ブレディニンＯＤ錠５０

禁忌

１．本剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。
２．白血球数３０００／ｍｍ３以下の患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現する恐れがある］。
３．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。

効能・効果

１．腎移植における拒否反応の抑制。
２．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群＜頻回再発型のネフローゼ症候群を除く＞（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）。
３．ループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群又は腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）。
４．関節リウマチ（過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤更に他の抗リウマチ薬の少なくとも１剤により十分な効果の得られない場合に限る）。

用法・用量

１．腎移植における拒否反応の抑制：体重１ｋｇ当り、初期量としてミゾリビン２～３ｍｇ相当量、維持量としてミゾリビン１～３ｍｇ相当量を１日量として、１日１～３回に分けて経口投与する。しかし、本剤の耐薬量及び有効量は患者によって異なるので、最適の治療効果を得るために用量の注意深い増減が必要である。
２．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群（副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）及びループス腎炎（持続性蛋白尿、ネフローゼ症候群又は腎機能低下が認められ、副腎皮質ホルモン剤のみでは治療困難な場合に限る）：１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。但し、腎機能の程度により減量等を考慮する。なお、本剤の使用以前に副腎皮質ホルモン剤が維持投与されている場合には、その維持用量に本剤を上乗せして用いる。症状により副腎皮質ホルモン剤の用量は適宜減量する。
３．関節リウマチ：１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。但し、腎機能の程度により減量等を考慮する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎障害のある患者では排泄が遅延し、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重等を考慮し、低用量から投与を開始するなど用量に留意して、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与する［患者のクレアチニンクリアランスと本剤の消失速度との関係、またクレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式例は添付文書の「薬物動態３．排泄」の項参照］。

慎重投与

１．骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能抑制を増悪させ、重篤な感染症、出血傾向等が発現する恐れがある］。
２．細菌感染症・ウイルス感染症・真菌感染症等を合併している患者［ウイルス性肝炎においては、肝炎を増悪させることがある（骨髄機能抑制により、感染症を増悪させる恐れがある）］。
３．出血性素因のある患者［骨髄機能抑制により、出血傾向が発現する恐れがある］。
４．腎障害のある患者。

重要な基本的注意

１．骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う。
２．感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意する（患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う）。
３．免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある。肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意する。
４．プリン合成阻害作用に基づく尿酸生成増加のため尿酸値上昇が現れることがある。ブレディニン錠を用いたネフローゼ症候群に対する臨床試験において、尿酸値の上昇が２３１例中２１例（９．１％）に認められ、１０ｍｇ／ｄＬ以上１１例、最高値１３．１ｍｇ／ｄＬであった。
５．小児に投与する場合には、副作用の発現に特に注意し、慎重に投与する。
６．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。
７．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、次の事項に留意する。
１）．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な治療効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者に限り使用し、特に副腎皮質ホルモン剤の１日投与量がプレドニゾロン換算で２０ｍｇ以上である患者には、副腎皮質ホルモン剤の減量を目的とする場合に限る。
２）．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、頻回再発型のネフローゼ症候群を除く。
３）．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、投与開始後６カ月を目標として、尿蛋白、腎機能等を定期的に測定し経過をみながら以降の投与継続の可否を検討し、１日尿蛋白量、クレアチニンクリアランス、血清総蛋白、その他臨床諸症状の経過を総合的に判定し、改善効果を認め投与を継続する場合には、以後も定期的に尿蛋白、腎機能等を測定しながら投与する。また、原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群に投与する場合には、病態の急速な進展がみられる場合には、中止又は他の治療法を考慮するなどの適切な処置を行い、なお、従来より投与している治療薬剤は継続して併用することが望ましい。
８．ループス腎炎に投与する場合には次の条件をいずれも満足する患者に限る。
１）．臨床的に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と診断され、アメリカリウマチ協会の１９８２年改訂ＳＬＥ分類基準の４項目以上を満たした患者。
２）．ループス腎炎の存在が次の項目のうち、少なくとも１項目を持つことで確認された患者（ＳＬＥ以外の原因による腎障害は除く）。
（１）．４週以上の持続性蛋白尿。
（２）．ネフローゼ症候群。
（３）．腎機能低下（クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）７０ｍＬ／分以下又は血清クレアチニン値１．５ｍｇ／ｄＬ以上）。
３）．副腎皮質ホルモン剤のみでは十分な効果が認められない患者、又は副作用、合併症等により副腎皮質ホルモン剤の減量が必要な患者。
９．関節リウマチに投与する場合には、次の事項に留意する。
１）．関節リウマチに投与する場合には、活動性の関節リウマチに対してのみ投与を考慮する。
２）．関節リウマチに投与する場合には、過去治療において非ステロイド性抗炎症剤で十分な効果が認められず、また金剤（注射用、経口用）、Ｄ－ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム等の抗リウマチ薬使用で十分な効果が認められなかった、又は投与中止が必要な副作用が発現した患者に限り使用する。
３）．関節リウマチに投与する場合には、本剤は遅効性であり、通常、効果発現まで２～４カ月間の継続投与が必要である。但し、関節リウマチに投与する場合には、６カ月間継続投与しても効果が現れない場合には、投与を中止する（なお、従来より投与している非ステロイド性抗炎症剤は継続して併用することが望ましい）。
１０．本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込む。

