タバリス錠１５０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

慢性特発性血小板減少性紫斑病。
（効能又は効果に関連する注意）
次の場合で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に投与すること［１）他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合、２）血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる場合］。

用法・用量

通常、成人には、ホスタマチニブとして初回投与量１００ｍｇを１日２回、経口投与する。初回投与量を４週間以上投与しても目標とする血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は１５０ｍｇを１日２回に増量する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減するが、最高投与量は１回１５０ｍｇを１日２回とする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与中は、血液学的検査、肝機能検査及び血圧測定を定期的に実施し、本剤の用量を調節すること。本剤は、血小板数及び症状に応じて、次を参考に適宜１段階ずつ増減する〔７．５、８．２－８．５、１１．１．１－１１．１．３、１１．１．５、１２．臨床検査結果に及ぼす影響の項参照〕。
１）．　１日投与量３００ｍｇ／日：１５０ｍｇを１日２回＊。
２）．　１日投与量２００ｍｇ／日：１００ｍｇを１日２回＊。
３）．　１日投与量１５０ｍｇ／日：１５０ｍｇを１日１回。
４）．　１日投与量１００ｍｇ／日※：１００ｍｇを１日１回。
＊）１日２回投与では８時間を目安に間隔を空けて投与すること。
※）１００ｍｇ／日未満への減量が必要な場合は、投与を中止すること。
７．２．　本剤は治療上必要最小限の用量で使用すること。
７．３．　血小板数５００００／μＬ以上を目安とし、血小板数がそれを下回る場合には増量を考慮すること。血小板数が２５００００／μＬ超に増加した場合には、減量又は休薬すること〔８．２参照〕。
７．４．　本剤を１２週間投与しても臨床的に重要な出血を回避するのに十分なレベルまで血小板数が増加しない場合、本剤の投与中止を考慮すること。
７．５．　本剤の投与により、下痢、高血圧、好中球減少及び肝機能障害が発現するおそれがある（これらの事象が発現した場合は、次の基準を参考に、本剤を減量、休薬又は中止すること）。
１）．　下痢〔７．１、１１．１．１参照〕：＊グレード３の下痢又は＊グレード４の下痢、次のいずれかに該当する場合等［①投与開始前と比較して１日７回以上の排便回数増加、②入院を要する下痢、③日常生活動作制限が必要となるほどの下痢が発現した場合］；本剤を休薬し、グレード１以下に下痢が改善した場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
２）．　高血圧〔７．１、８．３、１１．１．２参照〕：
①．　収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧９０ｍｍＨｇ以上に上昇した場合：必要に応じて降圧薬の投与等を行い、適切な降圧療法にもかかわらず、血圧をコントロールできない場合は、本剤を減量又は休薬し、休薬により血圧がコントロールされた場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
②．　収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧１００ｍｍＨｇ以上に上昇した場合：降圧薬の投与等を行い、適切な降圧療法にもかかわらず、血圧をコントロールできない場合は、本剤を休薬し、休薬により血圧がコントロールされた場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
③．　収縮期血圧１８０ｍｍＨｇ以上又は拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上に上昇した場合：本剤を休薬又は中止し、降圧薬の投与等を行い、休薬により血圧がコントロールされた場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
３）．　好中球減少〔７．１、８．４、１１．１．３参照〕：好中球数が１０００／μＬ未満に減少した場合；好中球数を追加で測定し、１０００／μＬ未満であった場合は、本剤を休薬し、休薬により好中球数が１５００／μＬ超まで回復したら、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
４）．　肝機能障害〔７．１、８．５、１１．１．５、１２．臨床検査結果に及ぼす影響の項参照〕：
①．　次のいずれかを満たし、悪心、嘔吐、腹痛等の症状が認められる場合［ａ．ＡＳＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で悪心又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で悪心、ＡＳＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で嘔吐又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で嘔吐、ＡＳＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で腹痛又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で腹痛、ｂ．総ビリルビンが基準値上限の２倍超で悪心、総ビリルビンが基準値上限の２倍超で嘔吐、総ビリルビンが基準値上限の２倍超で腹痛］：本剤を休薬し、休薬によりＡＳＴ、ＡＬＴ及び総ビリルビンが基準値上限の１．５倍未満に回復した場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
②．　次のいずれかを満たし、症状が認められない場合［ａ．ＡＳＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で症状が認められない又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上５倍未満で症状が認められない、ｂ．総ビリルビンが基準値上限の２倍超で症状が認められない］：ＡＳＴ又はＡＬＴの上昇が持続する場合は、本剤を減量又は休薬し、休薬によりＡＳＴ、ＡＬＴ及び総ビリルビンが基準値上限の１．５倍未満に回復した場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。
③．　次を満たす場合：ＡＳＴが基準値上限の５倍以上又はＡＬＴが基準値上限の５倍以上；本剤を休薬し、休薬によりＡＳＴ、ＡＬＴ及び総ビリルビンが基準値上限の１．５倍未満に回復した場合は、７．１項を参照して１日投与量を１段階下げて、本剤の投与を再開する。ＡＳＴが基準値上限の５倍以上で持続又はＡＬＴが基準値上限の５倍以上で持続する場合は、本剤を中止する。
④．　次のいずれも満たす場合：ＡＳＴが基準値上限の３倍以上・総ビリルビンが基準値上限の２倍超又はＡＬＴが基準値上限の３倍以上・総ビリルビンが基準値上限の２倍超；本剤を中止する。
＊）グレードはＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ５．０による。

