グラセプターカプセル５ｍｇ

警告

１．１．　〈効能共通〉本剤の投与において、重篤な副作用（腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等）により、致死的経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
１．２．　〈効能共通〉本剤と同一成分を含むプログラフ経口製剤と本剤の切り換えに際しては、血中濃度を測定することにより製剤による血中濃度の変動がないことを確認すること〔１６．１．３、１６．１．４参照〕。
１．３．　〈臓器移植〉本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　シクロスポリン投与中又はボセンタン投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．３．　カリウム保持性利尿剤投与中の患者〔８．２、１０．１参照〕。
２．４．　生ワクチンを接種しないこと〔１０．１参照〕。

効能・効果

１）．　次記の臓器移植における拒絶反応の抑制：腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植。
２）．　骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉腎移植及び肝移植以外の新規臓器移植患者に対する有効性及び安全性は確立されていない。
５．２．　〈骨髄移植〉ＨＬＡ適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。

用法・用量

〈腎移植の場合〉
通常、初期にはタクロリムスとして０．１５～０．２０ｍｇ／ｋｇを１日１回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。
〈肝移植の場合〉
通常、術後初期にはタクロリムスとして０．１０～０．１５ｍｇ／ｋｇを１日１回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。
〈プログラフ経口製剤から切り換える場合（腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、骨髄移植）〉
通常、プログラフ経口製剤からの切り換え時には同一１日用量を１日１回朝経口投与する。
なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル（ｔｒｏｕｇｈ　ｌｅｖｅｌ）の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うこと。なお、血中トラフ濃度が２０ｎｇ／ｍＬを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。
７．２．　〈効能共通〉術後初期の患者に本剤を投与する場合は、プログラフ経口製剤と比較して血中濃度が低く推移することがあるので、術後数日間は連日血中濃度を測定し、投与量を調節すること〔１６．１．２参照〕。
７．３．　〈効能共通〉プログラフ経口製剤と本剤の切り換えに際しては、血中濃度の推移を確認し、必要に応じて投与量を調節すること。なお、プログラフ経口製剤からの切り換えは状態が安定した患者に行うことが望ましい〔１６．１．３、１６．１．４参照〕。
７．４．　〈効能共通〉高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度（およそ投与２４時間後）をできるだけ２０ｎｇ／ｍＬ以下に維持すること〔１１．１．１参照〕。
７．５．　〈効能共通〉他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。
７．６．　〈肝移植、腎移植〉市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること〔１６．１．２、１７．２．１、１７．２．２参照〕。
７．７．　〈骨髄移植〉クレアチニン値が投与前の２５％以上上昇した場合には、本剤の２５％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること〔１１．１．１参照〕。
７．８．　〈骨髄移植〉血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ１０～２０ｎｇ／ｍＬとすること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉腎障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（クレアチニン、ＢＵＮ、クレアチニンクリアランス、尿中ＮＡＧ、尿中β２ミクログロブリン等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（特に投与初期にはその発現に十分注意すること）〔１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉高カリウム血症が発現することがあるので、頻回に血清カリウムの測定を行うこと（なお、カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン）の併用あるいはカリウムの過剰摂取を行わないこと）〔２．３、１０．１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉高血糖、尿糖等の膵機能障害の発現頻度が高いので、頻回に臨床検査（血液検査、空腹時血糖、アミラーゼ、尿糖等）を行うなど患者の状態を十分に観察すること（特に投与初期にはその発現に十分注意すること）〔１１．１．１４、１１．１．１５参照〕。
８．４．　〈効能共通〉心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心筋障害（心機能低下、心壁肥厚を含む）等が認められているので、使用に際しては心電図、心エコー、胸部Ｘ線検査を行うなど患者の状態をよく観察すること〔１１．１．２参照〕。
８．５．　〈効能共通〉高血圧が発現することがあるので、定期的に血圧測定を行い、血圧上昇があらわれた場合には、降圧剤治療を行うなど適切な処置を行うこと。
８．６．　〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪に十分注意すること〔９．１．１、１１．１．１０参照〕。
８．７．　〈効能共通〉過度の免疫抑制により感染に対する感受性上昇、リンパ腫等の悪性腫瘍発生の可能性があるので、十分注意すること〔１０．２、１１．１．１３参照〕。
８．８．　〈効能共通〉本剤の投与により副腎皮質ホルモン剤維持量の減量が可能であるが、副腎皮質ホルモン剤の副作用の発現についても引き続き観察を十分行うこと。
８．９．　〈効能共通〉本剤と同一成分を含むプログラフ経口製剤との併用は避けること（本剤とプログラフ経口製剤の併用時の有効性・安全性は確立していない）。
８．１０．　〈骨髄移植〉移植片対宿主病が発症した場合は速やかに治療を開始することが望ましく、また、シクロスポリンが既に投与されている症例では継続治療が可能かどうかを早期に見極め、困難と判断されれば速やかにシクロスポリンを中止し、本剤に切り換えること。
９．１．１．　感染症のある患者：感染症が悪化する可能性がある〔８．６、１１．１．１０参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎があらわれることがある。また、ＨＢｓ抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、Ｃ型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にＣ型肝炎悪化がみられることがある〔１１．１．１０参照〕。
９．１．３．　Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬投与中の患者：Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、Ｃ型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性があるので、本剤を使用している患者にＣ型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回に本剤血中濃度のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
腎機能障害患者：腎障害が悪化する可能性がある（副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい）。
肝機能障害患者：薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある（副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい）。