相互作用

１．併用禁忌：生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン、乾燥ＢＣＧ等）［ワクチン由来の感染を増強又は持続させる恐れがあるので、本剤投与中に生ワクチンを接種しない（免疫機能が抑制された患者への生ワクチン接種により、感染の可能性が増加する）］。
２．併用注意：不活化ワクチン（インフルエンザワクチン等）［ワクチンの効果が得られない恐れがある（免疫抑制作用により、ワクチンに対する免疫が得られない恐れがある）］。

副作用

普通錠の承認時までの調査及び市販後の使用成績調査等における総症例５，６２１例中、７９２例（１４．０９％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。その主なものは、腹痛、食欲不振等の消化器系障害２５３例（４．５０％）、白血球減少等の血液系障害１２７例（２．２６％）、発疹等の過敏症１２５例（２．２２％）等であった（再審査終了時）。

重大な副作用

１．重大な副作用
１）．骨髄機能抑制（２．１９％）：汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘマトクリット値低下等が現れることがあるので、頻回に検査を行うなど観察を十分に行い、重篤な血液障害が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
２）．感染症（１．３２％）：肺炎、髄膜炎、敗血症、帯状疱疹等が現れることがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化が現れることがあるので、本剤を投与する場合は観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
３）．間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う間質性肺炎が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、このような症状が現れた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行う。
４）．急性腎不全（０．０４％）：急性腎不全が現れることがあり、腎障害のある患者で尿酸値上昇を伴って現れることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、血液透析等の適切な処置を行う。
５）．肝機能障害、黄疸（１．７４％）：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
６）．消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔（０．３９％）：消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
７）．重篤な皮膚障害（頻度不明）：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死症（Ｌｙｅｌｌ症候群）等の重篤な皮膚障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
８）．膵炎（頻度不明）：膵炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
９）．高血糖、糖尿病（０．１１％）：高血糖、糖尿病及び糖尿病悪化が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．腎臓：（０．１～５％未満）腎機能異常（蛋白尿、血尿、ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）。
２）．肝臓：（０．１～５％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＡＰ上昇、ビリルビン上昇等）。
３）．消化器：（０．１～５％未満）食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、便秘、口内炎、舌炎、（０．１％未満）腹部膨満感、軟便、舌苔。
４）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感、発熱［発現した場合には、投与を中止する］。
５）．代謝異常：（０．１～５％未満）尿酸値上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（頻度不明）痛風。
６）．皮膚：（０．１～５％未満）脱毛。
７）．精神神経系：（０．１～５％未満）眩暈、頭痛、味覚異常、しびれ、（０．１％未満）眠気、耳鳴、四肢異常知覚。
８）．その他：（０．１～５％未満）全身倦怠感、浮腫、口渇、（０．１％未満）ガンマグロブリン低下、動悸、悪寒、ほてり、月経異常、胸痛、（頻度不明）眼球充血。

高齢者への投与

本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、排泄が遅延する恐れがあるので、腎機能（血清クレアチニン値等）及び年齢、体重を考慮し適宜減量する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない。
２．授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

