コレクチム軟膏０．５％

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

アトピー性皮膚炎。

用法・用量

通常、成人には、０．５％製剤を１日２回、適量を患部に塗布する。なお、１回あたりの塗布量は５ｇまでとする。
通常、小児には、０．２５％製剤を１日２回、適量を患部に塗布する。症状に応じて、０．５％製剤を１日２回塗布することができる。なお、１回あたりの塗布量は５ｇまでとするが、体格を考慮すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１回あたりの塗布量は体表面積の３０％までを目安とすること。
７．２．　０．５％製剤で治療開始４週間以内に症状の改善が認められない場合は、使用を中止すること。
７．３．　症状が改善した場合には継続投与の必要性について検討し、漫然と長期にわたって使用しないこと。
７．４．　小児に０．５％製剤を使用し、症状が改善した場合は、０．２５％製剤への変更を検討すること。

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　皮膚感染症を伴う患者：皮膚感染部位を避けて使用し、なお、やむを得ず使用する場合には、あらかじめ適切な抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤による治療を行う、若しくはこれらとの併用を考慮すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（１％以上）適用部位毛包炎（２．４％）、ヘルペス性状湿疹、（１％未満）口腔ヘルペス、単純ヘルペス、帯状疱疹、膿痂疹。
２）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）接触皮膚炎。
３）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％以上）適用部位ざ瘡（２．０％）、適用部位刺激感、適用部位紅斑、（１％未満）適用部位そう痒感。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること（動物実験（ラット、経口投与）で、胎仔に移行することが報告されており、また、動物実験（ラット及びウサギ、経口投与）で、本剤の最大臨床用
量における曝露量（ＡＵＣ）の２３１倍及び５２８倍の曝露量で胚死亡率増加・胎仔死亡率増加が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット、経口投与）で、乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

低出生体重児、新生児及び６ヵ月未満の乳児を対象に、有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤投与時の注意１４．１．１．　粘膜、潰瘍、明らかに局面を形成しているびらん等への塗布は避けること。
１４．１．２．　万一、眼に入った場合は、直ちに水で洗い流すこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報ラットを用いた２年間経口投与がん原性試験において、胸腺腫（１０ｍｇ／ｋｇ／日以上）及び皮下脂肪腫（３ｍｇ／ｋｇ／日以上）が認められた。ラットに３及び１０ｍｇ／ｋｇ／日を反復経口投与したときのデルゴシチニブの曝露量（ＡＵＣ）は、最大臨床用量における曝露量の８４倍及び３０９倍であった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　１６歳以上のアトピー性皮膚炎患者
１６歳以上のアトピー性皮膚炎患者に本剤０．５％を１回最大５ｇ、１日２回反復塗布し、デルゴシチニブの血漿中濃度を測定した（定量下限：１．０ｎｇ／ｍＬ）。デルゴシチニブの血漿中濃度が検出された患者割合は、塗布４週時では１１．９％（５９／４９４例）、塗布１２週時では１５．８％（６５／４１１例）、塗布２８週時では１４．２％（５４／３８０例）、塗布５２週時では１１．５％（３０／２６２例）であった。最大値は、塗布４週時では１０．８ｎｇ／ｍＬ、塗布１２週時では１３．１ｎｇ／ｍＬ、塗布２８週時では１３．３ｎｇ／ｍＬ、塗布５２週時では７．３ｎｇ／ｍＬであった。
１６．１．２　２歳以上１６歳未満のアトピー性皮膚炎患者
２歳以上１６歳未満のアトピー性皮膚炎患者に本剤を１回最大５ｇ、１日２回反復塗布し、デルゴシチニブの血漿中濃度を測定した（定量下限：１．０ｎｇ／ｍＬ）。本剤０．２５％を塗布した場合、デルゴシチニブの血漿中濃度が検出された患者割合は、塗布２週時では４．９％（３／６１例）、塗布４週時では５．０％（３／６０例）であった。最大値は、塗布２週時では４．７ｎｇ／ｍＬ、塗布４週時では１．６ｎｇ／ｍＬであった。また、本剤０．２５％又は０．５％の長期塗布期間中、デルゴシチニブの血漿中濃度が検出された患者割合は、塗布１２週時では１６．４％（１１／６７例）、塗布２８週時では４．９％（３／６１例）、塗布５６週時では８．８％（５／５７例）であった。最大値は、塗布５２週時の１１．８ｎｇ／ｍＬであった。
１６．１．３　６ヵ月以上２歳未満のアトピー性皮膚炎患者
６ヵ月以上２歳未満のアトピー性皮膚炎患者に本剤を１回最大２．５ｇ、１日２回反復塗布し、デルゴシチニブの血漿中濃度を測定した（定量下限：１．０ｎｇ／ｍＬ）。デルゴシチニブの血漿中濃度が検出された患者割合は、塗布４週時では３１．８％（７／２２例）、塗布２８週時では２２．７％（５／２２例）、塗布５２週時では４．８％（１／２１例）であった。最大値は、塗布４週時では２．１ｎｇ／ｍＬ、塗布２８週時では７．３ｎｇ／ｍＬ、塗布５２週時では１．８ｎｇ／ｍＬであった。
１６．３　分布
デルゴシチニブのヒト血漿中蛋白結合率は２１．８～２９．１％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
デルゴシチニブは、ヒト皮膚ミクロソーム及びヒト肝細胞では代謝されなかった。デルゴシチニブは、ヒト肝ミクロソームにおいてわずかに代謝され、主にＣＹＰ３Ａ４が寄与する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
ラットに１４Ｃ標識したデルゴシチニブを静脈内投与したとき、投与１６８時間後までに投与放射能の６５．４％が尿中に排泄され、３０．９％が糞中に排泄された。また、イヌに１４Ｃ標識したデルゴシチニブを静脈内投与したとき、投与１６８時間後までに投与放射能の６８．６％が尿中に排泄され、２７．５％が糞中に排泄された。
１６．７　薬物相互作用
デルゴシチニブは、Ｐ‐ｇｐ、ＯＡＴ３及びＯＣＴ２の基質である（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　第ＩＩＩ相比較試験及び継続長期試験（ＱＢＡ４‐１試験）
中等症～重症注１）の１６歳以上のアトピー性皮膚炎患者１５８例を対象に、本剤０．５％又はプラセボを１日２回、１回最大５ｇを４週間反復塗布した。その後、継続可能な症例では本剤０．５％を１日２回、１回最大５ｇを２４週間反復塗布した注２）。
主要評価項目である塗布４週時（最終評価時）のｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅｃｚｅｍａ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ（ｍＥＡＳＩ）スコア注３）変化率は、表１のとおりであった。
注１）ｍＥＡＳＩスコア１０以上、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ　Ｇｌｏｂａｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＧＡ）スコア３（中等症）又は４（重症）、炎症を伴う皮疹の％ＢＳＡ（全身の総面積に対する炎症を伴う皮疹面積の割合）１０％以上３０％未満
注２）経口ステロイド製剤、タクロリムス水和物軟膏、経口シクロスポリン製剤、ヒト型抗ヒトＩＬ‐４／１３受容体モノクローナル抗体製剤、光線療法は併用禁止とした（４週以降、ステロイド外用剤は、必要な場合に限り使用可能とした）。密封法及び重層法は用いられていなかった。
注３）ＥＡＳＩスコアから頭頸部のスコアを除いたもの
表１　第ＩＩＩ相比較試験におけるｍＥＡＳＩスコア変化率
→図表を見る（PDF）

