ラベプラゾールＮａ錠２０ｍｇ「ニプロ」

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　アタザナビル硫酸塩投与中、リルピビリン塩酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与が胃癌による症状を隠蔽することがあるので、悪性でないことを確認のうえ投与すること。

用法・用量

〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群〉
通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして１回１０ｍｇを１日１回経口投与するが、病状により１回２０ｍｇを１日１回経口投与することができる。なお、通常、胃潰瘍、吻合部潰瘍では８週間までの投与、十二指腸潰瘍では６週間までの投与とする。
〈逆流性食道炎〉
逆流性食道炎の治療においては、通常、成人にはラベプラゾールナトリウムとして１回１０ｍｇを１日１回経口投与するが、病状により１回２０ｍｇを１日１回経口投与することができ、なお、通常、８週間までの投与とする。また、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な場合、１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇを１日２回、さらに８週間経口投与することができる。ただし、１回２０ｍｇ１日２回投与は重度の粘膜傷害を有する場合に限る。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群〉病状が著しい場合及び再発性・難治性の場合に１回２０ｍｇを１日１回投与することができる。
７．２．　〈逆流性食道炎〉病状が著しい場合及び再発性・難治性の場合に１回２０ｍｇを１日１回投与することができる（再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法、プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な場合は除く）、また、プロトンポンプインヒビターによる逆流性食道炎の治療で効果不十分な患者に対し１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇを１日２回、さらに８週間投与する場合は、内視鏡検査で逆流性食道炎が治癒していないことを確認すること（なお、本剤１回２０ｍｇの１日２回投与は、内視鏡検査で重度の粘膜傷害を確認した場合に限る）〔１７．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与中には、血液像や肝機能に注意し、定期的に血液学的検査・血液生化学的検査を行うことが望ましい。
８．２．　〈胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍〉長期の使用経験が十分でないので、維持療法には用いないことが望ましい。
９．１．１．　薬物過敏症の既往歴のある患者。
肝硬変患者で肝性脳症の報告がある。

相互作用

本剤の代謝には肝代謝酵素チトクロームＰ４５０　２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）及び３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の関与が認められている〔１６．４参照〕。
また、本剤の胃酸分泌抑制作用により、併用薬剤の吸収を促進又は抑制することがある。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アタザナビル硫酸塩＜服用＞＜レイアタッツ＞〔２．２参照〕［アタザナビルの作用が減弱するおそれがある（本剤の胃酸分泌抑制作用により、胃内ｐＨが上昇し、アタザナビルの溶解性が低下し、アタザナビルの血中濃度が低下するおそれがある）］。
２）．　リルピビリン塩酸塩＜服用＞＜エジュラント＞〔２．２参照〕［リルピビリン塩酸塩の作用を減弱するおそれがある（本剤の胃酸分泌抑制作用により、胃内ｐＨが上昇し、リルピビリン塩酸塩の吸収が低下し、リルピビリンの血中濃度が低下することがある）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ジゴキシン＜服用＞、メチルジゴキシン＜服用＞［相手薬剤の血中濃度が上昇することがある（本剤の胃酸分泌抑制作用により、胃内ｐＨが上昇し、相手薬剤の吸収を促進する）］。
２）．　イトラコナゾール＜服用＞、ゲフィチニブ＜服用＞［相手薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤の胃酸分泌抑制作用により、胃内ｐＨが上昇し、相手薬剤の吸収を抑制するおそれがある）］。
３）．　水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム含有の制酸剤＜服用＞［本剤単独投与に比べ制酸剤同時服用、制酸剤投与１時間後服用で本剤の平均血漿中濃度曲線下面積がそれぞれ８％・６％低下したとの報告がある（機序は不明である）］。
４）．　メトトレキサート［メトトレキサートの血中濃度が上昇することがあるので、高用量のメトトレキサートを投与する場合は、一時的に本剤の投与を中止することを考慮すること（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．２．　汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（０．１％未満）、溶血性貧血（頻度不明）。
１１．１．３．　劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．１～５％未満）、黄疸（頻度不明）。
１１．１．４．　間質性肺炎（０．１％未満）：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　皮膚障害（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑等があらわれることがある。
１１．１．６．　急性腎障害（頻度不明）、間質性腎炎（頻度不明）：腎機能検査（ＢＵＮ、クレアチニン等）に注意すること。
１１．１．７．　低ナトリウム血症（頻度不明）。
１１．１．８．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
１１．１．９．　視力障害（頻度不明）。
１１．１．１０．　錯乱状態（頻度不明）：せん妄、異常行動、失見当識、幻覚、不安、焦燥、攻撃性等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、（０．１％未満）蕁麻疹。
２）．　血液：（０．１～５％未満）白血球減少、白血球増加、好酸球増多、貧血、（０．１％未満）赤血球減少、好中球増多、リンパ球減少。
３）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）総ビリルビン上昇。
４）．　循環器：（０．１～５％未満）血圧上昇、（０．１％未満）動悸。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）便秘、下痢、腹部膨満感、嘔気、口内炎、（０．１％未満）腹痛、苦味、カンジダ症、胃もたれ、口渇、食欲不振、鼓腸、（頻度不明）舌炎、嘔吐、顕微鏡的大腸炎（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｕｓ　ｃｏｌｉｔｉｓ、ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ　ｃｏｌｉｔｉｓ）。
６）．　精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、（０．１％未満）めまい、ふらつき、眠気、四肢脱力、知覚鈍麻、握力低下、口のもつれ、失見当識、（頻度不明）せん妄、昏睡。
７）．　その他：（０．１～５％未満）総コレステロール上昇・中性脂肪上昇・ＢＵＮ上昇、蛋白尿、血中ＴＳＨ増加、（０．１％未満）かすみ目、浮腫、倦怠感、発熱、脱毛症、しびれ感、ＣＫ上昇、（頻度不明）目のちらつき、関節痛、筋肉痛、高アンモニア血症、低マグネシウム血症、女性化乳房。
発現頻度は製造販売後調査を含む。