相互作用

本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５で代謝される〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、経口生ポリオワクチン等）〔２．４参照〕［類薬による免疫抑制下で生ワクチン接種により発症したとの報告がある（免疫抑制作用により発症の可能性が増加する）］。
２）．　シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル＞〔２．２参照〕［副作用が増強されたとの報告がある；なお、シクロスポリンより本剤に切り換える場合はシクロスポリンの最終投与から２４時間以上経過後に本剤の投与を開始することが望ましい（本剤との併用によりシクロスポリンの血中濃度が上昇したとの報告があり、シクロスポリンはＣＹＰ３Ａ４で代謝されるため、併用した場合、競合的に拮抗しシクロスポリンの代謝が阻害される）］。
３）．　ボセンタン＜トラクリア＞〔２．２参照〕［ボセンタンの副作用が発現する可能性がある（本剤との併用によりボセンタンの血中濃度が上昇する可能性があり、また、ボセンタンはＣＹＰ３Ａ４で代謝されるとともにＣＹＰ３Ａ４誘導作用も有するため、併用
により本剤の血中濃度が変動する可能性がある）］。
４）．　カリウム保持性利尿剤＜エプレレノン以外＞（スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞、カンレノ酸カリウム＜ソルダクトン＞、トリアムテレン＜トリテレン＞）〔２．３、８．２参照〕［高カリウム血症が発現することがある（本剤と相手薬の副作用が相互に増強される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　抗生物質（エリスロマイシン、ジョサマイシン、クラリスロマイシン）、アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール等）、カルシウム拮抗剤（ニフェジピン、＊ニルバジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム等）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（リトナビル）、その他の薬剤（ブロモクリプチン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ランソプラゾール、トフィソパム、アミオダロン）、飲食物（グレープフルーツジュース）［腎障害・不整脈等の副作用が発現することがあり、併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤又はＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有する薬剤やＣＹＰ３Ａ４の阻害作用を有する飲食物との併用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する）］（＊：併用により相互に代謝が阻害され、ニルバジピンも血中濃度が上昇する可能性がある）。
２）．　レテルモビル［腎障害・不整脈等の副作用が発現することがあり、併用開始後数日以内に本剤血中濃度が上昇し副作用が発現した症例も報告されていることから、患者の状態を十分に観察するとともに、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（ＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する）］。
３）．　抗てんかん剤（カルバマゼピン、フェノバルビタール、※フェニトイン）、抗生物質（リファンピシン、リファブチン）［拒絶反応出現の可能性があるので、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ増量等の処置を行う（薬物代謝酵素が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下する）］（※：フェニトインの血中濃度が本剤と同一成分を含むプログラフとの併用により上昇したとの報告がある（機序不明））。
４）．　飲食物（セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ））［本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（ＣＹＰ３Ａ４が誘導され、本剤の代謝が促進されるため、本剤の血中濃度が低下するおそれがある）］。
５）．　腎毒性のある薬剤（アムホテリシンＢ、アミノ糖系抗生物質、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、非ステロイド性抗炎症剤等）［腎障害が発現することがあるので、併用が必要な場合には、腎機能と本剤の血中濃度を継続的にモニターし、必要に応じ減量・休薬等の処置を行う（本剤と相手薬の腎毒性が相互に増強される）］。
６）．　カスポファンギン［本剤の血中濃度が低下したとの報告があるので、本剤血中濃度のモニターを行い、必要に応じ用量調節等の処置を行う（機序不明）］。
７）．　ｍＴＯＲ阻害剤〔１１．１．５参照〕［移植患者において、ｍＴＯＲ阻害剤との併用は、血栓性微小血管障害の発現リスクを高める可能性があるとの報告がある（機序不明）］。
８）．　不活化ワクチン（インフルエンザＨＡワクチン等）［ワクチンの効果を減弱させることがある（本剤の免疫抑制作用により、接種されたワクチンに対する抗体産生が抑制される）］。
９）．　免疫抑制作用を有する薬剤（免疫抑制剤（副腎皮質ホルモン剤等）、抗リウマチ薬＜ＤＭＡＲＤ＞（メトトレキサート等））〔８．７参照〕［過度の免疫抑制が起こることがある（ともに免疫抑制作用を有する）］。
１０）．　エプレレノン［血清カリウム値が上昇する可能性があるので、血清カリウム値を定期的に観察するなど十分に注意すること（本剤と相手薬の副作用が相互に増強される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　〈効能共通〉急性腎障害（０．１～５％未満）、ネフローゼ症候群（０．１％未満）〔７．４、７．７、８．１参照〕。