本剤０．５％を使用した患者における副作用発現頻度は、５．８％（９／１５４例）であった。主な副作用は、カポジ水痘様発疹１．９％（３／１５４例）であった。
１７．１．２　第ＩＩＩ相長期試験（ＱＢＡ４‐２試験）
軽症～重症注４）の１６歳以上のアトピー性皮膚炎患者３５２例を対象に、本剤０．５％を１日２回、１回最大５ｇを５２週間反復塗布した注５）。
ｍＥＡＳＩスコア（平均値±標準偏差）は、塗布開始時８．８±４．９、塗布４週時６．３±５．１、塗布２８週時５．９±５．９、塗布５２週時５．８±６．５であった。
副作用発現頻度は、１９．６％（６９／３５２例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎３．１％（１１／３５２例）、適用部位ざ瘡２．８％（１０／３５２例）、適用部位刺激感２．６％（９／３５２例）、適用部位紅斑２．０％（７／３５２例）であった。
注４）ＩＧＡスコア２（軽症）以上４（重症）以下、炎症を伴う皮疹の％ＢＳＡ５％以上３０％未満
注５）経口ステロイド製剤、タクロリムス水和物軟膏、経口シクロスポリン製剤、ヒト型抗ヒトＩＬ‐４／１３受容体モノクローナル抗体製剤、光線療法は併用禁止とした。ステロイド外用剤は、必要な場合に限り使用可能とした。密封法及び重層法は用いられていなかった。
１７．１．３　第ＩＩＩ相比較試験及び継続長期試験（ＱＢＢ４‐１試験）
軽症～重症注６）の２歳以上１６歳未満のアトピー性皮膚炎患者１３７例を対象に、本剤０．２５％又はプラセボを１日２回、１回最大５ｇを４週間反復塗布した。主要評価項目である塗布４週時（最終評価時）のｍＥＡＳＩスコア変化率は、表２のとおりであった。その後、継続可能な症例では本剤０．２５％又は０．５％を１日２回、１回最大５ｇを５２週間反復塗布した注７）注８）。本剤０．５％を一度でも使用した被験者は、本剤開始群（比較試験で本剤０．２５％を塗布した群）で７６．１％、プラセボ開始群（比較試験でプラセボを塗布した群）で８５．１％であった。本剤開始群では本剤０．２５％又は０．５％の長期塗布期間中、ｍＥＡＳＩスコアの改善効果は持続した。加えて、プラセボ開始群では本剤０．２５％開始例及び０．５％開始例ともに、本剤の塗布開始後にｍＥＡＳＩスコアの改善が認められ、長期塗布期間中もその効果が持続した。
注６）ｍＥＡＳＩスコア５以上、ＩＧＡスコア２（軽症）以上４（重症）以下、炎症を伴う皮疹の％ＢＳＡ５％以上３０％未満
注７）経口ステロイド製剤、タクロリムス水和物軟膏、経口シクロスポリン製剤、ヒト型抗ヒトＩＬ‐４／１３受容体モノクローナル抗体製剤、光線療法は併用禁止とした（４週以降、ステロイド外用剤及びタクロリムス水和物軟膏は、必要な場合に限り使用可能とした）。密封法及び重層法は用いられていなかった。
注８）本剤０．２５％で継続塗布を開始した。ただし、ｍＥＡＳＩスコアが１０以上の場合は本剤０．５％で継続塗布を開始した。本剤０．２５％の使用時に、ＩＧＡスコアが２（軽症）以上かつ本剤０．２５％の効果が不十分と治験担当医師が判断した場合、本剤０．５％への変更を可能とした。本剤０．５％の使用時に、症状及び安全性等を考慮の上、治験担当医師の判断で本剤０．２５％への変更を可能とした。
表２　第ＩＩＩ相比較試験（小児）におけるｍＥＡＳＩスコア変化率
→図表を見る（PDF）