生殖能を有する者

８．１．　本剤は、血液疾患の治療に十分な経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．２．　血小板数が少なくとも５００００／μＬ以上に安定するまで、２週間ごとに血液学的検査を実施し、安定した後は定期的に血液学的検査を実施すること（血小板数増加に伴い、血栓症又は血栓塞栓症のリスクが増加する可能性があることから、観察を十分に行い、異常が認められた場合は適切な処置を行うこと）〔７．１、７．３参照〕。
８．３．　本剤の投与により血圧上昇があらわれることがあるので、血圧が安定するまでは２週間ごとに血圧を測定し、安定した後は定期的に測定すること〔７．１、７．５、１１．１．２参照〕。
８．４．　本剤の投与により好中球数減少があらわれることがあるので、２週間ごとに好中球数を測定し、安定した後は定期的に測定すること〔７．１、７．５、１１．１．３参照〕。
８．５．　本剤の投与により肝機能障害があらわれることがあるので、２週間ごとにＡＳＴ、ＡＬＴ及びビリルビンなどの肝機能検査を実施し、安定した後は定期的に肝機能検査を実施すること〔７．１、７．５、１１．１．５、１２．臨床検査結果に及ぼす影響の項、１６．７．６参照〕。
８．６．　本剤の投与により感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。
９．１．１．　血栓症又は血栓塞栓症の既往歴（動脈血栓塞栓症及び静脈血栓塞栓症など）や血栓症素因又は血栓塞栓症素因（第５因子ライデン変異、アンチトロンビン３欠損症など）を有する患者：血栓塞栓症があらわれるおそれがある（血栓症又は血栓塞栓症の既往歴や素因を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）。
９．１．２．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行い、Ｂ型肝炎再燃の徴候に注意すること。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には初回投与量の減量を考慮するとともに、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（非結合形Ｒ４０６の血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
生殖能を有する者：本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を徹底するように指導すること（ヒトの受胎能への影響に関するデータは得られていない。動物実験（雌ラット）において受胎率低下が報告されていることから、本剤は女性の受胎能に影響を及ぼす可能性がある）〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

