カログラ錠１２０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を有する患者〔９．３．１参照〕。

効能・効果

中等症の潰瘍性大腸炎（５－アミノサリチル酸製剤による治療で効果不十分な場合に限る）。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　過去の治療において、５－アミノサリチル酸製剤による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。
５．２．　本剤は維持療法のために投与しないこと（本剤の進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）発現リスクを考慮し、臨床試験では維持療法について検討していない）〔７．２、１１．１．１、１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人にはカロテグラストメチルとして１回９６０ｍｇを１日３回食後経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　８週間投与しても臨床症状や内視鏡所見等による改善効果が得られない場合、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。
７．２．　他のインテグリン拮抗薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）においてＰＭＬの発現が報告されている（本剤のＰＭＬ発現リスクを低減するため、投与期間は６ヵ月までとし、６ヵ月以内に寛解に至った場合はその時点で投与を終了し、また、本剤による治療を再度行う場合には、投与終了から８週間以上あけること）〔５．２、８．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　本剤はα４インテグリンに結合しリンパ球の遊走を阻害するため、感染症に対する免疫能に影響を及ぼす可能性があるので、本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること。
８．２．　本剤と他の免疫抑制剤の併用について臨床試験は実施していないため、本剤との併用を避けること。また、ナタリズマブ＜遺伝子組換え＞投与中の患者では、本剤との併用を避けること。ナタリズマブ＜遺伝子組換え＞を過去に投与された患者に本剤を投与する際はＰＭＬの発現に十分注意すること〔７．２、１１．１．１参照〕。
９．１．１．　免疫不全患者又は免疫抑制剤使用等により高度免疫抑制状態にある患者：ＰＭＬの発現リスクが高い可能性がある〔７．２、１１．１．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：投与しないこと（中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められており、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．３参照〕。
９．３．２．　中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）又は胆道閉塞のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（胆道閉塞のある患者を含む中等度の肝機能障害患者に投与した場合にカロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が認められている）〔１６．６．１参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

カロテグラストメチルはＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する。また、本剤の活性代謝物であるカロテグラストはＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４の基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［これらの薬剤の作用が増強される可能性がある（カロテグラストメチルのＣＹＰ３Ａ４阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
２）．　ＯＡＴＰ１Ｂ１を阻害する薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３を阻害する薬剤（リファンピシン等）〔１６．７．４参照〕［本剤の活性代謝物であるカロテグラストの作用が増強される可能性があるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（これらの薬剤の肝取り込みトランスポーター（ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３）阻害作用により、カロテグラストの血中濃度が上昇する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔５．２、７．２、８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）薬物過敏症。
２）．　肝臓：（１～５％未満）肝機能異常、ＡＳＴ増加、ＬＤＨ増加、（１％未満）ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加。
３）．　精神神経系：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）感覚鈍麻。
４）．　消化器：（１～５％未満）悪心、腹部不快感、（１％未満）嘔吐、口内炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、腹痛。
５）．　血液・免疫系：（１～５％未満）白血球数増加。
６）．　筋・骨格系：（１～５％未満）関節痛。
７）．　皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹。
８）．　泌尿器：（１～５％未満）尿中蛋白陽性。
９）．　その他：（１～５％未満）上咽頭炎、上気道炎症、発熱、ＣＲＰ増加、（１％未満）鼻出血、アミラーゼ増加。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験（マウス）において、臨床推奨用量の１．３３倍以上の曝露で左心房小型、胸骨分節糸状癒合、胸骨分節配列異常、腸短小（結腸短小）、着床後死亡数高値、着床後死亡率高値及び生存胎仔数低値が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤の乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本剤は吸湿性が強いので、アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。また、保存に際してＰＴＰシートを破損しないよう注意すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性（１８例）に本剤２４０、４８０、９６０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度はそれぞれ投与１．８～２．３時間及び２．７～３．２時間後に最高血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）に到達し、消失半減期はそれぞれ８．４～１５．８時間及び１１．５～１５．９時間であった。
健康成人男性における食後単回投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

