イグラチモド錠２５ｍｇ「あゆみ」

警告

海外の臨床試験において、１日１２５ｍｇを投与した症例で致命的転帰に至った汎血球減少症が認められている。本剤は緊急時に十分な措置が可能な医療施設において、本剤についての十分な知識とリウマチ治療の経験を持つ医師が使用する。

禁忌

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験（ラット）で、催奇形性、早期胎仔死亡率増加及び胎仔動脈管収縮が認められている］。
２．重篤な肝障害のある患者［副作用として肝機能障害が現れることがあるので、肝障害を更に悪化させる恐れがある］。
３．消化性潰瘍のある患者［副作用として消化性潰瘍が現れることがあるので、消化性潰瘍を更に悪化させる恐れがある］。
４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
５．ワルファリン投与中の患者。

効能・効果

関節リウマチ。

用法・用量

イグラチモドとして、１回２５ｍｇを１日１回朝食後に４週間以上経口投与し、それ以降、１回２５ｍｇを１日２回（朝食後、夕食後）に増量する。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
１．１日５０ｍｇから開始した場合、１日２５ｍｇの場合と比較して、ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）の発現率が高かったため、投与開始から４週間は１日２５ｍｇを投与する。
２．１日５０ｍｇを超えて投与しない。
３．本剤の効果は、通常、投与開始後１６週までに発現するので、１６週までは継続投与し、効果を確認することが望ましい。
４．本剤並びに疾患の特性を考慮して、治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と投与を継続しない。

慎重投与

１．授乳婦。
２．肝障害又はその既往歴のある患者［肝障害を更に悪化又は再発させる恐れがある］。
３．消化性潰瘍の既往歴のある患者［消化性潰瘍を再発させる恐れがある］。
４．低体重の患者。
５．貧血、白血球減少症、血小板減少症を伴う患者、骨髄機能低下患者［血液障害を更に悪化させる恐れがある］。
６．腎障害のある患者［副作用の発現が増加する恐れがある］。

重要な基本的注意

１．本剤投与前には必ず肝機能の検査を実施する。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の２カ月は２週に１回、以降は１カ月に１回など定期的に肝機能検査を行う。なお、肝機能については、臨床試験において、ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）の発現率が高かったことから、異常が認められた場合には、投与継続の可否を検討するとともに、特に目安として１００ＩＵ以上に増加した場合は投与を中止する。
２．本剤投与前には必ず血液、腎機能等の検査を実施する。また、投与中は臨床症状を十分に観察するとともに、投与開始後最初の２カ月は２週に１回、以降は１カ月に１回など定期的に血液、腎機能等の検査を行い、異常が認められた場合は、投与継続の可否を検討するとともに、適切な処置を行う。なお、赤血球減少、白血球減少、血小板減少等の血液障害が認められた場合は、必要に応じ本剤の投与を中止又は休薬し、適切な処置を行う。
３．間質性肺炎が現れることがあるので、本剤投与中は発熱、咳嗽、呼吸困難等の症状に注意し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線等や速やかにＫＬ－６、速やかにＣＲＰ等の臨床検査値を確認し、本剤の投与を中止するとともに、ニューモシスティス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
４．本剤単独投与の臨床試験では、低体重＜４０ｋｇ未満＞の患者で副作用の発現率が高かったことから、低体重＜４０ｋｇ未満＞の患者に本剤を投与する場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。なお、メトトレキサートとの併用試験では、低体重＜４０ｋｇ未満＞の患者での使用経験はなく、安全性は検討されていない。
５．８ｍｇ／週を超える用量のメトトレキサートとの併用時や、メトトレキサート以外の抗リウマチ剤との併用時の有効性及び安全性は確立していないため、これらの場合には特に注意する。

