レコベル皮下注１２μｇペン

警告

本剤を用いた不妊治療により、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症等を伴う重篤な卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある〔８．２、８．３、９．１．６、１０．２、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。
２．３．　十分にコントロールされていない甲状腺機能不全又は十分にコントロールされていない副腎機能不全の患者［症状を悪化させることがある］〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。
２．４．　視床下部腫瘍、下垂体腫瘍等の頭蓋内器官活動性腫瘍がある患者［症状の悪化のおそれがある］〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。
２．５．　診断の確定していない不正出血のある患者［悪性腫瘍の疑いがある］。
２．６．　原因が特定されない卵巣腫大又は原因が特定されない卵巣嚢胞のある患者［卵胞刺激作用によりその症状を悪化させることがある］。
２．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．８．　活動性血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある］〔９．１．６、１１．１．１参照〕。

効能・効果

生殖補助医療における調節卵巣刺激。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断すること。原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しないこと。また、甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること〔２．３、２．４参照〕。

用法・用量

通常、ホリトロピン　デルタ（遺伝子組換え）として、投与開始前の血清抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）値及び体重に基づき、次に従い算出した投与量を、月経周期２日目又は３日目から１日１回皮下投与し、卵胞が十分に発育するまで継続する。なお、次に従い算出した投与量が６μｇを下回る場合は６μｇを、１２μｇを上回る場合は１２μｇを、１日あたりの投与量とする。
１）．　血清ＡＭＨ値＜１５ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量１２μｇ。
２）．　血清ＡＭＨ値１５～１６ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１９μｇ／ｋｇ（体重）。
３）．　血清ＡＭＨ値１７ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１８μｇ／ｋｇ（体重）。
４）．　血清ＡＭＨ値１８ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１７μｇ／ｋｇ（体重）。
５）．　血清ＡＭＨ値１９～２０ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１６μｇ／ｋｇ（体重）。
６）．　血清ＡＭＨ値２１～２２ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１５μｇ／ｋｇ（体重）。
７）．　血清ＡＭＨ値２３～２４ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１４μｇ／ｋｇ（体重）。
８）．　血清ＡＭＨ値２５～２７ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１３μｇ／ｋｇ（体重）。
９）．　血清ＡＭＨ値２８～３２ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１２μｇ／ｋｇ（体重）。
１０）．　血清ＡＭＨ値３３～３９ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１１μｇ／ｋｇ（体重）。
１１）．　血清ＡＭＨ値≧４０ｐｍｏｌ／Ｌ：１日あたりの投与量０．１０μｇ／ｋｇ（体重）。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　血清ＡＭＨ値のｎｇ／ｍＬからｐｍｏｌ／Ｌへの換算式は次のとおりである。
ｎｇ／ｍＬ×７．１４＝ｐｍｏｌ／Ｌ。
［参考：血清ＡＭＨ値（ｎｇ／ｍＬ）に基づく１日あたりの投与量］
１）．　血清ＡＭＨ値～２．０３ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量１２μｇ。
２）．　血清ＡＭＨ値２．０４～２．３１ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１９μｇ／ｋｇ（体重）。
３）．　血清ＡＭＨ値２．３２～２．４５ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１８μｇ／ｋｇ（体重）。
４）．　血清ＡＭＨ値２．４６～２．５９ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１７μｇ／ｋｇ（体重）。
５）．　血清ＡＭＨ値２．６０～２．８７ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１６μｇ／ｋｇ（体重）。
６）．　血清ＡＭＨ値２．８８～３．１５ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１５μｇ／ｋｇ（体重）。
７）．　血清ＡＭＨ値３．１６～３．４３ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１４μｇ／ｋｇ（体重）。
８）．　血清ＡＭＨ値３．４４～３．８５ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１３μｇ／ｋｇ（体重）。
９）．　血清ＡＭＨ値３．８６～４．５５ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１２μｇ／ｋｇ（体重）。
１０）．　血清ＡＭＨ値４．５６～５．５３ｎｇ／ｍＬ：１日あたりの投与量０．１１μｇ／ｋｇ（体重）。
１１）．　血清ＡＭＨ値５．５４ｎｇ／ｍＬ～：１日あたりの投与量０．１０μｇ／ｋｇ（体重）。
７．２．　超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定によって十分な卵胞の発育が確認されるまで本剤の投与を継続する。本剤の最終投与後、卵胞成熟を誘起した後、採卵する。
７．３．　本剤投与時に卵巣反応不良又は卵巣反応過剰（卵巣過剰刺激症候群又は卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合を含む）が認められた患者における調節卵巣刺激には、他剤の使用を考慮すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、不妊治療に十分な知識及び経験のある医師が使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
８．２．　本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、次のモニタリングを実施すること。
・　本剤投与中及び卵胞の最終成熟に使用する薬剤（ｈＣＧ等）投与前の超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定による卵巣反応。
・　患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）。
・　急激な体重増加。
・　超音波検査等による卵巣腫大。
なお、卵巣過剰刺激症候群のリスク因子として、多嚢胞性卵巣症候群、若年、やせ、ＡＭＨ高値、卵巣過剰刺激症候群の既往、血清エストラジオール高値、発育卵胞数高値等が知られているので、卵巣過剰刺激症候群のリスク因子を有する患者への対応は慎重に行うこと。
卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与中断などを行うとともに、卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には、少なくとも４日間は性交を控えるように患者に指導すること。また、卵胞の最終成熟の延期や中止等の要否を含め実施中の不妊治療の継続の可否を慎重に判断すること（卵巣過剰刺激症候群は、本剤投与中だけではなく、本剤投与後に発現し、軽症又は中等症であっても急速に進行して重症化することがあるため、本剤の最終投与後も少なくとも２週間の経過観察を行い、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと、なお、卵巣過剰刺激症候群は、妊娠によって重症化し、長期化することがあることにも留意すること）〔１．警告の項、８．３、９．１．６、１０．２、１１．１．１参照〕。
８．３．　患者に対しては、あらかじめ次の点を説明すること〔１．警告の項、８．２、９．１．６、１０．２、１１．１．１参照〕。
・　卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。
８．４．　在宅自己注射を行う場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。
８．４．１．　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。
８．４．２．　在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針を再使用しないように患者に注意を促すこと。
８．４．３．　在宅自己注射を行う場合は、使用済みの針及び本剤の安全な廃棄方法について指導を徹底し、同時に、使用済みの針及び本剤を廃棄する容器を提供することが望ましい。
８．４．４．　在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」及び添付の「取扱説明書」を必ず読むよう指導すること。
８．５．　卵胞発育刺激を受けている女性では一般女性よりも流産率が高い。
８．６．　体外受精・胚移植などの生殖補助医療を受ける不妊女性では、異所性妊娠の可能性が高くなる。
９．１．１．　未治療の子宮内膜増殖症のある患者：子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。
９．１．２．　子宮筋腫のある患者：子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
９．１．３．　子宮内膜症のある患者：症状が増悪するおそれがある。
９．１．４．　乳癌の既往歴のある患者：乳癌が再発するおそれがある。
９．１．５．　乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者：症状が増悪するおそれがある。
９．１．６．　本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者：本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること（なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること）〔１．警告の項、２．８、８．２、８．３、１０．２、１１．１．１参照〕。
９．１．７．　卵管疾患の既往歴のある患者：不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。