取扱い上の注意

１．薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
２．服用時：１）．本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ舌で軽くつぶすことにより崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。
２）．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させない。
１．アルミピロー開封後は湿気を避けて保存し、ＰＴＰ包装から取り出した錠剤はなるべく速やかに使用する。本剤は吸湿性が強いので、湿気により硬度低下や変色することがある（変色したものは使用しない）。
２．自動分包機には適さない。

その他の注意

免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。

１．生物学的同等性試験
本剤（５０ｍｇＯＤ錠）１錠と標準製剤（普通錠５０ｍｇ錠）１錠を、クロスオーバー法により、健康成人男性（水なしで服用３０名、水と共に服用３０名）に絶食下で単回経口投与して血漿中ミゾリビン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）について、９０％信頼区間法により統計解析を行った結果、各パラメータの９０％信頼区間は、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
本剤（５０ｍｇＯＤ錠）を水なしで単回経口投与した結果

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本剤（５０ｍｇＯＤ錠）を水と共に単回経口投与した結果

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また、本剤（２５ｍｇＯＤ錠）は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成２４年２月２９日付、薬食審査発０２２９第１０号）に基づき、本剤（５０ｍｇＯＤ錠）を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
２．吸収
（１）腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（２５ｍｇ錠）を４錠（１００ｍｇ）経口投与したとき、次記のデータが得られている。
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（２）関節リウマチ患者に普通錠（５０ｍｇ錠）を１錠（５０ｍｇ）又は２錠（１００ｍｇ）注１）経口投与した結果、血中濃度に用量依存性が認められた。また、１日３錠（１５０ｍｇ）又は６錠（３００ｍｇ）注１）４週間連続投与での蓄積性は認められなかった。
３．排泄
（１）腎機能を良好に維持している腎移植患者に普通錠（２５ｍｇ錠）を４錠（１００ｍｇ）経口投与した結果、６時間までの尿中排泄率は約８０％であった。また、腎機能障害患者では、排泄が遅延した（投与量の減量等を考慮する必要がある）。また、無尿状態の慢性腎不全患者２例に普通錠（２５ｍｇ錠）を８錠（２００ｍｇ）注２）経口投与し、投与２時間後より５時間の血液透析を行った結果、血中濃度は下降した。
（２）腎移植患者（１９名）及び腎不全患者（３名）におけるミゾリビンの血中からの消失速度定数とクレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）は高度に相関した。

〔回帰式：ｙ＝０．００３６ｘ＋０．００５２　ｒ（相関係数）＝０．８５４〕
この関係から求めたＣｃｒと半減期（Ｔ１／２）との関係を示す。
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なお、クレアチニンクリアランスを血清クレアチニン値、年齢及び体重より換算する計算式の一例を示す。
クレアチニンクリアランス＝体重×（ｌ－ｍ×年齢）÷血清クレアチニン値
ｌ＝１．８０（女）、２．３０５（男）；ｍ＝０．００７０（女）、０．０１０４（男）
（３）関節リウマチ患者に普通錠（５０ｍｇ錠）を１錠（５０ｍｇ）又は２錠（１００ｍｇ）注１）経口投与した結果、２４時間までの尿中排泄率は約３０～８０％であった。
（参考）
１．分布
ラットに単回経口投与した結果、腎及び胃に最も高い組織内濃度を認めた。また、肝、膀胱、小腸、脾及び胸腺にも血中より高い組織内濃度を認めたが、脳への移行はほとんど認められなかった。２１日間連続投与において組織蓄積傾向は認められなかった。妊娠ラットに経口投与した結果、子宮、卵巣、胎盤及び少量ながら胎児への移行が認められた。また、分娩後のラットにおいて乳汁移行が認められた。
２．代謝
ラットに経口投与し、血漿及び尿を同位体逆希釈分析法により測定した結果、代謝物は認められなかった。
注１）本剤の関節リウマチに対する承認用量は、「成人１回ミゾリビンとして５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、症状により適宜増減する。」である。
注２）本剤の腎移植における拒否反応の抑制に対する承認用量は、「１日量として、初期量としてミゾリビン２～３ｍｇ／ｋｇ相当量、維持量として１～３ｍｇ／ｋｇ相当量を１～３回に分けて経口投与する。」である。

