ダルテパリンＮａ静注４０００単位／１６ｍＬシリンジ「ニプロ」

禁忌

妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）。
２）．　汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）。

用法・用量

〈血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）〉
本剤を直接又は生理食塩液により希釈して投与する。
・　出血性病変又は出血傾向を有しない患者の場合
通常、成人には体外循環開始時、ダルテパリンナトリウムとして１５～２０国際単位／ｋｇを回路内に単回投与し、体外循環開始後は毎時７．５～１０国際単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。
・　出血性病変又は出血傾向を有する患者の場合
通常、成人には体外循環開始時、ダルテパリンナトリウムとして１０～１５国際単位／ｋｇを回路内に単回投与し、体外循環開始後は毎時７．５国際単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。
〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉
通常、成人にはダルテパリンナトリウムとして１日量７５国際単位／ｋｇを２４時間かけて静脈内に持続投与する。
なお、症状に応じ適宜増減する。

肝機能障害患者

８．１．　脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。
８．２．　本剤の抗凝固作用を急速に中和する必要のある場合にはプロタミンを投与する（プロタミン１ｍｇは本剤の１００国際単位の効果を抑制する）〔１１．１．２参照〕。
９．１．１．　高度な出血症状［汎発性血管内血液凝固症＜ＤＩＣ＞を除く］を有する患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（症状が悪化するおそれがある）。
９．１．２．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと、投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること（ＨＩＴがあらわれることがある）〔１５．１．１参照〕。
９．１．３．　本剤の成分又はヘパリン、他の低分子量ヘパリンに対し過敏症の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
９．３．１．　重篤な肝障害又はその既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（血中濃度が上昇するおそれがある）。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗凝固剤（ヘパリンナトリウム、ワルファリン等）［出血傾向が増強するおそれがある（相加的に抗凝固作用が増強される）］。
２）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、ジピリダモール等）［出血傾向が増強するおそれがある（血小板凝集抑制作用を有するため、抗凝固作用が増強される）］。
３）．　非ステロイド性消炎鎮痛薬（イブプロフェン等）［出血傾向が増強するおそれがある（血小板凝集抑制作用を有するため、抗凝固作用が増強される（特に腎不全のある患者））］。
４）．　血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［出血傾向が増強するおそれがある（血栓溶解作用と、本剤の抗凝固作用の相加的作用による）］。
５）．　テトラサイクリン系抗生物質、強心配糖体（ジギタリス製剤）［本剤の作用が減弱するおそれがある（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック・アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、浮腫等を伴うアナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　出血（０．８５％）：頭蓋内出血（０．０８％）、消化管出血（０．２７％）、後腹膜出血（頻度不明）等の重篤な出血があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　血小板減少（０．０１％）：血小板数を測定し、著明な血小板減少が認められた場合には投与を中止すること。
１１．１．４．　血栓症（頻度不明）：著明な血小板減少とそれに伴う血栓症の発現が報告されており、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）の場合は、著明な血小板減少と脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等の血栓症やシャント閉塞、回路内閉塞を伴うため、本剤投与後は血小板数を測定し、著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１％未満）そう痒感、発熱、（頻度不明）発疹。
２）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＴ上昇、（０．１％未満）ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。
３）．　消化器：（０．１％未満）嘔気、食欲不振。
４）．　皮膚：（頻度不明）脱毛。
５）．　その他：（頻度不明）骨粗鬆症。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．禁忌の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが確認されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　全般的な注意使用時には、次の点に注意すること。
・　感染に対する配慮をすること。
・　シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を与えないこと（特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること）。
・　押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出したりするおそれがあるので押子のみを持たないこと。
・　押子を反時計回りに回転させると接続にゆるみが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。
・　押子を引かないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
１４．２．２．　押子の緩みがないか確認すること（緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと）。
１４．２．３．　筒先のキャップをゆっくり回転させながら外して、注射針等を確実に接続すること（キャップを外した後は、筒先に触れないこと）。
１４．２．４．　注射針等を接続する場合は誤刺に注意し、しっかりと固定すること。
１４．２．５．　シリンジポンプを用いて投与する場合は、次の点に注意すること。
・　シリンジポンプを用いて投与する場合は、本剤が使用可能な設定であることを必ず確認するとともに、シリンジポンプの取扱説明書に従うこと。
・　サイフォニング（自然落下による急速注入）や逆流が起こるおそれがあるので、シリンジポンプの送り機構（スライダー）のフックに確実にセットすること。
・　本シリンジは、抗凝固薬注入ラインが血液ポンプの下流に設置された血液回路に用いること（血液回路の閉塞などにより極端な陰圧が発生した場合、ガスケットが押子から外れたり、シリンジポンプの送り機構（スライダー）のフックから押子が外れ、本剤が急速注入されるおそれがある）。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。
１４．３．２．　開封後の使用は１回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。
２０．１．　ブリスター包装は使用時まで開封しないこと。
２０．２．　次の場合には使用しないこと。
・　ブリスター包装が破損している場合には使用しないこと。
・　シリンジから薬液が漏れている場合には使用しないこと。
・　性状その他薬液に異状が認められる場合には使用しないこと。
・　シリンジに破損等の異状が認められる場合には使用しないこと。
・　キャップが外れている場合には使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）はヘパリン－血小板第４因子複合体に対する自己抗体（ＨＩＴ抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、重篤な血栓症（脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等）を伴うことがある。ＨＩＴ発現時に出現するＨＩＴ抗体は１００日程度で消失～低下するとの報告がある。また、投与終了数週間後に、ＨＩＴが遅延して発現したとの報告もある〔９．１．２参照〕。
１５．１．２．　本剤は未分画ヘパリンや他の低分子量ヘパリン又は合成多糖類と製造工程、分子量の分布が異なり、同一単位（抗第１０ａ因子活性）でも他のヘパリン類とは必ずしも互換性がないため、投与量の設定の際には本剤の用法・用量に従うこと。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　動物実験での反復投与試験（ラット）において高用量で対照薬（ヘパリン）に比べて軽度の骨多孔症がみられたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
健康成人にダルテパリンＮａ静注を２５国際単位／ｋｇ単回投与した場合、半減期は１．５３時間であった。
また、ダルテパリンＮａ静注を１５国際単位／ｋｇ／時間の速度で３時間静脈内持続投与した場合、血中濃度は徐々に上昇し３時間後には０．４９国際単位／ｍＬに達した。投与終了後の半減期は１．７８時間であった。
１６．５　排泄
健康成人にダルテパリンＮａ静注を２５国際単位／ｋｇ単回投与後の尿中排泄を、抗第Ｘａ因子活性として測定したところ、投与６時間後までの尿中累積排泄率は３．１１％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　血液透析患者
血液透析患者にダルテパリンＮａ静注を外循環開始時約１，０００国際単位単回投与し、体外循環開始後毎時約５００国際単位の速度で５時間持続注入した場合、血中濃度は０．２９～０．４４国際単位／ｍＬであった。
１６．６．２　汎発性血管内血液凝固症患者
汎発性血管内血液凝固症患者にダルテパリンＮａ静注の１日量約３，９００国際単位を５日間静脈内持続投与した場合、０．０９～０．１１国際単位／ｍＬの血中濃度が維持された。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）〉
１７．１．１　国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有しない患者）
出血性病変又は出血傾向を有しない患者を対象とした二重盲検比較試験において、血液透析時の抗凝固剤としての有用性が認められている。
１７．１．２　国内臨床試験（出血性病変又は出血傾向を有する患者）
出血性病変又は出血傾向を有する患者を対象とした比較試験において、血液透析時の抗凝固剤としての有用性が認められている。
〈汎発性血管内血液凝固症（ＤＩＣ）〉
１７．１．３　国内臨床試験
二重盲検比較試験を含む臨床試験において、ダルテパリンＮａ静注は出血症状、臓器症状ならびに凝血学的検査値を改善し、総合効果は「中等度改善」以上で４８．０％（４７／９８例）、「軽度改善」以上で７７．６％（７６／９８例）であった。