相互作用

１０．２．　併用注意：卵胞の最終成熟に使用する薬剤（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤等）〔１．警告の項、８．２、８．３、９．１．６、１１．１．１参照〕［卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある（卵巣への過剰刺激に伴う過剰なエストロゲンにより、血管透過性が亢進される）］。

副作用

次記のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には中止等の適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　卵巣過剰刺激症候群（１０．６％）：本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもあるので、本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて、本剤の投与中止、卵胞の最終成熟の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。また、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。重度卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと〔１．警告の項、２．８、８．２、８．３、９．１．６、１０．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神障害：（頻度不明）気分動揺。
２）．　神経系障害：（２％未満）頭痛、傾眠、（頻度不明）浮動性めまい。
３）．　胃腸障害：（２％未満）下痢、便秘、（頻度不明）悪心、嘔吐、腹部不快感。
４）．　生殖系及び乳房障害：（２％以上）卵巣腫大、骨盤液貯留、（２％未満）骨盤痛、（頻度不明）子宮付属器痛、骨盤不快感、腟出血、乳房痛、乳房圧痛。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（２％未満）疲労。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（他の遺伝子組換えヒト卵巣刺激ホルモン製剤において、動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間延長、吸収胚数増加及び出生率低下が認められており、また、動物実験（ウサギ）で、流産、着床後死亡率増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない）〔２．７参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ＦＳＨは乳汁中に移行することから、本剤も乳汁中に移行する可能性がある）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　注射針を取り付ける前に、本剤のペン先端をアルコール綿等で消毒すること。
１４．１．２．　本剤は皮下注射にのみ使用すること。また、注射部位は腹部の皮下とし、連続して同一部位に注射しないこと。
１４．１．３．　本剤の注射には、ＪＩＳ　Ｔ　３２２６－２に適合するＡ型注射針を使用すること。使用するペン型注入器付き注射剤の取扱説明書及び使用する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。
１４．１．４．　１本のペン型注入器を複数の患者に使用しないこと。
１４．２．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
・　凍結を避け２～８℃で保管すること。ただし、使用開始後は室温（３０℃以下）で保管し、使用開始後２８日を超えたものは使用しないこと〔２０．２参照〕。
・　保管時はキャップを付けること。
２０．１．　ペン型注入器の破損又は異常が認められる場合は使用しないこと。
２０．２．　凍結を避け２～８℃で保管すること。ただし、使用開始後は室温（３０℃以下）で保管し、使用開始後２８日を超えたものは使用しないこと〔１４．２参照〕。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている。しかしながら近年の疫学的調査では、ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている。
１５．１．２．　生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。