１１．１．２．　〈効能共通〉心不全、不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留、心筋障害（各０．１～５％未満）：心筋障害（ＳＴ－Ｔ変化、心機能低下、心内腔拡大、心壁肥厚等）、心不全、心室性不整脈あるいは上室性不整脈、心筋梗塞、狭心症、心膜液貯留があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．３．　〈効能共通〉中枢神経系障害（０．１～５％未満）：可逆性後白質脳症症候群、高血圧性脳症等の中枢神経系障害があらわれることがあるので、全身痙攣、意識障害、錯乱、言語障害、視覚障害、麻痺等の症状があらわれた場合には、神経学的検査やＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うとともに、本剤を減量又は中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等適切な処置を行うこと。
１１．１．４．　〈効能共通〉脳血管障害（０．１～５％未満）：脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、神経学的検査やＣＴ、ＭＲＩによる画像診断を行うこと。
１１．１．５．　〈効能共通〉血栓性微小血管障害（０．１～５％未満）：溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病等の血栓性微小血管障害があらわれることがある〔１０．２参照〕。
１１．１．６．　〈効能共通〉汎血球減少症、血小板減少性紫斑病（各０．１～５％未満）、無顆粒球症、溶血性貧血、赤芽球癆（いずれも頻度不明）。
１１．１．７．　〈効能共通〉イレウス（０．１～５％未満）。
１１．１．８．　〈効能共通〉皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．９．　〈効能共通〉呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群（各０．１～５％未満）。
１１．１．１０．　〈効能共通〉感染症（１５％以上）：細菌性感染症が発現又は細菌性感染症増悪、ウイルス性感染症が発現又はウイルス性感染症増悪、真菌性感染症が発現又は真菌性感染症増悪あるいは原虫性感染症が発現又は原虫性感染症増悪することがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎やＣ型肝炎悪化があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、減量・休薬、抗生物質の投与等を行うこと〔８．６、９．１．１、９．１．２参照〕。
１１．１．１１．　〈効能共通〉進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．１２．　〈効能共通〉ＢＫウイルス腎症（頻度不明）。
１１．１．１３．　〈効能共通〉リンパ腫等の悪性腫瘍（０．１～５％未満）：Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫（初期症状：発熱、リンパ節腫大等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うこと（特に抗リンパ球抗体の併用例において、発現の可能性が高い）。また、過度の免疫抑制により、悪性腫瘍発現の可能性が高まることがある〔８．７、９．７小児等の項参照〕。
１１．１．１４．　〈効能共通〉膵炎（０．１～５％未満）〔８．３参照〕。
１１．１．１５．　〈効能共通〉糖尿病及び糖尿病悪化（０．１～５％未満）、高血糖（１５％以上）〔８．３参照〕。
１１．１．１６．　〈効能共通〉肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいＬＤＨ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　腎臓：（５％以上）腎障害（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、クレアチニンクリアランス低下、尿蛋白）（２３．１％）、（０．１～５％未満）尿量減少、血尿、多尿、（０．１％未満）頻尿、残尿感。
２）．　代謝異常：（５％以上）高カリウム血症、高尿酸血症、低マグネシウム血症、（０．１～５％未満）アシドーシス、高コレステロール血症、高リン酸血症、低リン酸血症、高クロール血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高トリグリセリド血症、尿糖、（頻度不明）ＣＫ上昇。
３）．　循環器：（５％以上）血圧上昇、（０．１～５％未満）浮腫、頻脈、動悸、心電図異常、血圧低下、（０．１％未満）徐脈。
４）．　精神神経系：（５％以上）振戦、（０．１～５％未満）しびれ、不眠、失見当識、せん妄、不安、頭痛、感覚異常、（０．１％未満）めまい、眼振、外転神経麻痺、四肢硬直、傾眠、意識混濁、うつ病、興奮、（頻度不明）運動失調、幻覚。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）腸管運動障害、食欲不振、下痢、腹痛、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、大腸炎、口内炎、悪心、嘔吐、腹部膨満感、（０．１％未満）下血、（頻度不明）胸やけ、消化管出血。
６）．　膵臓：（０．１～５％未満）アミラーゼ上昇。
７）．　肝臓：（５％以上）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇）。
８）．　血液：（０．１～５％未満）貧血、血小板増多、血小板減少、白血球増多、白血球減少、（０．１％未満）リンパ球減少、（頻度不明）好中球減少。
９）．　皮膚：（０．１～５％未満）発疹、紅斑、皮膚そう痒、脱毛。
１０）．　その他：（０．１～５％未満）胸水、腹水、喘息、発熱、全身倦怠感、体重減少、ほてり、月経過多、（０．１％未満）咽喉頭異和感、筋肉痛、関節痛、味覚異常、（頻度不明）疼痛、発赤、眼痛、多汗、口渇、冷感、胸痛。
発現頻度はプログラフの肝移植、骨髄移植及び腎移植での臨床試験及び市販後の調査成績に基づいている。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能、免疫機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で催奇形作用、胎仔毒性が報告されており、ヒトで胎盤を通過することが報告されている（妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響（低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある））。
本剤投与中は授乳しないことが望ましい（母乳中へ移行することが報告されている）〔１６．３．２参照〕。

