ローヘパ透析用２００単位／ｍＬシリンジ２０ｍＬ

禁忌

２．１．　パルナパリンナトリウムに対し過敏症状又は過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析・血液透析ろ過・血液ろ過）。

用法・用量

〈出血性病変又は出血傾向を有しない患者の場合〉
・　通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして治療１時間あたり７～１３単位／ｋｇを体外循環路内血液に単回投与する。なお、体外循環路内の血液凝固状況に応じ適宜増減する。
・　通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして１５～２０単位／ｋｇを体外循環路内血液に単回投与し、体外循環開始後は毎時６～８単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。なお、体外循環路内の血液凝固状況に応じ適宜増減する。
〈出血性病変又は出血傾向を有する患者の場合〉
通常、成人には体外循環開始時、パルナパリンナトリウムとして１０～１５単位／ｋｇを体外循環路内血液に単回投与し、体外循環開始後は毎時６～９単位／ｋｇを抗凝固薬注入ラインより持続注入する。

肝機能障害患者

８．１．　脊椎・硬膜外麻酔との併用あるいは腰椎穿刺との併用等により、穿刺部位血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがあるので、併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。
８．２．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）があらわれることがあるので、本剤投与後は血小板数を測定すること〔９．１．２、１１．１．２、１５．１．２参照〕。
９．１．１．　高度出血症状を有する患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（出血症状を助長するおそれがある）。
９．１．２．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ：ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと、投与が必要な場合は、本剤投与後は血小板数を測定すること（ＨＩＴがあらわれることがある）〔８．２、１１．１．２、１５．１．２参照〕。
９．３．１．　重篤な肝障害又はその既往歴のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（肝障害を助長するおそれがある）。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　抗凝固剤［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血液凝固因子の生合成阻害作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
２）．　血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤等）［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
３）．　サリチル酸誘導体（アスピリン等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（ジピリダモール、チクロピジン塩酸塩等）［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
４）．　非ステロイド性消炎剤［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血小板機能阻害作用により、出血の危険性が増大する）］。
５）．　糖質副腎皮質ホルモン剤［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（副腎皮質ホルモン剤の消化器系の副作用により、出血の危険性が増大する可能性がある）］。
６）．　デキストラン［本剤の作用が出血傾向を増強するおそれがある（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。
７）．　テトラサイクリン系抗生物質、強心配糖体（ジギタリス製剤）［本剤の作用が減弱することがある（機序は不明である）］。
８）．　筋弛緩回復剤（スガマデクスナトリウム）［本剤の抗凝固作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を観察するとともに血液凝固に関する検査値に注意すること（作用機序は不明であるが、スガマデクスナトリウム４ｍｇ／ｋｇと抗凝固剤の併用中に活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）又はプロトロンビン時間（ＰＴ）の軽度で一過性の延長が認められている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：血圧低下、意識低下、呼吸困難、チアノーゼ、蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　血小板減少（頻度不明）：ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）等の著明な血小板減少があらわれることがあるので、血小板数の著明な減少や血栓症を疑わせる異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２、９．１．２、１５．１．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（０．１～５％未満）点状出血、貧血、（頻度不明）鼻出血。
２）．　過敏症：（頻度不明）そう痒感、発疹。
３）．　皮膚：（頻度不明）脱毛、白斑、出血性皮膚壊死。
４）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。
５）．　長期投与：（頻度不明）骨粗鬆症、低アルドステロン症。
６）．　その他：（０．１～５％未満）胸部圧迫感、両頬のつっぱり感、頭痛、動悸。

