メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」

禁忌

２．１．　重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．２．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔８．１参照〕。
２．４．　サリチル酸エステル類又はサリチル酸塩類に対する過敏症の既往歴のある患者［交叉アレルギーを発現するおそれがある］。

効能・効果

潰瘍性大腸炎＜重症を除く＞、クローン病。

用法・用量

〈潰瘍性大腸炎〉
通常、成人にはメサラジンとして１日１５００ｍｇを３回に分けて食後経口投与するが、寛解期には、必要に応じて１日１回の投与とすることができる。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２２５０ｍｇを上限とする。ただし、活動期には、必要に応じて１日４０００ｍｇを２回に分けて投与することができる。
通常、小児にはメサラジンとして１日３０～６０ｍｇ／ｋｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日２２５０ｍｇを上限とする。
〈クローン病〉
通常、成人にはメサラジンとして１日１５００ｍｇ～３０００ｍｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。
通常、小児にはメサラジンとして１日４０～６０ｍｇ／ｋｇを３回に分けて食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１日４０００ｍｇへの増量は、再燃寛解型で中等症の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）に対して行うよう考慮すること〔１７．１．２参照〕。
７．２．　１日４０００ｍｇを、８週間を超えて投与した際の有効性は確立していないため、患者の病態を十分観察し、漫然と１日４０００ｍｇの投与を継続しないこと。
７．３．　本剤をメサラジン注腸剤と併用又はメサラジン坐剤と併用する場合には、メサラジンとしての総投与量が増加することを考慮し、特に肝機能低下又は腎機能低下している患者並びに高齢者等への投与に際しては適宜減量するなど、十分に注意すること（併用時に異常が認められた場合には、減量又は中止する等の適切な処置を行うこと）〔９．２．２、９．３．２、９．８高齢者の項参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　メサラジンにより過敏症状（発熱、腹痛、下痢、好酸球増多等）が発現することがあり、また、潰瘍性大腸炎が悪化・クローン病が悪化することがあるため、異常が認められた場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔２．３参照〕。
８．２．　間質性腎炎が報告されているため、投与中はクレアチニン等の腎機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること〔９．２．２、１１．１．３参照〕。
８．３．　再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症があらわれることがあるので、投与期間中は血液検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．４．　肝炎、肝機能障害、黄疸が報告されているため、投与中はＡＳＴ、ＡＬＴ等の肝機能をモニターする等、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．２、１１．１．５参照〕。
８．５．　膵炎があらわれることがあるので、投与期間中は血清アミラーゼの検査を行うこと〔１１．１．６参照〕。
９．１．１．　サラゾスルファピリジンに対する過敏症のある患者：本剤をサラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に投与したところ、国内の臨床試験で３９例中３例（７．７％）、外国において４３例中２例（４．７％）に同様のアレルギー症状が認められたため、サラゾスルファピリジンでアレルギー症状がみられた患者に本剤を投与する場合は注意すること。
９．２．１．　重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（腎障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．１参照〕。
９．２．２．　腎機能低下＜重篤な腎障害を除く＞している患者：排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある〔７．３、８．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（肝障害がさらに悪化するおそれがある）〔２．２参照〕。
９．３．２．　肝機能低下＜重篤な肝障害を除く＞している患者：代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある〔７．３、８．４参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　利尿剤（フロセミド、スピロノラクトン、トリクロルメチアジド等）、ステロイド剤（プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）［臨床検査値（尿量、尿中ナトリウム、カリウム及び塩素イオン）の変動に注意する（動物実験（ラット）で、メサラジンの大量投与（３００ｍｇ／ｋｇ）により、尿量及び尿中ナトリウム、カリウム及び塩素イオンの排泄増加がみられる）］。
２）．　アザチオプリン、メルカプトプリン［骨髄抑制があらわれるおそれがある（本剤は、チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性を抑制するなど、これらの薬剤の代謝を阻害するとの報告がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（頻度不明）：間質性肺疾患（好酸球性肺炎、肺胞炎、肺臓炎、間質性肺炎等）が報告されているので、発熱、咳、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等があらわれた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　心筋炎（０．１％未満＊）、心膜炎（頻度不明）、胸膜炎（頻度不明）：胸水、胸部痛、心電図異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　間質性腎炎、ネフローゼ症候群、腎機能低下、急性腎障害（いずれも頻度不明）〔８．２参照〕。
１１．１．４．　再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）、血小板減少症（０．１％未満＊）〔８．３参照〕。
１１．１．５．　肝炎（０．１％未満＊）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（０．１％未満＊）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　膵炎（０．１％未満＊）〔８．５参照〕。
１１．１．７．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．８．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（０．１～１％未満）発疹、皮膚そう痒感、丘疹、（０．１％未満）紅斑、蕁麻疹、（頻度不明）脱毛。
２）．　消化器：（１％以上）下痢、（０．１～１％未満）腹痛、血便、下血、アミラーゼ上昇、嘔気、腹部膨満感、食欲不振、便秘、口内炎、（０．１％未満）粘液便、嘔吐、（頻度不明）舌の変色・口腔内の変色・胃内容物の変色・便の変色等（舌の黒色変色・口腔内の黒色変色・胃内容物の黒色変色・便の黒色変色等）。
３）．　肝臓：（１％以上）ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇・γ－ＧＴＰ上昇・Ａｌ－Ｐ上昇・ビリルビン上昇等の肝機能異常。
４）．　腎臓：（０．１～１％未満）クレアチニン上昇・尿中ＮＡＧ上昇・尿中ミクログロブリン上昇・尿蛋白等の腎機能異常、（０．１％未満）尿着色。
５）．　血液：（０．１～１％未満）白血球減少、好酸球増多、貧血。
６）．　その他：（０．１～１％未満）発熱、頭痛、関節痛、全身倦怠感、（０．１％未満）浮腫、筋肉痛、ＣＫ上昇、（頻度不明）むくみ、末梢神経障害、めまい、胸部痛、頚部痛、ループス様症候群、ＣＲＰ上昇。
＊）副作用の発現頻度は、国内の臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。