相互作用

１．併用禁忌：ワルファリン＜ワーファリン等＞［本剤とワルファリンとの併用において、ワルファリンの作用が増強され重篤な出血を来した症例が報告されているので、患者がワルファリンの治療を必要とする場合は、ワルファリンの治療を優先し、本剤を投与しない（機序不明）］。
２．併用注意：１）．非ステロイド性消炎鎮痛剤［胃腸障害の発現率の増加が認められているので、特に消化性潰瘍が現れた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行う（両剤ともにプロスタグランジン生合成阻害作用を有する）］。
２）．シメチジン［本剤の血漿中濃度が上昇し副作用が増加する恐れがあるため、異常が認められた場合には本剤を減量、休薬するなど適切な処置を行う（本剤の代謝が抑制される）］。
３）．フェノバルビタール［本剤の血漿中濃度が低下する恐れがある（本剤の代謝が促進される）］。

副作用

本剤単独投与時：承認時までに実施された本剤単独投与の臨床試験では、副作用（臨床検査値の変動を含む）は７９８例中４６２例（５７．８９％）に認められた。主なものは、ＡＬＴ（ＧＰＴ）増加１４８例（１８．５５％）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）増加１３２例（１６．５４％）、γ－ＧＴＰ増加８６例（１５．７２％、５４７例中）、Ａｌ－Ｐ増加１１９例（１４．９１％）、ＮＡＧ増加７２例（９．０２％）、尿中β２ミクログロブリン増加５９例（７．３９％）、総胆汁酸増加２２例（５．７１％、３８５例中）、腹痛４４例（５．５１％）、発疹４１例（５．１４％）等であった。
メトトレキサート（６～８ｍｇ／週）との併用試験：承認時までに実施された本剤とメトトレキサート（６～８ｍｇ／週）併用投与の臨床試験では、副作用（臨床検査値の変動を含む）は２３２例中１３６例（５８．６２％）に認められた（投与５２週後）。主なものは、ＡＳＴ（ＧＯＴ）増加２７例（１１．６４％）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）増加２７例（１１．６４％）、リンパ球減少２１例（９．０５％）、鼻咽頭炎１９例（８．１９％）、血中鉄減少１９例（８．１９％）、γ－ＧＴＰ増加１６例（６．９０％）、尿中β２ミクログロブリン増加１３例（５．６０％）等であった。
なお、本試験での本剤・メトトレキサート併用群及びメトトレキサート単剤群の副作用（臨床検査値の変動を含む）は、それぞれ１６４例中８５例（５１．８３％）及び８８例中２９例（３２．９５％）に認められた（投与２４週後）。

重大な副作用

１．重大な副作用
１）．肝機能障害（０．４９％）、黄疸（０．１０％）：ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
２）．汎血球減少症（０．１０％）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（０．１０％）：汎血球減少症、無顆粒球症、白血球減少が現れることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行う。
３）．消化性潰瘍（０．６８％）：シクロオキシゲナーゼ阻害作用によると考えられる消化性潰瘍が現れることがあるので、下血等の消化器症状が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
４）．間質性肺炎（０．２９％）：間質性肺炎が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う。
５）．感染症（０．１９％）：敗血症、膿胸等の感染症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用：次のような副作用が現れた場合には、症状に応じて適切な処置を行う。
１）．肝臓：（１０～２０％未満）ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）、Ａｌ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加、（１～１０％未満）総胆汁酸増加、（０．５～１％未満）血中ビリルビン増加、（０．５％未満）尿中ウロビリノーゲン増加。
２）．血液：（１～１０％未満）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、好酸球増加、リンパ球減少、白血球増加、白血球減少、赤血球減少、（０．５～１％未満）貧血、（０．５％未満）血小板減少、血小板増加、好塩基球増加、好中球増加、好中球減少、単球増加、単球減少、リンパ球形態異常。
３）．消化器：（１～１０％未満）腹痛、口内炎、便潜血陽性、悪心、腹部不快感、下痢、消化性潰瘍、（０．５～１％未満）胃炎、消化不良、嘔吐、食欲減退、口唇炎、（０．５％未満）便秘、腹部膨満、舌炎、食道炎、心窩部不快感、胃腸炎、胃腸障害、歯周炎。
４）．腎臓：（１～１０％未満）ＮＡＧ増加、尿中β２ミクログロブリン増加、血中尿素増加、血中β２ミクログロブリン増加、尿中蛋白陽性、尿中赤血球陽性、尿中白血球陽性、尿円柱、尿沈渣陽性、（０．５～１％未満）血中クレアチニン増加、（０．５％未満）腎盂腎炎、頻尿。
５）．過敏症：（１～１０％未満）発疹、そう痒症、（０．５～１％未満）湿疹、蕁麻疹、（０．５％未満）紅斑、光線過敏性反応［このような症状が現れた場合には投与を中止する］。
６）．代謝異常：（１～１０％未満）血中鉄減少、ＢＮＰ増加、（０．５～１％未満）血中コリンエステラーゼ減少、総蛋白減少、（０．５％未満）尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、総鉄結合能減少、不飽和鉄結合能増加。
７）．精神神経系：（０．５～１％未満）眩暈、（０．５％未満）頭痛、不眠症、傾眠、異常感。
８）．その他：（１～１０％未満）血圧上昇、鼻咽頭炎、ＫＬ－６増加、（０．５～１％未満）発熱、脱毛、味覚異常、上気道炎症、浮腫、（０．５％未満）帯状疱疹、倦怠感、耳鳴、咳嗽、月経障害、カンジダ症、気管支炎、爪囲炎、咽頭炎、皮膚乾燥、動悸、口腔咽頭痛、背部痛、筋痙縮、悪寒、膀胱炎、真菌症。