１８．１　作用機序
ダルテパリンナトリウムの抗凝固作用は、アンチトロンビンＩＩＩとの相互作用が主な作用と考えられる。いわゆるヘパリンの各種凝固因子に対する阻害作用は、その分子量約５，０００を境に大きく異なることが確かめられている。すなわち、ヘパリンがアンチトロンビンＩＩＩを介して抗第Ｘａ因子作用を発揮するためには分子量が５，０００あれば十分であるが、一方ヘパリンがアンチトロンビンＩＩＩを介して抗第ＩＩａ（トロンビン）因子作用を発揮するためには分子量は少なくとも５，０００以上を必要とする。ダルテパリンナトリウムは平均分子量が約５，０００であるため、抗凝固作用の要であると考えられる抗第Ｘａ因子活性は従来のヘパリン（平均分子量１２，０００～１５，０００）と同等であるが、出血との相関性が示唆される活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）延長作用（抗トロンビン作用と高い相関性を示す）は弱い。
１８．２　血液凝固阻止作用
ダルテパリンナトリウムは、ヒト血漿において血漿カルシウム再加時間、第Ｘａ因子凝固時間などを用量依存的に延長する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　実験的透析モデルにおける抗凝固作用
ダルテパリンナトリウムは、イヌでの実験的透析モデルにおいて透析回路内残血を用量依存的に抑制する。
１８．４　抗血栓作用
ダルテパリンナトリウムは、ウサギでの大腿動静脈シャントモデルにおいて血栓重量を用量依存的に抑制する。
１８．５　実験的ＤＩＣモデルに対する作用
ダルテパリンナトリウムは、エンドトキシン、組織トロンボプラスチン及びトロンビン誘発ＤＩＣモデルにおいて、各種血液凝固・線溶機能検査値を改善し、腎糸球体及び肺のフィブリン血栓形成を抑制する（ウサギ、ラット）。
１８．６　エンドトキシン・ショックモデルに対する作用
ダルテパリンナトリウムは、イヌでのエンドトキシン・ショックモデルにおいて発赤及び糜爛形成を抑制する。

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