健康成人男性における食後単回投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

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１６．１．２　反復投与
日本人健康成人男性（１８例）に本剤２４０、４８０、９６０ｍｇ注）を１日３回６日間反復経口投与したとき、カロテグラストメチル及びカロテグラストの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人健康成人男性（６例）に本剤９６０ｍｇを単回経口投与したとき、カロテグラストメチルのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は食事によりそれぞれ３３．８％、２０．９％低下し、カロテグラストのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は食事によりそれぞれ１８．５％、２．４％低下した。
１６．３　分布
カロテグラストメチル及びカロテグラストの血漿蛋白結合率は、それぞれ９９．２％～９９．３％及び９９．６％～９９．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。カロテグラストメチルの主な結合蛋白はアルブミン及びα１‐酸性糖蛋白質であり、カロテグラストの主な結合蛋白はアルブミンであった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。１４Ｃ標識した本剤をラット及びイヌに単回経口投与したときの放射能の血球への移行性は低く、血球移行率は１２．８％以下であった。１４Ｃ標識した本剤をラットに単回経口投与後、大部分の組織中放射能濃度は投与１時間後に最高濃度を示し、血漿中放射能濃度の低下とともに速やかに低下した。
１６．４　代謝
本剤は主にカルボキシルエステラーゼ１（ＣＥＳ１）及びＣＹＰ３Ａ４による一次代謝によりカロテグラスト及びＮ‐脱メチル体へと代謝され、さらにＮ‐脱メチル体はエステル加水分解体へと代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。カロテグラストの一部はＵＧＴ１Ａ３によりグルクロン酸抱合体へと代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
日本人健康成人男性（６例）に１４Ｃ標識した本剤７０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、投与後１６８時間までの累積尿中放射能排泄率は２．６０％、累積糞中放射能排泄率は９５．６７％であった。また、１４Ｃ標識した本剤をラットに単回経口投与したとき、投与後４８時間までの、累積尿中放射能排泄率は１．２％、累積糞中放射能排泄率は３５．７％及び累積胆汁中放射能排泄率は３９．９％であり、本剤の主排泄経路は胆汁排泄を経由した糞中排泄と考えられた。胆汁排泄後の再吸収は９．７％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）の肝機能障害被験者（６例）及び胆道閉塞のある被験者（１例）を含む中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）の肝機能障害被験者（２例）に本剤９６０ｍｇを単回経口投与した。軽度肝機能障害被験者では肝機能正常被験者と比較して、カロテグラストメチルの曝露量（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞）はそれぞれ０．７倍及び０．８倍であり、カロテグラストのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ１．１倍及び１．５倍であった。中等度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してカロテグラストメチルのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ２．５倍及び３．１倍であり、カロテグラストのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ２．１倍及び４．３倍であった。［９．３．２参照］
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ミダゾラム
日本人健康成人男性（２０例）に本剤９６０ｍｇを１日３回１４日間反復経口投与後、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるミダゾラム（経口投与）５ｍｇを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ１．９倍及び３．１倍に上昇した。また、ミダゾラム（静脈内投与）０．０１７ｍｇ／ｋｇを併用投与したとき、単独投与時と比較して、ミダゾラムのＡＵＣ０－ｔは１．５倍に上昇した。［１０．２参照］
１６．７．２　アトルバスタチン
日本人健康成人男性（２０例）に本剤９６０ｍｇを１日３回１４日間反復経口投与後、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるアトルバスタチン１０ｍｇを併用投与したとき、単独投与時と比較して、アトルバスタチンのＣｍａｘは１．２倍であり、ＡＵＣ０－ｔは２．１倍に上昇した。［１０．２参照］
１６．７．３　プレドニゾロン
日本人健康成人男性（２０例）に本剤９６０ｍｇを１日３回１４日間反復経口投与後、プレドニゾロン５ｍｇを併用投与したとき、プレドニゾロンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ０．９倍及び１．１倍であった。
１６．７．４　リファンピシン
日本人健康成人男性（２０例）に本剤９６０ｍｇとＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の阻害薬であるリファンピシン６００ｍｇを併用投与したとき、単独投与時と比較して、カロテグラストメチルのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ２．１倍及び２．０倍、カロテグラストのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔはそれぞれ４．８倍及び５．６倍に上昇した。［１０．２参照］
注）本剤の用法及び用量は、カロテグラストメチルとして９６０ｍｇ１日３回投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（検証試験）
５‐アミノサリチル酸に対して効果不十分又は不耐の中等症の活動期にある日本人潰瘍性大腸炎患者（２０３例）を対象として実施された比較試験において、本剤９６０ｍｇ又はプラセボを１日３回食後経口投与した。主要評価項目である８週時の改善率について、プラセボに対する本剤の優越性が検証された（ｐ＝０．０００３）。８週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で１３．９％（１４／１０１例）、本剤群で１６．７％（１７／１０２例）であった。本剤群の主な副作用は、上咽頭炎２．０％（２／１０２例）、悪心２．０％（２／１０２例）、肝機能異常２．０％（２／１０２例）であった。
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８週間の投与により粘膜治癒（内視鏡所見が正常）に至らなかった被験者には最大２４週間まで継続投与し、血便の消失又は粘膜治癒に至った時点で投与を終了した。２４週時の累積改善率は、プラセボ群２２．８％（２３／１０１例）、本剤群４９．０％（５０／１０２例）であった。継続投与例における８週以降２４週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で１２．０％（６／５０例）、本剤群で５．８％（３／５２例）であった。本剤群の副作用は、胃腸炎１．９％（１／５２例）、上咽頭炎１．９％（１／５２例）、頭痛１．９％（１／５２例）、鼻出血１．９％（１／５２例）であった。本剤群の継続投与例（５２例）における投与期間（平均値±標準偏差［最小値、最大値］、以下同様）は８７．９±１９．２［７０、１７５］日であった。
なお、治験薬投与終了後に疾患が再燃した被験者には、８週間以上の間隔をおいて再治療を行うことが可能とされた。本剤による１回目の再治療を受けた３７例、２回目の再治療を受けた９例における投与期間は、それぞれ７２．０±４０．９［３、１７５］日及び７８．１±３９．２［３４、１６２］日であった。［５．２参照］