小児等

特に２歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い〔１１．１．１３参照〕。腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び骨髄移植での小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本品はアルミ袋により品質保持をはかっているので、アルミ袋開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　免疫抑制剤による治療を受けた患者では、悪性腫瘍（特にリンパ腫、皮膚癌等）の発生率が高いとする報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラット（１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）で、精子数減少及び精子運動能低下が、また高用量群では軽度の繁殖能低下が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人１６例に本剤１．５ｍｇ、４ｍｇ及び１０ｍｇを経口投与したとき、ＡＵＣの平均値は各々７５．１０、２０５．９１、５１６．２６ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、投与量に比例して増加した。消失半減期は３６．５時間であった。
本剤及びプログラフカプセルを健康成人２４例に反復経口投与したときの定常状態の血中濃度を次に示したが、本剤のＡＵＣはプログラフカプセルの９３％であった（外国人データ）。
図１　健康成人男子にプログラフ（２ｍｇ１日２回）及びグラセプター（４ｍｇ１日１回）を１０日間反復経口投与したときの平均タクロリムス濃度（ｎ＝２４）

１６．１．２　新規移植患者
（１）腎移植
外国人新規腎移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのＡＵＣ及びトラフ濃度は次のとおりであった。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。［７．２、７．６参照］
図２　新規腎移植患者におけるトラフ濃度推移（外国人データ）
Ｆｕｌｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｅｔでの平均値±Ｓ．Ｄ．
グラセプター：術後１日目はｎ＝２、２日目以降はｎ＝３６～５１
プログラフ：術後１日目はｎ＝６、２日目以降はｎ＝３２～４８

表１　新規腎移植患者でのＡＵＣ及びトラフ濃度（外国人データ）
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市販後の調査において新規腎移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった。
図３　新規腎移植患者におけるトラフ濃度推移（市販後データ）
投与例数：ｎ＝１００～２４３
血中濃度測定例数：ｎ＝５９～２３８

（２）肝移植
外国人新規肝移植患者に本剤もしくはプログラフカプセルを投与したときのＡＵＣ及びトラフ濃度は次のとおりであった。術直後の本剤の血中濃度はプログラフカプセルより低い傾向にあった。［７．２、７．６参照］
図４　新規肝移植患者におけるトラフ濃度推移（外国人データ）
Ｆｕｌｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｓｅｔでの平均値±Ｓ．Ｄ．
グラセプター：術後１日目はｎ＝１６、２日目以降はｎ＝４７～６３
プログラフ：術後１日目はｎ＝１９、２日目以降はｎ＝４２～５６

表２　新規肝移植患者でのＡＵＣ及びトラフ濃度（外国人データ）
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市販後の調査において新規肝移植患者における移植初期の投与量とトラフ濃度は次のとおりであった。
図５　新規肝移植患者におけるトラフ濃度推移（市販後データ）
投与例数：ｎ＝３～１１
血中濃度測定例数：ｎ＝２～１３