高齢者への投与

健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、高齢者では非高齢者に比べ血漿中濃度がやや高く推移した。本剤単独投与の臨床試験においては、有効性及び副作用発現率に差はみられていないが、メトトレキサートとの併用試験においては、高齢者では非高齢者に比べ副作用発現率が高かった。高齢者では一般に生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいと推定されるので、患者の状態を観察しながら投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［ラット胚・胎仔発生に関する試験で、催奇形性（心臓異常・大血管異常）、早期胎仔死亡率増加が、また、妊娠末期ラットの胎仔動脈管に及ぼす影響を調べた試験で、胎仔動脈管収縮が認められている］。
２．授乳中の婦人に投与する場合には授乳を避けさせる［動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が認められている］。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。

その他の注意

１．Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてシクロオキシゲナーゼ－２の阻害作用が認められている。また、マウスの培養線維芽細胞及びラットの炎症性滲出液においてプロスタグランジンＥ２の産生抑制が認められている。
２．ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、黄体数減少、着床数減少及び生存胎仔数減少が認められている。
３．マウスを用いたがん原性試験において２年間経口投与したところ、７０ｍｇ／ｋｇ以上で悪性リンパ腫の発生率の増加及び雄の７００ｍｇ／ｋｇで腎細胞腺腫が認められている。しかし、ラットではがん原性は認められず、また本剤及びその代謝物に遺伝毒性は認められていない。
４．モルモットを用いた光毒性試験において単回経口投与したところ、３．７５ｍｇ／ｋｇ以上で光毒性が認められている。

１．血漿中濃度
１）単回投与
高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に２５ｍｇを食後単回経口投与し、投与後７２時間までの血漿中濃度を検討した際の濃度推移を添付文書の図１に示す。血漿中濃度は投与後約４時間で最高濃度に達し、高齢者では非高齢者に比べてやや高い濃度推移を示した。
図１　単回投与時の血漿中濃度推移図
（平均±標準偏差、ｎ＝７）