高齢者

消化器症状等の副作用があらわれた場合は休薬するなど慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多く、副作用があらわれることがある）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット経口４００ｍｇ／ｋｇ、ウサギ静注３０ｍｇ／ｋｇ）で胎仔毒性（ラットで胎仔化骨遅延、ウサギで胎仔体重低下、胎仔化骨遅延）が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は腸溶錠であり、服用にあたっては、噛んだり、砕いたりせずに、のみくだすよう注意すること。
２０．１．　アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤の長期投与中に良性胃ポリープを認めたとの報告がある。
１５．１．２．　海外における複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターによる治療において骨粗鬆症に伴う股関節骨折、手関節骨折、脊椎骨折のリスク増加が報告されており、特に、高用量及び長期間（１年以上）の治療を受けた患者で、骨折のリスクが増加した。
１５．１．３．　海外における主に入院患者を対象とした複数の観察研究で、プロトンポンプインヒビターを投与した患者においてクロストリジウム・ディフィシルによる胃腸感染のリスク増加が報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットに５ｍｇ／ｋｇ以上を２年間経口投与した毒性試験において、雌で胃にカルチノイドの発生がみられたとの報告がある。
１５．２．２．　動物実験（ラット経口投与２５ｍｇ／ｋｇ以上）で甲状腺重量増加及び血中サイロキシン増加が報告されているので、使用にあたっては甲状腺機能に注意する。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　ラベプラゾールナトリウム単剤投与
健康成人男子に２０ｍｇを絶食下又は食後に経口投与した時の被験者毎に算出した薬物動態パラメータの平均値を表に示す。［１６．２．１参照］
食事効果試験時の薬物動態パラメータ
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また、健康成人男子に５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇを絶食下で反復投与した時（投与５日目）の薬物動態パラメータは次のとおりである。
健康成人男子における反復投与時（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ）の血漿中ラベプラゾールナトリウムの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　生物学的同等性試験
ラベプラゾールＮａ錠２０ｍｇ「ニプロ」とパリエット錠２０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ラベプラゾールナトリウムとして２０ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男子に２０ｍｇを絶食下又は食後に経口投与した時、食後投与では絶食下投与に比しｔｍａｘが１．７時間遅延するとともに吸収に個体差が認められている。［１６．１参照］
１６．４　代謝
健康成人男子に１０ｍｇ、２０ｍｇを経口投与した時の血漿中の代謝物は、主に非酵素的な還元反応により生成したチオエーテル体であった。その他に肝代謝酵素チトクロームＰ４５０　２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）が関与する脱メチル化反応により生成した脱メチル体、３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）が関与するスルホン化反応により生成したスルホン体が認められた。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男子に２０ｍｇを経口投与した場合、投与後２４時間までに尿中にラベプラゾールナトリウムの未変化体は検出されず、代謝物であるカルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体が投与量の約２９～４０％、メルカプツール酸抱合体が１３～１９％排泄された。
１６．７　薬物相互作用
類薬（オメプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームＰ４５０　２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）への代謝競合により相互作用が認められているジアゼパム、ワルファリン（Ｒ‐ワルファリン）に対してラベプラゾールナトリウム錠はこれらの薬剤の血中濃度に影響を与えないことが報告されている。また、類薬（ランソプラゾール）で肝代謝酵素チトクロームＰ４５０　１Ａ２（ＣＹＰ１Ａ２）の誘導により相互作用が認められているテオフィリンに対してもラベプラゾールナトリウム錠は血中濃度に影響を与えないことが報告されている。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　一般臨床試験及び二重盲検比較試験
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及び吻合部潰瘍を対象に１日１回１０ｍｇ又は２０ｍｇを投与した一般臨床試験及び二重盲検比較試験（投与期間：６～８週間）の成績は次表のとおりである。
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通常用法及び用量のプロトンポンプインヒビター治療に抵抗性注）の逆流性食道炎患者を対象とした投与８週後の内視鏡検査による治癒率は次表のとおりであった。［７．２参照］
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注）ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇ／日、ランソプラゾール３０ｍｇ／日、オメプラゾール２０ｍｇ／日を８週間以上投与後に未治癒又は維持療法中に再発
また、臨床薬理試験において胃内ｐＨ上昇作用が本剤１日１回２０ｍｇ投与で１日１回１０ｍｇ投与に比べて強く、難治性潰瘍に対する本剤１日１回２０ｍｇ投与の有用性が認められている。