１６．１．３　切り換え試験
安定期腎、肝及び心移植患者において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のトラフ濃度はプログラフとほぼ同程度かやや低下する傾向にあった（外国人データを含む）。［１．２、７．３参照］
表３　安定期移植患者においてプログラフからグラセプターへ切り換えたときのトラフ濃度
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１６．１．４　小児移植患者
安定期小児肝移植患者（１８例）において、プログラフカプセルから本剤に切り換えた後のＡＵＣはプログラフカプセルと同等であった（外国人データ）。［１．２、７．３参照］
小児肝移植患者（平均年齢５．３歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で２．７～４．４倍の経口投与量で同程度の血清中濃度が得られた（外国人でのプログラフのデータ）。
小児小腸移植患者（平均年齢２．９歳）においては、本剤と同一成分を含むプログラフカプセルを投与した場合、成人に比べ体重換算で１．３～２．５倍の経口投与量で同程度の血漿中濃度が得られた（外国人でのプログラフのデータ）。
１６．１．５　骨髄移植
骨髄移植患者（１３例）に本剤を投与したときの血中濃度パラメータは次のとおりであった。
表４　骨髄移植患者の薬物動態パラメータ
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１６．１．６　プログラフカプセルとプログラフ顆粒の比較
顆粒のカプセルに対するＣｍａｘ比及びＡＵＣ比の平均値はそれぞれ１．１８及び１．０８であった。プログラフカプセルとプログラフ顆粒の生物学的同等性は検証されていない。
１６．２　吸収
１６．２．１　健康成人にて食事による本剤薬物動態パラメータへの影響を検討したところ、朝食直後及び食後１．５時間に経口投与した場合は空腹時に比べ有意にＣｍａｘ及びＡＵＣの低下がみられ、Ｔｍａｘは延長した（外国人データ）。
表５　グラセプターの薬物動態に及ぼす食事タイミングの影響
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１６．２．２　本剤を夜に投与したときのＡＵＣはプログラフカプセルと同様に朝投与に比べて約３５％低下した（外国人データ）。
表６　グラセプターの薬物動態に及ぼす投与時刻の影響
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１６．３　分布
１６．３．１　本剤の血漿蛋白結合率は９８．８％以上であった。
１６．３．２　肝移植後の授乳婦６例にて本剤の乳汁中移行を検討したところ、平均血漿中濃度の約半分の移行が認められた（外国人でのプログラフのデータ）。［９．６参照］
１６．３．３　ラットに１４Ｃ標識タクロリムス０．３２ｍｇ／ｋｇを静注したところ、５分後には放射能はほとんどの組織に移行し、特に副腎、肺、心臓、甲状腺に高かった。移行した放射能は血中濃度の低下とともに消失した。なお、大脳、小脳へは低濃度の移行が認められ、放射能の消失は遅かった。
１６．４　代謝
１６．４．１　本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５で代謝される。［１０．参照］
１６．４．２　肝移植患者での血中、尿中及び胆汁中代謝物は主として脱メチル体及び水酸化体であった（外国人でのプログラフのデータ）。
１６．５　排泄
代謝物の大部分は胆汁中に排泄され、未変化体の尿中排泄率は１％以下であった（外国人でのプログラフのデータ）。なお、本剤の血中濃度は腎機能あるいは透析による影響を受けない。
１６．７　薬物相互作用
本剤は主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝されるため、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がＣＹＰ３Ａ４での代謝を阻害することにより、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は９８．８％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　腎移植における拒絶反応の抑制
（１）海外第ＩＩＩ相新規試験（成人）
新規腎移植患者を対象とした非盲検多施設共同試験における本剤とプログラフカプセルの移植から１年後の成績は、累積生存率は本剤群９８．６％、プログラフカプセル群９５．７％であった。累積生着率は、本剤群９６．７％、プログラフカプセル群９２．９％であった。拒絶反応が発現した症例は、本剤群２２／２１４例（１０．３％）、プログラフカプセル群１６／２１２例（７．５％）であった（外国人データ）。