高齢者

減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で本剤を妊娠前から妊娠後期に高用量（３６０ｍｇ／ｋｇ）投与した群で、雌雄の繁殖能力への影響、生存仔骨化遅延、生存仔骨格変異や生存仔形態観察異常等、母体死亡及び胎仔死亡が認められた〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが確認されている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　全般的な注意使用時には、次の点に注意すること。
・　感染に対する配慮をすること。
・　シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を避けること（特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること）。
・　押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出するおそれがあるので押子のみを持たないこと。
・　押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。
・　押子を引かないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
１４．２．２．　押子の緩みがないか確認すること（緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと）。
１４．２．３．　シリンジ先端のキャップをゆっくり回転させながら外し、シリンジ内の空気を除去した後、血液回路等に確実に接続すること（キャップを外した後は、筒先に触れないこと）。
１４．２．４．　シリンジポンプを用いて投与する場合は、次の点に注意すること。
・　シリンジポンプに確実にセットすること（本品の押子とガスケットはネジ式構造により接続されているため、正しくセットされていない場合、サイフォニング（自然落下による急速注入）や逆流が起こるおそれがある）。
・　血液ポンプの上流に本剤注入ラインを設置する等極端な陰圧がかかる状態にしないこと（ガスケットが押子から外れたり、シリンジポンプから押子が外れた場合、本剤が急速注入されるおそれがある）。
１４．２．５．　本剤は保存剤を含有しないので、開封後は速やかに使用すること。
１４．３．　薬剤投与後の注意１４．３．１．　開封後の使用は１回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。
１４．３．２．　外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。
１４．４．　透析器に関する注意本剤は、ヘモファン膜へ吸着することにより、抗凝固活性が低下するおそれがある〔１６．８．１参照〕。
２０．１．　ブリスター包装は使用直前まで開封しないこと。
２０．２．　次の場合には使用しないこと。
・　ブリスター包装が破損している場合には使用しないこと。
・　シリンジから薬液が漏れている場合には使用しないこと。
・　性状その他薬液に異状が認められる場合には使用しないこと。
・　シリンジに破損等の異状が認められる場合には使用しないこと。
・　シリンジ先端のキャップが外れている場合には使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　類薬との互換性：本剤は未分画ヘパリンや他の低分子量ヘパリンと製造工程、分子量の分布が異なり、同一単位（抗第１０ａ因子活性）でも他のヘパリン類とは必ずしも互換性がないため、投与量の設定の際には本剤の用法・用量に従うこと。
１５．１．２．　ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）：ＨＩＴはヘパリン－血小板第４因子複合体に対する自己抗体（ＨＩＴ抗体）の出現による免疫学的機序を介した病態であり、重篤な血栓症（脳梗塞、肺塞栓症、深部静脈血栓症等）を伴うことがある。ＨＩＴ発現時に出現するＨＩＴ抗体は１００日程度で消失～低下するとの報告がある。また、投与終了数週間後に、ＨＩＴが遅延して発現したとの報告もある〔８．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。

１６．１　血中濃度
健常成人男子（１７例）に本剤２０単位／ｋｇ、４０単位／ｋｇ、８０単位／ｋｇ注）を単回静脈内投与して得られた血漿中抗第Ｘａ因子活性は添付文書の図のとおりであり、用量相関性が認められる。
注）承認最大用量は２０単位／ｋｇである。