２）反復投与
高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（１回２５ｍｇ、１日２回１４日間）した場合、未変化体の血漿中濃度は投与４日目から、代謝物Ｍ１（未変化体の３位アミノ体）、Ｍ２（未変化体の３位アセチルアミノ体）は、１０日目から定常状態に達した。これらの血漿中濃度は、高齢者では非高齢者に比べやや高く推移した。最終投与後１６８時間までの血漿中濃度を検討した際の薬物動態パラメータを表１に示す。高齢者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは非高齢者に比べていずれもやや高値であった。
表１　反復投与時の薬物動態パラメータ
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２．蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験におけるヒト血清蛋白結合率は９３．０～９３．２％であった（測定方法：遠心限外ろ過法、薬物濃度：０．３～３０μｇ／ｍＬ）。
３．代謝
本剤を健康成人男子に反復経口投与（１回２５ｍｇ、１日２回１４日間）したとき、血漿中からＭ１、Ｍ２、Ｍ３（Ｍ２の６位フェノキシ基水酸化体）、Ｍ４（未変化体の６位フェノキシ基水酸化体）、Ｍ５（Ｍ１の６位フェノキシ基水酸化体）が検出され、これらのうちＭ１、Ｍ２は活性代謝物であった。
４．排泄
高齢及び非高齢の健康成人男子を対象に、本剤を反復経口投与（１回２５ｍｇ、１日２回１４日間）したときの定常状態における２４時間の尿中排泄率は約２０％で、主にＭ３、Ｍ４が排泄され、未変化体、活性代謝物であるＭ１、Ｍ２は１％未満であった。

１．二重盲検比較試験
関節リウマチ患者を対象に、本剤（１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し、２４週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与２８週後のアメリカリウマチ学会評価基準（ＡＣＲ２０）による改善率を表２に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（ｐ＜０．００１）。
表２　ＡＣＲ２０による改善率
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２．長期投与試験
関節リウマチ患者を対象に、本剤を１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し４８週間投与したとき、投与５２週後のＡＣＲ２０による改善率は４１．０％（５９／１４４）であった。
３．メトトレキサート（６～８ｍｇ／週）との併用試験
メトトレキサート投与で効果不十分な関節リウマチ患者を対象に、メトトレキサート（６～８ｍｇ／週）併用下で、本剤（１回２５ｍｇ１日１回投与から開始し、４週間後に１回２５ｍｇ１日２回投与に増量し、２０週間投与）とプラセボにて実施した二重盲検比較試験における投与２４週後のＡＣＲ２０による改善率を表３に示す。本剤の改善率はプラセボと比較して有意に優れていた（ｐ＜０．００１）。
表３　ＡＣＲ２０による改善率
→図表を見る（PDF）

１．関節炎モデルに対する作用
慢性関節炎モデルであるラットのアジュバント関節炎に対して、予防及び治療投与で関節腫脹を軽減し、骨病変の進展を抑制した。また、マウスのコラーゲン誘発関節炎に対して、用量に応じた関節炎腫脹の進展抑制作用を示し、更に、自然発症型関節炎モデルであるＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて、後肢関節にみられる滑膜や骨・軟骨病変を組織学的に改善した。
２．細胞性免疫関与の炎症モデルに対する作用
ラットの自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて麻痺症状の発現を抑制し、マウスの遅延型足蹠浮腫反応も抑制した。
３．免疫グロブリン産生に対する作用
マウス及びヒトのＢ細胞を用いた培養実験において、免疫グロブリン（ＩｇＧ及びＩｇＭ）産生を抑制した。また、関節リウマチ患者由来滑膜組織を移植した重症複合型免疫不全マウス（ＳＣＩＤマウス）において、血清中に認められるヒトのＩｇＧ量を低下させた。更に、ラットのアジュバント関節炎及びＭＲＬ／ｌｐｒマウスの自然発症型関節炎で認められる高ガンマグロブリン血症を改善した。
４．サイトカイン産生に対する作用
単球系細胞や関節リウマチ患者由来の滑膜細胞を用いた培養実験において、細胞刺激時にみられる炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ‐１β、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８及びＭＣＰ‐１）の産生を抑制した。また、免疫応答性肝障害モデルであるマウスのコンカナバリンＡ誘発肝炎において血清中ＴＮＦα量を、空気嚢型炎症モデルで滲出液中ＭＣＰ‐１量を、コラーゲン関節炎モデルで血清中ＩＬ‐６量を用量に応じて抑制した。

一包可：不明

無包装状態試験：変化なし

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

あゆみ製薬

販売会社