ホスタマチニブはＰ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）及び乳がん耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）に対して阻害作用を有する。また、本剤の活性本体であるＲ４０６は主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝され、ＢＣＲＰに対して阻害作用を有し、ＣＹＰ３Ａに対して弱い阻害作用を有する。
１０．２．　併用注意：１）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等）〔１６．７．１参照〕［Ｒ４０６の血漿中濃度が上昇し本剤の副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じて本剤の減量を考慮すること（これらの薬剤の強いＣＹＰ３Ａ阻害作用による）］。
２）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）〔１６．７．２参照〕［Ｒ４０６の血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱する可能性があるので、本剤投与時はこれらの薬剤等を投与しないことが望ましい（これらの薬剤の強いＣＹＰ３Ａ誘導作用による）］。
３）．　シンバスタチン〔１６．７．３参照〕［シンバスタチン及びシンバスタチン酸の血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてシンバスタチンの減量を考慮すること（ホスタマチニブ及びＲ４０６はＢＣＲＰの阻害作用を有し、Ｒ４０６はＣＹＰ３Ａの弱い阻害作用を有する）］。
４）．　ジゴキシン〔１６．７．４参照〕［ジゴキシンの血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてジゴキシンの減量を考慮すること（ホスタマチニブはＰ－ｇｐの阻害作用を有する）］。
５）．　ロスバスタチン〔１６．７．５参照〕［ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があるので、併用時には患者の状態を慎重に観察して副作用の発現に十分注意し、必要に応じてロスバスタチンの減量を考慮すること（ホスタマチニブ及びＲ４０６はＢＣＲＰの阻害作用を有する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重度下痢（１．７％）：必要に応じて電解質や腎機能検査を行い、患者の状態により止瀉薬の投与、補液などの適切な処置を行うこと〔７．１、７．５参照〕。
１１．１．２．　高血圧：高血圧（２１．２％）、高血圧クリーゼ（０．６％）があらわれることがあるので、必要に応じて降圧剤の投与などの適切な処置を行うこと〔７．１、７．５、８．３参照〕。
１１．１．３．　好中球減少：好中球減少（５．６％）、発熱性好中球減少症（０．６％）があらわれることがある〔７．１、７．５、８．４参照〕。
１１．１．４．　感染症：肺炎（１．１％）等の感染症があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合は、抗菌剤の投与などの適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害（１７．３％）：ＡＬＴ上昇（８．４％）、ＡＳＴ上昇（５．６％）、ビリルビン上昇（２．２％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔７．１、７．５、８．５、１２．臨床検査結果に及ぼす影響の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系：（５～１０％未満）浮動性めまい。
２）．　消化器：（１０％以上）下痢（３１．３％）、悪心、（５～１０％未満）腹痛。
３）．　皮膚：（５％未満）発疹。
４）．　臨床検査：（５％未満）白血球減少。
５）．　その他：（５％未満）胸痛、疲労。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。海外の臨床試験において、妊娠した患者で死産／自然流産の報告がある。動物実験（ラット及びウサギ）において、臨床推奨用量を下回る曝露で胚死亡率増加・胎仔死亡率増加、胎仔低体重並びに胎仔骨格異常（胎仔骨格変異及び胎仔骨格奇形）及び胎仔内臓異常（胎仔内臓変異及び胎仔内臓奇形）が認められた〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が報告されており、また、動物実験（ラット）において、乳汁を介した曝露に起因すると考えられる出生仔死亡率増加及び出生仔低体重が認められた）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない（動物実験（ラット、マウス及び幼若ウサギ）において、活発に成長している骨への影響として、大腿骨頭軟骨形成異常、大腿骨近位成長板異形成及び大腿脛骨関節成長板異形成、並びに大腿骨骨髄細胞密度減少及び胸骨骨髄細胞密度減少が認められた）。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意ＰＴＰシートから取り出し一包化調剤することは避けること〔２０．取扱い上の注意の項参照〕。
１４．２．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本剤は吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、アルミピロー開封後はＰＴＰシートの状態で保存すること〔１４．１参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康被験者を対象に本剤１００～１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、活性本体であるＲ４０６の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は次のとおりであった。
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１６．１．２　反復投与
日本人健康被験者を対象に本剤１５０ｍｇを１日１回又は１００ｍｇを１日２回空腹時に７日間反復経口投与したとき、反復投与７日目のＲ４０６の薬物動態パラメータは次のとおりであった。本剤１００ｍｇを１日２回投与したときのＡＵＣτから算出した血漿中Ｒ４０６濃度の累積率は２．２２倍であった。日本人健康被験者を対象に、本剤１００ｍｇ又は２００ｍｇを１日２回空腹時に７日間反復経口投与したとき、反復投与７日目のＲ４０６のＣｍａｘ（幾何平均値）はそれぞれ６１５～７０９及び１７３０～２３６０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτ（幾何平均値）はそれぞれ４６１０～５０４０及び１４１００～１７１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、本剤を１日２回投与したときの曝露は用量比を上回る増加を示した。