高齢者

低用量（例えば７５０ｍｇ／日）から投与を開始するなど慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）〔７．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（海外において新生児に血液疾患（白血球減少症、血小板減少症、貧血）が起きることが報告されている。なお、メサラジンの動物実験（ラット）では催奇形性は認められていない）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行することが報告されており（外国人データ）、また、国内及び海外において乳児に下痢が起きることが報告されている）。

小児等

専門医の管理下で安全性と治療の有益性を考慮した上で本剤を使用すること（小児等を対象とした臨床試験は実施していない）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう患者に指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤は二分割して服用可能であるが、放出調節製剤であることより、かまずに服用すること。また、乳鉢による混合粉砕は避けること。
１４．３．　薬剤投与後の注意本剤のコーティング剤のエチルセルロースは水に不溶のため、糞便中に白いものがみられることがある。
２０．１．　本剤は保存中わずかに着色することがあるが効力に変化はない。
２０．２．　アルミピロー開封後は、湿気を避けて保存すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　メサラジン徐放錠及びメサラジン原薬の単回経口投与
健康成人にメサラジンとして１，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ４錠）又はメサラジン原薬１，０００ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、薬物動態パラメータは表１のとおりであった。
表１　メサラジン徐放錠又はメサラジン原薬１，０００ｍｇを空腹時に単回経口投与したときの未変化体の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　メサラジン徐放錠１回１，０００ｍｇ、１日３回７日間反復経口投与
健康成人にメサラジンとして１，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ４錠）を１日３回、７日間反復経口投与したとき血漿中の未変化体及び代謝物であるＮ‐アセチルメサラジン（アセチル体）濃度はともに４日間以内に定常状態に達し、体内蓄積傾向は認められなかった。
１６．１．３　メサラジン徐放錠１回２，０００ｍｇ、１日２回６日間反復経口投与
健康成人にメサラジンとして２，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ８錠）を１日２回、６日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは表２のとおりであった。
表２　メサラジン徐放錠１回２，０００ｍｇを１日２回６日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
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１６．１．４　生物学的同等性試験
〈メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」〉
メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」とペンタサ錠２５０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ４錠（メサラジンとして１，０００ｍｇ）健康成人男子に絶食（ｎ＝３０）及び食後（ｎ＝３０）単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）絶食投与
図１　血漿中濃度推移