普通錠の成績を次に示す。
１．腎移植における拒否反応の抑制
一般臨床試験における臨床成績の概要は、次のとおりである。
（１）一年生存率及び一年生着率
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（２）白血球減少又は肝障害の認められた症例の免疫抑制剤を減量又は中止し普通錠を投与した結果、継続して免疫抑制療法が実施でき、白血球減少の症例のうち７５．７％（２８／３７）、肝障害の症例のうち５４．５％（４８／８８）が良好に回復した。
２．原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群
（１）プラセボを対照として普通錠１５０ｍｇ／日を２４週投与した二重盲検比較試験
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（２）普通錠１５０ｍｇ／日及び７５ｍｇ／日を２４週投与した二重盲検比較試験
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（３）原発性糸球体疾患を原因とするネフローゼ症候群患者のうち、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群患者において検討され腎機能の悪化防止、尿蛋白量の改善効果等が認められた。
３．ループス腎炎
（１）プラセボを対照として普通錠１５０ｍｇ／日を２４週投与した単盲検比較試験
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（２）単盲検比較試験及び一般臨床試験
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（３）ループス腎炎患者のうち、びまん性増殖性糸球体腎炎（ＤＰＧＮ）、１日尿蛋白３．５ｇ以上、血清クレアチニン値１．２ｍｇ／ｄＬ以上及び低補体を示す患者において比較的高い改善率が得られている。
４．関節リウマチ
（１）第ＩＩＩ相試験として二種の二重盲検比較試験が実施され、普通錠の有用性が認められた。
１）プラセボを対照として普通錠３００ｍｇ／日注）を１６週投与した二重盲検比較試験
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２）関節リウマチ患者のうち、既治療薬として金製剤、Ｄ‐ペニシラミン等の抗リウマチ薬が使用され、その有用性が認められず中止されていた患者においても改善効果が認められた。
（２）市販後の使用成績調査（４年間）
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（３）市販後の特別調査（用量比較試験）
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１．免疫抑制作用
（１）各種の哺乳動物由来培養細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験において、リンパ系細胞の増殖を抑制する。
（２）イヌ及びヒト末梢血のリンパ球を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験において、各種マイトージェンによる幼若化反応を抑制する。
（３）ウサギをヒツジ赤血球で免疫した実験において、一次応答及び二次応答による抗体産生を抑制する。
（４）イヌ腎移植において、移植片の生着延長が認められる。
（５）腎炎の病態モデルであるウサギ馬杉腎炎において生存日数の延長、尿蛋白出現日の遅延が認められ、ラット馬杉腎炎においては尿蛋白量増加の抑制が、また、マウスＢＳＡ腎炎において尿蛋白量増加の抑制、血清抗ＢＳＡ抗体価の上昇抑制、更にこれらの試験では腎組織障害の軽減が認められる。
（６）ループス腎炎（ＳＬＥ）の病態モデルであるＮｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　Ｂｌａｃｋ／Ｗｈｉｔｅ　Ｆ１マウスにおいて、延命効果、抗ＤＮＡ抗体価の上昇抑制、腎組織障害の進行遅延等が認められる。
（７）関節リウマチの病態モデルであるアジュバント関節炎ラットにおいて後肢の腫脹増加及び骨破壊の抑制が認められ、また、コラーゲン関節炎ラットにおいても関節炎発症率及び腫脹増加の抑制、更に抗コラーゲン抗体価の減少が認められる。
２．作用機序
プリン合成系のイノシン酸からグアニル酸に至る経路を拮抗阻害することにより核酸合成を抑制するが、高分子核酸中には取り込まれない（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不可

アルミピロー開封後は湿気を避けて保存し、ＰＴＰ包装から取り出した錠剤はなるべく速やかに使用する。本剤は吸湿性が強いので、湿気により硬度低下や変色することがある。変色したものは使用しない。＠自動分包機には適さない。

分割：不可

粉砕：不可

アルミピロー開封後は湿気を避けて保存し、ＰＴＰ包装から取り出した錠剤はなるべく速やかに使用する。本剤は吸湿性が強いので、湿気により硬度低下や変色することがある。変色したものは使用しない。

製造販売会社

旭化成ファーマ

販売会社