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持続性／慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）患者を対象に本剤１５０ｍｇを１日２回反復経口投与したとき、定常状態のＲ４０６の薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）。
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１６．２　吸収
１６．２．１　絶対的バイオアベイラビリティ
本剤は小腸で速やかに代謝された後、活性本体であるＲ４０６として速やかに吸収される。健康被験者１０例を対象に本剤１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したときのＲ４０６の絶対的バイオアベイラビリティは５４．６％であった（外国人データ）。ホスタマチニブの血漿中濃度はわずかであり、投与４時間後には検出されなかった。
１６．２．２　食事の影響
健康被験者２８例を対象に、本剤１５０ｍｇを食後（高脂肪／高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時と比べてＲ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘはそれぞれ１．２３倍及び１．１５倍であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｒ４０６のヒト血漿蛋白結合率は９８．３％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。精製ヒト血清アルブミン及び精製α１‐酸性糖蛋白に対する結合率はそれぞれ９６．３％及び７５．５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。Ｒ４０６は赤血球に分布し、血液／血漿中濃度比は２．６であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康被験者を対象に［１４Ｃ］Ｒ４０６　１００μｇを単回静脈内投与したとき、定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は２５６Ｌであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
本剤は小腸でアルカリホスファターゼにより活性本体であるＲ４０６に代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。Ｒ４０６は主にＣＹＰ３Ａ４及びＵＤＰグルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ１Ａ９）により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康被験者６例を対象に［１４Ｃ］ホスタマチニブ１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中では主にＲ４０６として存在し、Ｒ４０６の代謝物はわずかであった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康被験者６例を対象に［１４Ｃ］ホスタマチニブ１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、投与された放射能の１９．３％が尿中に排出された。主にＲ４０６のＮ‐グルクロン酸抱合体として存在し、Ｒ４０６の尿中排泄はわずかであった。残りの放射能（８０．０％）は糞中に排泄され、主にＲ４０６及びＲ４０６のベンゼンジオール体として存在していた（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害患者を対象に本剤１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、腎機能正常者８例と比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは中等度の腎機能障害患者８例（Ｃｃｒ：３０以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）でそれぞれ０．７８倍及び０．５８倍、血液透析を要する末期腎不全患者８例（透析後投与）でそれぞれ０．７４倍及び０．６２倍であった。また、末期腎不全患者に本剤１５０ｍｇを透析開始２時間前に単回経口投与したとき、透析により除去されたＲ４０６量は投与量の１％未満であった。非結合形Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは腎機能障害患者と腎機能正常者で同程度であった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害患者を対象に本剤１５０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、肝機能正常者８例と比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは軽度の肝機能障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）でそれぞれ０．７１倍及び０．８９倍、中等度の肝機能障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）でそれぞれ０．７６倍及び０．８７倍、重度の肝機能障害患者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）でそれぞれ１．０６倍及び０．８４倍であった。重度の肝機能障害患者における非結合形Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、肝機能正常者と比べてそれぞれ１．７倍及び１．３倍であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール（経口剤：国内未承認）