１６．１　血中濃度
日本人健康成人女性（内因性ＦＳＨ抑制下）を対象に本剤７５、１５０、２２５及び４５０ＩＵ（４．５、９．０、１３．５及び２７．０μｇ注））を単回皮下投与した際の薬物動態パラメータ及び血清中ＦＳＨ濃度推移は次のとおりであった。
日本人女性において本剤７５～４５０ＩＵ（４．５～２７．０μｇ注））の範囲におけるＦＳＨ曝露量は投与量に比例して増加した。
薬物動態パラメータ（単回皮下投与）
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外国人健康成人女性（内因性ＦＳＨ抑制下）を対象に本剤２２５ＩＵ（１３．５μｇ注））又はホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）２２５ＩＵを１日１回７日間反復皮下投与したとき、投与開始６～７日後に血清ＦＳＨ濃度は定常状態に達した。また、投与７日後におけるＦＳＨのＡＵＣ及びＣｍａｘのホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）に対する本剤の比は、それぞれ１．７４〔９０％ＣＩ（１．３７、２．２１）〕及び１．６０〔９０％ＣＩ（１．３８、１．８６）〕であった。
１６．２　吸収
健康成人女性に本剤２２５ＩＵ（１３．５μｇ注））を皮下投与した際の静脈内投与に対する絶対的バイオアベイラビリティは約６４％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
健康成人女性に本剤２２５ＩＵ（１３．５μｇ注））を静脈内投与した際の分布容積は８．７Ｌであった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人女性に本剤２２５ＩＵ（１３．５μｇ注））を静脈内投与した際の全身クリアランスは０．３Ｌ／ｈであり、尿中の未変化体排泄率は投与量の９．４％であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
調節卵巣刺激を受ける日本人女性を対象とした第ＩＩＩ相試験の血清ＦＳＨ濃度を用いた母集団薬物動態解析の結果、投与前のｅＧＦＲ値は血清ＦＳＨ濃度に大きな影響を及ぼさなかった。
１６．６．２　肝機能障害患者
調節卵巣刺激を受ける日本人女性を対象とした第ＩＩＩ相試験の血清ＦＳＨ濃度を用いた母集団薬物動態解析の結果、投与前の肝機能検査値（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン）は、血清ＦＳＨ濃度に大きな影響を及ぼさなかった。
注）これらの試験に用いた製剤の規格は質量単位（μｇ）でないが、本剤の承認用量である質量単位（μｇ）に換算した用量を参考情報として併記した。なお、本剤とホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え）を生物活性単位（ＩＵ）として同一量投与した場合にＦＳＨのＡＵＣ及びＣｍａｘがそれぞれで異なることから、本剤は「６．用法及び用量」に従って質量単位（μｇ）で適切に投与すること。［１６．１参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
生殖補助医療を受ける２０～４０歳の日本人女性を対象に、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト法（ＧｎＲＨアンタゴニスト法）による調節卵巣刺激を用いた、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）対照、無作為化、評価者盲検、並行群間比較試験を実施した。本剤投与群の被験者（１７０例、平均３４．２歳）は、血清ＡＭＨ値及び体重に基づき６～１２μｇの範囲で決定用量（刺激期間を通じて固定）が投与された。フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群の被験者（１７７例、平均３４．０歳）は、開始用量を１５０ＩＵとし（最初の５日間は固定）、その後は各被験者の反応に基づき７５～３７５ＩＵの範囲で調節（調節幅は７５ＩＵ）した用量が投与された。卵胞成熟の誘起の基準に達した時点で、尿由来ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）５０００ＩＵを投与し、卵胞成熟の誘起を行い採卵した。その結果、主要評価項目である採卵数において、本剤のフォリトロピンベータ（遺伝子組換え）に対する非劣性が検証された（非劣性マージン－３．０）。また採卵後、体外受精（ＩＶＦ）あるいは卵細胞質内精子注入法（ＩＣＳＩ）により受精させ、胚盤胞を１つ移植し、臨床妊娠率注１）を評価した結果、本剤投与群は２５．３％（４３／１７０例）、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群は２３．７％（４２／１７７例）であった。卵巣過剰刺激症候群の有害事象の発現率は、本剤投与群は１１．２％（１９／１７０例）、フォリトロピンベータ（遺伝子組換え）投与群は１９．８％（３５／１７７例）であった。本剤投与群の副作用発現率は１８．８％（３２／１７０例）であり、主な副作用は卵巣過剰刺激症候群１０．６％（１８／１７０例）、卵巣腫大２．９％（５／１７０例）及び骨盤液貯留２．４％（４／１７０例）であった。
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注１）治験薬を投与した被験者における胚移植後５～６週に少なくとも１つの胎嚢を認めた被検者の割合

１８．１　作用機序
ＦＳＨは、顆粒膜細胞に発現するＦＳＨ受容体に結合してエストロゲンの合成を促進し、卵胞の発育及び卵母細胞の成熟に寄与する。

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販売会社