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１６．３　分布
３５Ｓで標識した本剤を雄ラットに１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与したとき、投与後５分にほとんどの組織で最高濃度となり、特に腎臓で高い放射能が認められた。
１６．４　代謝
３５Ｓで標識した本剤を雌雄ラットに１ｍｇ／ｋｇ、雄イヌに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与したとき、ラットとイヌの血漿、尿中及び組織中の未変化体相当分画は経時的に減少し、それより低分子側の代謝物が増加した。その代謝物は、主として脾臓において分解を受けて生じた硫酸基であると考えられた。
１６．５　排泄
３５Ｓで標識した本剤を雄ラットに１ｍｇ／ｋｇ、雄イヌに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与したとき、投与後１６８時間までに、ラットでは尿中へ７６．７％、糞中へ８．５％が排泄され、イヌでは尿中に７８．８％、糞中へ３．２％が排泄された。また、ラットにおける２４時間までの胆汁中への排泄は、３．９％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者
血液透析施行中の安定期慢性腎不全患者１５例に本剤４０～５０単位／ｋｇ（１時間あたり平均９．９５単位／ｋｇ、平均４．５時間透析）注）を単回静脈内投与したとき、血漿中抗第Ｘａ因子活性は投与後１相性に低下した。また、本剤は主に尿中に排泄されるが、腎機能の低下している患者では尿中に排泄されないため抗第Ｘａ因子活性の血漿中からの消失が遅延し、平均４４．７単位／ｋｇを投与したときの消失の半減期は健常人（４０単位／ｋｇを投与したとき１１４．９４分）に比し約２倍長い２４６．５３±７６．９７分であった。
注）承認最大用量は２０単位／ｋｇである。
１６．８　その他
１６．８．１　透析膜への吸着性
ヘパリンを対照とした灌流試験により、本剤の吸着性について抗Ｘａ活性を指標に検討した結果、本剤の抗Ｘａ活性は経時的に低下し、ヘモファン膜に吸着することが示された。［１４．４参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析患者）単回投与
総症例３２８例（前期第ＩＩ相試験１７例、後期第ＩＩ相試験５８例、第ＩＩＩ相比較試験１９２例、一般臨床試験２８例、長期投与試験３３例）での１回投与量と投与期間は、大部分が透析１時間あたり７～１３単位／ｋｇ、２～４週間（長期投与試験は１年間）であった。
副作用は、後期第ＩＩ相試験で３例（５．２％）４件（胸部圧迫感２例、点状出血１例、両頬のつっぱり１例）、第ＩＩＩ相比較試験で２例（１．０％）３件（内シャント閉塞１例、頭痛１例、動悸１例）報告され、その他の試験では報告されなかった。臨床検査値異常は、後期第ＩＩ相試験で１例（１．７％）１件（ＬＤＨ上昇１例）、第ＩＩＩ相比較試験で５例（２．６％）８件（ＡＳＴ上昇３例、ＡＬＴ上昇３例、高カリウム血症１例、ヘマトクリット低下１例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析患者）持続投与
総症例４４例（前期第ＩＩ相試験１６例、一般臨床試験２８例）での１回投与量と投与期間は、大部分が血液透析開始時１５～２０単位／ｋｇ、透析中毎時６～８単位／ｋｇ、１～２週間であり、副作用は報告されなかった。
１７．１．３　国内第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有する血液透析患者）持続投与
総症例５５例（後期第ＩＩ相試験２７例、第ＩＩＩ相比較試験２８例）での１回投与量と投与期間は、大部分が血液透析開始時１０～１５単位／ｋｇ、透析中毎時６～９単位／ｋｇ、１～２週間であった。
副作用は報告されなかった。有害事象は、第ＩＩＩ相比較試験で臨床検査値異常１例（３．６％）４件（ＡＳＴ上昇１例、ＡＬＴ上昇１例、Ａｌ‐Ｐ上昇１例、ＬＤＨ上昇１例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析ろ過、血液ろ過患者）単回投与
一般臨床試験１８例の１回投与量は大部分が治療１時間あたり７～１３単位／ｋｇ、投与期間は３週間であり、副作用は報告されなかった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有しない血液透析ろ過、血液ろ過患者）持続投与
一般臨床試験１９例の１回投与量は大部分が治療開始時１５～２０単位／ｋｇ、治療中毎時６～８単位／ｋｇ、投与期間は３週間であり、副作用は報告されなかった。
１７．１．６　国内第ＩＩＩ相試験（出血性病変又は出血傾向を有する血液透析ろ過、血液ろ過患者）持続投与
一般臨床試験１５例（総括安全度解析対象１５例、有効性解析対象１４例）の１回投与量と投与期間は、大部分が治療開始時１０～１５単位／ｋｇ、治療中毎時６～９単位／ｋｇ、１～２週間であり、副作用は報告されなかった。
→図表を見る（PDF）

１８．１　作用機序
本剤の抗凝固作用はヘパリンナトリウムと同様アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）を介する間接作用である。本剤はＡＴＩＩＩの活性型血液凝固第Ｘ因子（Ｘａ）、トロンビンとの結合反応を促進するが、ヘパリンナトリウムに比して、よりＸａへの選択性が高いことが示唆されている。
１８．２　血液凝固阻止作用
イヌ血液透析モデルにおいて本剤を開始時に単回静脈内投与すると同一抗第Ｘａ因子活性のヘパリンナトリウムよりも長時間、血液凝固阻止作用を示す。このとき、血漿中抗第Ｘａ因子活性の半減期はヘパリンナトリウムの１．５倍であり、活性部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の延長はヘパリンナトリウムに比して軽度である。また、開始時に単回静脈内投与した後、透析施行中持続注入すると著明なＡＰＴＴの延長を伴わずにヘパリンナトリウムと同様の血液凝固阻止作用を発揮する。

製造販売会社

エイワイファーマ

販売会社

陽進堂