健康被験者８例を対象に本剤８０ｍｇ注）（単回投与）と強いＣＹＰ３Ａ阻害剤であるケトコナゾール２００ｍｇ（１日２回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ２．０２倍及び１．３７倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康被験者１５例を対象に本剤１５０ｍｇ（単回投与）と強いＣＹＰ３Ａ誘導剤であるリファンピシン６００ｍｇ（１日１回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ０．２５倍及び０．４１倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　シンバスタチン
健康被験者２１例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＢＣＲＰ及びＣＹＰ３Ａ基質であるシンバスタチン４０ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、シンバスタチンを単独投与したときと比べて、シンバスタチンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．６４倍及び２．１３倍であり、シンバスタチン酸のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．６６倍及び１．８３倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ジゴキシン
健康被験者２３例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＰ‐ｇｐ基質であるジゴキシン０．２５ｍｇ（１日１回反復投与）を併用投与したとき、ジゴキシンを単独投与したときと比べて、ジゴキシンのＡＵＣｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓは、それぞれ１．３７倍及び１．７０倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ロスバスタチン
健康被験者２１例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＢＣＲＰ基質であるロスバスタチン２０ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、ロスバスタチンを単独投与したときと比べて、ロスバスタチンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．９６倍及び１．８８倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　その他の薬剤
（１）健康被験者１５例を対象に本剤１５０ｍｇ（単回投与）と中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるベラパミル８０ｍｇ（１日３回反復投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．３９倍及び１．０６倍であった（外国人データ）。
（２）健康被験者１６例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＣＹＰ３Ａ基質であるミダゾラム７．５ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、ミダゾラムを単独投与したときと比べて、ミダゾラムのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．２５倍及び１．０９倍であった（外国人データ）。
（３）健康被験者３３例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）と経口避妊薬（エチニルエストラジオール０．０３ｍｇ／レボノルゲストレル０．１５ｍｇ、１日１回反復投与）を併用投与したとき、経口避妊薬を単独投与したときと比べて、エチニルエストラジオールのＡＵＣｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓは、それぞれ１．２８倍及び１．３４倍であり、レボノルゲストレルのＡＵＣｓｓ及びＣｍａｘ，ｓｓは、それぞれ１．０５倍及び０．９７倍であった（外国人データ）。
（４）健康被験者２８例を対象に本剤１５０ｍｇ（単回投与）とＨ２受容体拮抗剤であるラニチジン１５０ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、本剤を単独投与したときと比べて、Ｒ４０６のＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ０．９７倍及び０．９８倍であった（外国人データ）。
（５）リウマチ患者１２例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＯＡＴ１／３の基質であるメトトレキサート５～２５ｍｇ／週（単回投与）を併用投与したとき、メトトレキサートを単独投与したときと比べて、メトトレキサートのＡＵＣ０－４８及びＣｍａｘは、それぞれ１．１２倍及び１．０１倍であり、７‐ヒドロキシメトトレキサートのＡＵＣ０－４８及びＣｍａｘは、それぞれ１．０６倍及び１．０６倍であった（外国人データ）。
（６）健康被験者１５例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とワルファリン２５ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、ワルファリンを単独投与したときと比べて、Ｒ‐ワルファリンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．１８倍及び１．０２倍であり、Ｓ‐ワルファリンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．１３倍及び０．９９倍であった（外国人データ）。
（７）健康被験者１５例を対象に本剤１００ｍｇ（１日２回反復投与）とＣＹＰ２Ｃ８基質であるピオグリタゾン３０ｍｇ（単回投与）を併用投与したとき、ピオグリタゾンを単独投与したときと比べて、ピオグリタゾンのＡＵＣ０－∞及びＣｍａｘは、それぞれ１．１８倍及び０．８３倍であり、ヒドロキシピオグリタゾンのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは、それぞれ０．９０倍及び０．９１倍であった（外国人データ）。
（８）Ｒ４０６はＵＧＴ１Ａ１、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋに対し阻害作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［８．５、１２．参照］