１８．１　作用機序
カロテグラストメチルは生体内で活性代謝物であるカロテグラストとなり、α４β１インテグリンとＶａｓｃｕｌａｒ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１（ＶＣＡＭ‐１）との結合及びα４β７インテグリンとＭｕｃｏｓａｌ　ａｄｄｒｅｓｓｉｎ　ｃｅｌｌ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ‐１（ＭＡｄＣＡＭ‐１）との結合を阻害することによって、Ｔ細胞を含む炎症性細胞の血管内皮細胞への接着及び炎症部位への浸潤を阻害し、抗炎症作用を発揮する。
１８．２　α４インテグリンと接着分子との結合に対する阻害作用
カロテグラストは、ヒト、ラット及びマウスのα４β１インテグリン発現細胞とＶＣＡＭ‐１との結合及びヒト、ラット及びマウスα４β７インテグリン発現細胞とＭＡｄＣＡＭ‐１との結合を阻害した。
１８．３　ラット及びマウスにおけるリンパ球のホーミングに対する作用
カロテグラストメチルは、ラット及びマウス小腸パイエル板へのリンパ球（腸間膜リンパ節細胞）のホーミングを阻害した。
１８．４　実験的腸炎に対する作用
インターロイキン‐１０ノックアウトＣＤ４＋Ｔ細胞移入マウス腸炎モデルにおいて、カロテグラストメチルは腸管重量増加、便性状スコア及び腸管組織へのＴ細胞浸潤を有意に抑制した。

一包可：不可

吸湿性が強いので、アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。また、保存に際してＰＴＰシートを破損しないよう注意する。

分割：不可

粉砕：不可

吸湿性が強いので、アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さない。また、保存に際してＰＴＰシートを破損しないよう注意する。

製造販売会社

ＥＡファーマ

販売会社

キッセイ薬品