（２）海外第ＩＩ相新規試験（成人）
新規投与例（６０例）に６週間投与して検討した結果、累積生存率は１００％、累積生着率は９８．３％、拒絶反応が発現した症例は８／６０例（１３．３％）であった（外国人データ）。
（３）国内及び海外第ＩＩ相切換え試験（成人）
プログラフカプセルから同じ１日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（国内３５例、外国人１３５例）での検討では、全例で拒絶反応の発現は認められず、移植腎の生着が維持された。
（４）国内第ＩＩＩ相試験（移植前投与期間延長）（成人）
抗ドナー抗体陽性・抗ＨＬＡ抗体陽性の生体腎移植患者に、移植２８～７日前から移植１日前までプログラフカプセル又はグラセプターカプセルを投与した結果、腎移植実施率は９１．７％（２２／２４例）であった。
１７．１．２　肝移植における拒絶反応の抑制
（１）海外第ＩＩ相新規試験（成人）
新規投与例（６７例）に６週間投与して検討した結果、累積生存率は９８．４％、累積生着率は９６．９％、拒絶反応が発現した症例は１８／６７例（２６．９％）であった（外国人データ）。
（２）海外第ＩＩ相切換え試験（成人、小児）
プログラフカプセルから同じ１日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（成人６９例、小児１８例）での検討では、成人１例で拒絶反応が発現したが、全例で移植肝の生着が維持された（外国人データ）。
１７．１．３　心移植における拒絶反応の抑制
（１）海外第ＩＩ相切換え試験（成人）
プログラフカプセルから同じ１日量となるグラセプターカプセルへの切り換え例（８２例）での検討では、全例で拒絶反応の発現は認められず、移植心の生着が維持された（外国人データ）。
１７．１．４　肺移植における拒絶反応の抑制
承認時までの臨床試験における本剤の使用経験はない。
１７．１．５　膵移植における拒絶反応の抑制
承認時までの臨床試験における本剤の使用経験はない。
１７．１．６　小腸移植における拒絶反応の抑制
小腸移植における本剤の使用経験はない。
１７．１．７　骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
（１）国内第ＩＩ相新規試験（成人）
承認時までの臨床試験において、骨髄移植後の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の予防を目的に本剤を投与した１５例中、予後に影響を及ぼし、治療が必要となるｇｒａｄｅＩＩ以上のＧＶＨＤの発現は、７例（４６．７％）であった。
１７．２　製造販売後調査等
１７．２．１　腎移植における拒絶反応の抑制
（１）特定使用成績調査
市販後の調査において、新規移植例２４９例における移植２４週後時点の累積生存率及び累積生着率は９８．２％、累積拒絶反応発現率は１６．１％であった。プログラフ経口製剤からの切り換え例１０３例における本剤投与開始２４週後時点の累積生存率及び累積生着率は９９．０％、累積拒絶反応発現率は１．１％であった。［７．６参照］
１７．２．２　肝移植における拒絶反応の抑制
（１）特定使用成績調査
市販後の調査において、新規投与例２４例の移植１年後時点での累積生存率及び累積生着率は９４．１％、累積拒絶反応発現率は２０．８％であった。プログラフ経口製剤からの切り換え例１１７例の投与開始後２４週時点での累積生存率及び累積生着率は１００．０％、累積拒絶反応発現率は２．６％であった。［７．６参照］
１７．２．３　肺移植における拒絶反応の抑制
（１）特定使用成績調査
市販後の調査において、肺移植切り換え例７例の本剤投与開始２４週後時点での拒絶反応の発現は認められず、全例生存しており、移植肺の生着が維持された。
１７．２．４　膵移植における拒絶反応の抑制
（１）特定使用成績調査
市販後の調査において、膵移植切り換え例１０例は本剤投与開始２４週後時点で全例生存しており、２例で拒絶反応が発現したが、全例移植膵の生着が維持された。
１７．２．５　骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
（１）特定使用成績調査
市販後の調査において、プログラフ経口製剤からの切り換え例４８例の本剤投与開始１６週後時点での累積生存率は１００．０％、累積原疾患再発率は７．５％、累積急性ＧＶＨＤ発現率は２．２％、累積慢性ＧＶＨＤ発現率は１７．５％であった。なお、４８例全例で本剤切り換えまでに骨髄機能が回復していた。