注）本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人には、ホスタマチニブとして初回投与量１００ｍｇを１日２回、経口投与する。初回投与量を４週間以上投与しても目標とする血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は１５０ｍｇを１日２回に増量する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減するが、最高投与量は１回１５０ｍｇを１日２回とする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相臨床試験（二重盲検期）
同意取得の６ヵ月以上前にＩＴＰと診断され、少なくとも１種類のＩＴＰ治療薬（副腎皮質ステロイド、ＴＰＯ受容体作動薬、リツキシマブ又はＩＶＩＧ製剤）を使用しても十分な効果が得られなかった又は忍容性に問題があると考えられた２０歳以上の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が３０，０００／μＬ未満）３４例（本剤群２２例、プラセボ群１２例）を対象に、ホスタマチニブ１回１００ｍｇ１日２回より投与を開始し、血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は１５０ｍｇ１日２回に増量して２４週間経口投与した。血小板数及び安全性等に応じて、１００ｍｇ１日１回～１５０ｍｇ１日２回の範囲で用量調整した。その結果、主要評価項目であるＳｔａｂｌｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ（投与１４週から２４週までの６回の来院のうち４回以上で血小板数が５０，０００／μＬ以上）の達成割合は、次表のとおりであり本剤群でプラセボ群と比較して高かった。
副作用発現割合は、本剤群７７．３％（１７／２２例）、プラセボ群８．３％（１／１２例）であった。本剤群の主な副作用は、下痢３１．８％（７／２２例）、高血圧２７．３％（６／２２例）及び好中球数減少１３．６％（３／２２例）であった。中等度又は高度の出血関連の副作用は認められなかった。
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相臨床試験（長期投与期）
前記の慢性特発性血小板減少性紫斑病患者３４例のうち、二重盲検期で本剤群に割り付けられた２２例において長期投与時（最大５２週間）の有効性及び安全性を評価した。血小板数の維持期間（血小板数が２８日以上連続で５０，０００／μＬ以上を達成した最初の測定日から２８日以上連続して血小板数が５０，０００／μＬ未満となった最初の測定日までの期間）の中央値は、３０９日（範囲：１１３～３５８日）であった。
副作用発現割合は、７７．３％（１７／２２例）であった。主な副作用は、下痢３１．８％（７／２２例）、高血圧２７．３％（６／２２例）及び好中球数減少１３．６％（３／２２例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相検証試験（Ｃ７８８‐０４７試験）
３ヵ月以上前にＩＴＰと診断され、少なくとも１種類のＩＴＰ治療薬（副腎皮質ステロイド、ＴＰＯ受容体作動薬又はＩＶＩＧ製剤等）を使用しても十分な効果が得られなかった又は忍容性に問題があると考えられた１８歳以上の持続性／慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が３０，０００／μＬ未満）７６例（本剤群５１例、プラセボ群２５例）を対象に、ホスタマチニブ１回１００ｍｇ１日２回より投与を開始し、血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は１５０ｍｇ１日２回に増量して２４週間経口投与した。血小板数及び安全性等に応じて、１００ｍｇ１日１回～１５０ｍｇ１日２回の範囲で用量調整した。その結果、主要評価項目であるＳｔａｂｌｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ（投与１４週から２４週までの６回の来院のうち４回以上で血小板数が５０，０００／μＬ以上）の達成割合は、本剤群１７．６％（９／５１例）及びプラセボ群０％（０／２５例）であり、プラセボ群と比較し本剤群で有意に高かった（Ｐ＝０．０２６１、群間差（本剤－プラセボ）：１７．６％、９５％信頼区間：７．２％、２８．１％）。また、中等度又は高度の出血関連事象は本剤群１１．８％及びプラセボ群２０．０％、重篤な出血関連事象は本剤群５．９％及びプラセボ群１２．０％であった。
副作用発現割合は、本剤群７６．５％（３９／５１例）及びプラセボ群２８．０％（７／２５例）であった。
１７．１．４　海外第ＩＩＩ相検証試験（Ｃ７８８‐０４８試験）
３ヵ月以上前にＩＴＰと診断され、少なくとも１種類のＩＴＰ治療薬（副腎皮質ステロイド、ＴＰＯ受容体作動薬又はＩＶＩＧ製剤等）を使用しても十分な効果が得られなかった又は忍容性に問題があると考えられた１８歳以上の持続性／慢性特発性血小板減少性紫斑病患者（血小板数が３０，０００／μＬ未満）７４例（本剤群５０例、プラセボ群２４例）を対象に、ホスタマチニブ１回１００ｍｇ１日２回より投与を開始し、血小板数の増加が認められず、安全性に問題がない場合は１５０ｍｇ１日２回に増量して２４週間経口投与した。血小板数及び安全性等に応じて、１００ｍｇ１日１回～１５０ｍｇ１日２回の範囲で用量調整した。その結果、主要評価項目であるＳｔａｂｌｅ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ（投与１４週から２４週までの６回の来院のうち４回以上で血小板数が５０，０００／μＬ以上）の達成割合は、本剤群１８．０％（９／５０例）及びプラセボ群４．２％（１／２４例）であった（Ｐ＝０．１５１９、群間差（本剤－プラセボ）：１３．８％、９５％信頼区間：０．５％、２７．１％）。また、中等度又は高度の出血関連事象は本剤群８．０％及びプラセボ群１２．５％、重篤な出血関連事象は本剤群４．０％及びプラセボ群８．３％であった。
副作用発現割合は、本剤群３９．２％（２０／５１例注））及びプラセボ群２６．１％（６／２３例）であった。
注）プラセボ群に割り付けられ、誤って本剤が投与された１例について、安全性解析対象集団では本剤群として、ＩＴＴ集団ではプラセボ群として解析された。
１７．１．５　海外第ＩＩＩ相長期継続投与試験
海外第ＩＩＩ相検証試験（Ｃ７８８‐０４７試験及びＣ７８８‐０４８試験）から移行した前記の持続性／慢性特発性血小板減少性紫斑病患者１２３例を対象に長期継続投与時の有効性及び安全性を検討した。その結果、５７例が本剤の投与開始から１２週以内に血小板数５０，０００／μＬ以上を達成し、血小板数維持期間（初めて血小板数が５０，０００／μＬ以上を達成した日から、４週以上間隔を空けた２回の来院で血小板数が５０，０００／μＬ未満となった最初の来院日までの期間）は１２７．０日（範囲：７１～４８３日）であった。
副作用発現割合は５４．５％（６７／１２３例）であり、主な副作用は下痢２４．４％（３０／１２３例）及び高血圧１０．６％（１３／１２３例）であった。