表３　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）食後投与
図２　血漿中濃度推移

表４　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にメサラジンとして１，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ４錠）を食後単回経口投与したとき、空腹時に比ベ未変化体及びアセチル体の血漿中濃度推移が低下する傾向を示したが、投与後９６時間までの尿中及び糞中への排泄率に差はなかった。
１６．４　代謝
メサラジンは全身に分布するＮ‐アセチルトランスフェラーゼによって生体内でアセチル体に代謝される。
１６．５　排泄
健康成人にメサラジンとして１，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ４錠）を食後単回経口投与したとき、９６時間後の尿中排泄率は、２８．４％（アセチル体として２７．７％）であり、糞中排泄率は５０．０％（アセチル体として２３．５％）であった。
健康成人にメサラジンとして２，０００ｍｇ（メサラジン徐放錠２５０ｍｇ８錠）を１日２回、６日間反復経口投与したとき、最終投与後７２時間までの累積尿中排泄率は３４．９％（アセチル体として２５．８％）であった。
１６．８　その他
〈メサラジン徐放錠５００ｍｇ「トーワ」〉
メサラジン徐放錠５００ｍｇ「トーワ」は、メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内比較試験を含む臨床試験
国内の医療機関で実施された二重盲検群間比較試験を含む臨床試験で、メサラジン徐放錠の効果が判定された１８９例の試験結果の概要は表１のとおりである。
表１　臨床試験結果
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潰瘍性大腸炎に対しては、二重盲検群間比較試験においてメサラジン徐放錠の有用性が認められた。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相用量比較試験（１日４，０００ｍｇ投与と２，２５０ｍｇ投与との比較）
再燃寛解型で中等症（ＵＣ‐ＤＡＩスコア＃６以上８以下）の潰瘍性大腸炎患者（直腸炎型を除く）１２３例を対象として、メサラジン徐放錠を１日３回２，２５０ｍｇ又は１日２回４，０００ｍｇを８週間反復投与し、ＵＣ‐ＤＡＩスコアの改善度について１日４，０００ｍｇ投与の１日２，２５０ｍｇ投与に対する優越性を検証する無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した。その結果、ＵＣ‐ＤＡＩスコアの投与前後の改善度において、１日４，０００ｍｇ投与の１日２，２５０ｍｇ投与に対する優越性が検証された（表２）。
副作用発現頻度は２，２５０ｍｇ投与群で２５．４％（１６／６３例）、４，０００ｍｇ投与群で２１．７％（１３／６０例）であった。主な副作用は、２，２５０ｍｇ投与群では尿中β‐ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）増加６．６％（４／６１例）、４，０００ｍｇ投与群では尿中ＮＡＧ増加１０．０％（６／６０例）、血中ビリルビン増加５．０％（３／６０例）であった。［７．１参照］
＃：排便回数、血便、内視鏡検査による粘膜所見、医師による全般的評価の各項目を０～３の４段階でスコア付けし、合計したスコア（０～１２）。
表２　用量比較試験におけるＵＣ‐ＤＡＩスコアの改善度
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相用法比較試験（１日１回投与と１日３回投与との比較）
寛解期潰瘍性大腸炎患者３０１例を対象としてメサラジン徐放錠を１日１回（１回１，５００ｍｇ又は２，２５０ｍｇ）又は１日３回（１回５００ｍｇ又は７５０ｍｇ）を５２週間反復投与し、寛解維持率について１日１回投与の１日３回投与に対する非劣性を検証する無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した。その結果、ＵＣ‐ＤＡＩスコアで評価した寛解維持率において、１日１回投与の１日３回投与に対する非劣性が検証された（表３）。
副作用発現頻度は１日１回投与群で５．９％（９／１５２例）、１日３回投与群で４．０％（６／１４９例）であった。
表３　寛解維持率
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１８．１　作用機序
メサラジンの主な作用機序として炎症性細胞から放出される活性酸素を消去し、炎症の進展と組織の障害を抑制すること、及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の生合成を抑制し、炎症性細胞の組織への浸潤を抑制することが考えられる。
１８．２　活性酸素に対する作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいてフリーラジカル（ＤＰＰＨＬ）還元作用、過酸化水素消去作用、次亜塩素酸イオン消去作用、過酸化脂質抑制作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｉｎ　ｖｉｖｏ）が認められた。
１８．３　ＬＴＢ４に対する作用
ラット好中球でのＬＴＢ４生合成を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　動物モデルに対する障害抑制効果
１８．４．１　潰瘍性大腸炎類似モデル
（１）ラット酢酸誘発モデルにおいてメサラジン顆粒５０、１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。
（２）ウサギλ‐分解カラゲニン誘発モデルにおいてメサラジン顆粒１５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。
１８．４．２　クローン病類似モデル
ラットＴＮＢ誘発モデルにおいてメサラジン顆粒５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で有意な障害抑制効果が認められた。
１８．５　生物学的同等性試験
１８．５．１　実験的大腸炎に対する抑制効果
メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」及びペンタサ錠２５０ｍｇは、ウサギ実験的酢酸誘発大腸炎モデルにおいて腸管傷害抑制作用を示した。また、両剤の効力に有意差は認められず、両剤の生物学的同等性が確認された。
なお、メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「トーワ」の生物学的同等性に関しては、メサラジン徐放錠２５０ｍｇ「日医工Ｐ」（平成２０年承認、販売名変更前製剤）の申請時添付資料により評価された。

一包可：条件付可

無包装状態試験：湿度条件→外観規格外変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

二分割して服用可能であるが、放出調節製剤であることより、かまずに服用する。また、乳鉢による混合粉砕は避ける。

製造販売会社

東和薬品

販売会社