１８．１　作用機序
タクロリムスは、Ｔ細胞受容体等からのシグナル伝達を介した免疫亢進作用に重要な酵素であるカルシニューリンを阻害することで、サイトカイン産生抑制及びそれに伴う免疫抑制作用を示す。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ作用
１８．２．１　Ｔ細胞刺激によるＴ細胞からのインターロイキン（ＩＬ）‐２及びインターフェロン（ＩＦＮ）‐γのみならず、腫瘍壊死因子α、ＩＬ‐１β及びＩＬ‐６等の産生も抑制する。
１８．２．２　免疫系以外の骨髄細胞等の増殖に対する抑制作用は弱く、免疫系細胞に対する選択性が示されている。
１８．３　移植に対する作用
１８．３．１　同所性肝移植モデル（カニクイザル、イヌ、ラット）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。
１８．３．２　ラット再生肝の促進及びイヌ門脈結紮による細胞萎縮の回復、分裂細胞数の増加等肝臓に対する増殖促進効果を有する。
１８．３．３　移植片対宿主病モデル（マウス、ラット）において、移植片対宿主反応を抑制し、生存期間を延長させる。
１８．３．４　腎移植モデル（ヒヒ、イヌ、ラット）、心移植モデル（ラット）、肺移植モデル（イヌ）及び膵移植モデル（イヌ）における移植臓器拒絶反応を抑制し、生存期間を延長させる。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

徐放性

製造販売会社

アステラス製薬

販売会社