び胸痛がそれぞれ２例（９．５％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝２１３）。本試験において、用量相関効果を探索するために１２５ｍｇ１日２回の比較群に加え、高用量群（２５０ｍｇ１日２回投与）を設定した。
その結果、ボセンタンの低用量及び高用量の両群とプラセボ群との比較において、有意な運動耐容能の改善及び当該疾患の臨床症状悪化の抑制が認められた。
有害事象が最低１件発現した症例は、ボセンタン群全体で９４．４％、プラセボ群で９２．８％であり、最も頻度の高かった有害事象は頭痛であった（ボセンタン群全体：２０．８％、プラセボ群：１８．８％）。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ）
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩの肺動脈性肺高血圧症患者を対象とし、プラセボ対照無作為二重盲検比較試験を実施した（ｎ＝１８５）。その結果、ボセンタン１２５ｍｇ１日２回投与はプラセボに比べ、肺血行動態の有意な改善、６分間歩行試験による歩行距離の改善及び臨床症状悪化の抑制が認められた。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶ）
海外で実施した各種臨床試験及び日本人と白人を対象とした単回／反復投与試験によるボセンタンの安全性並びに体内動態の類似性をもとに、ＷＨＯ機能分類クラスＩＩＩ又はＩＶの原発性肺高血圧症１５例及び膠原病を合併した肺高血圧症６例の計２１例を対象とし、肺動脈性肺高血圧症に対する有効性（ｎ＝１８）及び安全性（ｎ＝２１）を検討した。
その結果、海外で認められた主要評価項目である肺血行動態及び６分間歩行試験において、ボセンタン１２５ｍｇ１日２回投与で投与前と１２週後の間に有意な改善が認められ、また、身体活動能力指数の有意な改善及びＷＨＯ機能分類の重症度の有意な改善が認められた。
安全性解析対象例２１例中１４例（６６．７％）３５件に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛８件（３８．１％）、倦怠感４件（１９．０％）、筋痛３件（１４．３％）であった。また、２１例中１０例（４７．６％）４７件に臨床検査値異常が認められた。主な臨床検査値異常は、ＡＳＴ上昇及びＡＬＴ上昇がそれぞれ８件（３８．１％）、γ‐ＧＴ（ＧＴＰ）上昇が６件（２８．６％）、ヘモグロビン減少及び白血球数減少がそれぞれ３件（１４．３％）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（ＷＨＯ機能分類クラスＩＩ）
ＷＨＯ機能分類クラスＩＩの日本人肺動脈性肺高血圧症患者１９例を対象にボセンタン１２５ｍｇ１日２回を経口投与し、有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である投与開始１２週後の肺血行動態（肺血管抵抗）において投与前に比べ有意な改善が認められた。

１８．１　作用機序
ボセンタンはエンドセリンＥＴＡ及びＥＴＢの両受容体に非選択的に結合するエンドセリン受容体拮抗薬である。両受容体を阻害することにより、ＥＴ‐１による血管収縮、細胞増殖及び肥大、細胞外マトリックス産生等を抑制する。
１８．２　血管収縮の阻害
ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のＥＴ‐１刺激による収縮（ＥＴＡ受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンＳ６ｃ刺激による収縮（ＥＴＢ受容体媒介性）を阻害し、そのｐＡ２はそれぞれ７．２及び６．０であった。
１８．３　細胞増殖の阻害
ボセンタンはＥＴ‐１のＥＴＡ及びＥＴＢ両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のＥＴ‐１刺激による細胞増殖を阻害した。
１８．４　血管内皮機能の改善
ボセンタンはラット心臓において、虚血／再灌流時の冠血管におけるアセチルコリン誘発内皮依存性弛緩反応の低下を改善した。また、ボセンタンは本モデルにおいて、左心室圧及び冠血流を改善した。ボセンタンはヒト伏在静脈の組織培養系において、血管内膜過形成を抑制した。また、ボセンタンはヒト血管において、アセチルコリンによる血管拡張作用を増強した。また別のモデルでは、ボセンタンは一酸化窒素合成酵素阻害剤により誘発した昇圧を抑制した。
１８．５　病態モデルに対する作用
１８．５．１　肺動脈高血圧動物モデル
ボセンタンは低酸素曝露により誘発した肺動脈高血圧動物モデルにおいて、全身血圧に影響せず平均肺動脈圧の上昇を抑制した。また、ボセンタンは低酸素の慢性曝露で誘発した右心室心筋重量比の増大並びに小肺動脈内壁の肥厚を抑制した。
１８．５．２　食塩高血圧動物モデル
ボセンタンはＤＯＣＡ食塩高血圧ラットにおいて、左室壁の肥厚を低下させ、心内膜下の間質コラーゲン及び血管周囲のコラーゲン量を低下させた。
１８．５．３　肺線維症動物モデル
ボセンタンはブレオマイシンにより誘発した肺線維症動物モデルにおいて、結合組織の体積分率の上昇及び気腔の体積分率の低下を抑制した。また、ボセンタンは皮膚の線維化を抑制した。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件（７５％ＲＨ）→１カ月後から溶出不適・硬度やや低下、湿度条件（６０％ＲＨ）→硬度やや低下

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

第一三共エスファ

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