１８．１　作用機序
ラベプラゾールナトリウムは酸分泌細胞の酸性領域で活性体（スルフェンアミド体）になり、プロトンポンプ（Ｈ＋、Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅ）のＳＨ基を修飾して酵素活性を阻害し、酸分泌を抑制する。さらに阻害された酵素活性の回復には、主に作用部位からの薬物の消失あるいはグルタチオンによる活性体の消失が関与しているものと考えられる。その他、グルタチオンによって酵素活性が回復する可能性も推測される。
１８．２　胃酸分泌抑制作用
１８．２．１　健康成人男子におけるガストリン刺激酸分泌に対し、１日１回１０ｍｇ投与、１日１回２０ｍｇ投与でともに投与初日から著明な抑制作用を示し、投与１日目及び７日目の酸分泌量の減少率は１日１回１０ｍｇ投与で７２～７６％、９０～９６％、１日１回２０ｍｇ投与で８８～８９％、９９％である。
１８．２．２　ウサギ摘出胃腺標本におけるジブチリルサイクリックＡＭＰ刺激による胃酸分泌を抑制する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．３　慢性胃ろう管装着犬におけるヒスタミン、ペンタガストリン刺激胃酸分泌、並びにラットにおける基礎胃酸分泌及びヒスタミン刺激胃酸分泌に対し強力な抑制作用を示す。
イヌあるいはラットにおける胃酸分泌抑制作用の回復は、他のプロトンポンプ阻害剤に比較し速く、血中ガストリンの上昇は少ない。
１８．３　胃内ｐＨ上昇作用
健康成人男子における胃内ｐＨに対し、１日１回５ｍｇ投与、１日１回１０ｍｇ投与、１日１回２０ｍｇ投与でともに著明な上昇作用を示し、投与５日目の２４時間中にｐＨ４以上を示す時間の割合は１日１回５ｍｇ投与のＥＭ※で４６％、ＰＭ※で６３％、１日１回１０ｍｇ投与のＥＭ※で５８％、ＰＭ※で７２％、１日１回２０ｍｇ投与のＥＭ※で６１％、ＰＭ※で７６％である。
※肝代謝酵素チトクロームＰ４５０　２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）表現型は、次記遺伝子型より分類される。
ＥＭ（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊２又はＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊３
ＰＭ（ｐｏｏｒ　ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）：ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊３又はＣＹＰ２Ｃ１９＊３／＊３
１８．４　Ｈ＋、Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅ阻害作用
ブタ胃粘膜より調製したＨ＋、Ｋ＋‐ＡＴＰａｓｅに対し、強い阻害作用を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．５　抗潰瘍作用
ラットを用いた各種実験潰瘍あるいは実験胃粘膜病変（寒冷拘束ストレス、水浸拘束ストレス、幽門結紮、システアミン、塩酸‐エタノール及びアスピリン）に対し、強い抗潰瘍作用あるいは胃粘膜病変改善作用を示す。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→純度規格外変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

腸溶錠であり、服用にあたっては、かんだり、砕いたりせずに、のみくだすよう注意する。

製造販売会社

ニプロＥＳファーマ

販売会社

ニプロ