本剤０．２５％又は０．５％を使用した患者における副作用発現頻度は、９．６％（１３／１３６例）であった。主な副作用は、適用部位毛包炎２．９％（４／１３６例）であった。
１７．１．４　第ＩＩＩ相長期試験（ＱＢＢ４‐２試験）
軽症～重症注９）の６ヵ月以上２歳未満のアトピー性皮膚炎患者２２例を対象に、本剤０．２５％又は０．５％を１日２回、１回最大２．５ｇを５２週間反復塗布した注１０）注１１）。
ｍＥＡＳＩスコア（平均値±標準偏差）は、塗布開始時１０．１±５．４、塗布４週時２．６±３．０、塗布２８週時１．７±２．３、塗布５２週時１．７±２．０であった。
副作用は認められなかった。
注９）ｍＥＡＳＩスコア５以上、ＩＧＡスコア２（軽症）以上４（重症）以下、炎症を伴う皮疹の％ＢＳＡ５％以上３０％未満
注１０）経口ステロイド製剤、タクロリムス水和物軟膏、経口シクロスポリン製剤、ヒト型抗ヒトＩＬ‐４／１３受容体モノクローナル抗体製剤、光線療法は併用禁止とした（ステロイド外用剤は、必要な場合に限り使用可能とした）。密封法及び重層法は用いられていなかった。
注１１）本剤０．２５％で塗布を開始した。ただし、ｍＥＡＳＩスコアが１０以上の場合は本剤０．５％で塗布を開始した。本剤０．２５％の使用時に、ＩＧＡスコアが２（軽症）以上かつ本剤０．２５％の効果が不十分と治験担当医師が判断した場合、本剤０．５％への変更を可能とした。本剤０．５％の使用時に、症状及び安全性等を考慮の上、治験担当医師の判断で本剤０．２５％への変更を可能とした。

１８．１　作用機序
デルゴシチニブは、ヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２）のすべてのキナーゼ活性を阻害することにより、種々のサイトカインシグナル伝達を阻害する。本作用機序に基づき、サイトカインにより誘発される免疫細胞及び炎症細胞の活性化を抑制して皮膚の炎症を抑制する。また、サイトカインにより誘発される掻破行動（そう痒）を抑制する。
１８．２　ＪＡＫに対する作用
ＪＡＫファミリーのキナーゼ活性を、アデノシン三リン酸と競合して阻害した。
１８．３　サイトカインシグナル伝達に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
ヒト細胞において、サイトカインにより誘発されるＳＴＡＴリン酸化を阻害した。
１８．４　免疫細胞及び炎症細胞に対する作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
サイトカインにより誘発されるヒトＴ細胞及びＢ細胞の増殖を抑制した。また、サイトカインにより誘発されるヒトマスト細胞及び単球の炎症性サイトカインの産生を抑制した。
１８．５　ラット皮膚炎モデルにおける作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
アトピー性皮膚炎モデルラットにおいて、皮膚の炎症を抑制した。
１８．６　マウス掻破行動に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
マウスにおいて、ＩＬ‐３１により誘発される掻破行動を抑制した。

製造販売会社

日本たばこ産業

販売会社

鳥居薬品