１８．１　作用機序
本剤は生体内で活性本体であるＲ４０６に代謝され、脾臓チロシンキナーゼを阻害する。
Ｒ４０６は脾臓チロシンキナーゼを阻害することでマクロファージに発現するＦｃγ受容体を介したシグナル伝達を抑制し、抗血小板自己抗体が結合した血小板のマクロファージによる貪食及び破壊を軽減する。
また、Ｂ細胞に発現するＢ細胞受容体を介したシグナル伝達を抑制することで、Ｂ細胞の抗血小板抗体産生を抑制する可能性がある。
１８．２　マクロファージに対する作用
ヒト初代培養マクロファージにおいて、Ｒ４０６は抗ＩｇＧ抗体により誘導されるＦｃγ受容体シグナルの活性化を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　Ｂ細胞に対する作用
ヒト初代培養Ｂ細胞において、Ｒ４０６は抗ＩｇＧ抗体又は抗ＩｇＭ抗体により誘導されるＢ細胞受容体シグナルの活性化を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４　ＩＴＰモデルに対する作用
マウスに抗血小板抗体を投与して作製したＩＴＰモデルにおいて、本剤は血小板数の減少を用量依存的に抑制した。
１８．５　正常血小板機能に対する影響
血小板数が正常なマウスにおいて、Ｒ４０６は出血時間に影響を与えなかった。

一包可：不可

ＰＴＰシートから取り出し一包化調剤することは避ける。＠吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、アルミピロー開封後はＰＴＰシートの状態で保存する。

分割：不可

粉砕：不可

吸湿により溶出性に影響を及ぼすことがあるため、アルミピロー開封後はＰＴＰシートの状態で保存する。

製造販売会社

キッセイ薬品

販売会社