プラリア皮下注６０ｍｇシリンジ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　低カルシウム血症の患者〔８．２、１１．１．１参照〕。
２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

１）．　骨粗鬆症。
２）．　関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈骨粗鬆症〉日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。
５．２．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉本剤は、メトトレキサート等の抗炎症作用を有する抗リウマチ薬による適切な治療を行っても、画像検査で骨びらんの進行が認められる場合に使用すること。
５．３．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉臨床試験（投与期間：１年間）において、骨びらんの進行を抑制する効果は認められているが、関節症状又は身体機能を改善する効果、関節裂隙の狭小化を抑制する効果は認められていないので、「１７．臨床成績」の項の内容及び本剤が抗リウマチ薬の補助的な位置付けの薬剤であることを十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．２参照〕。

用法・用量

〈骨粗鬆症〉
通常、成人にはデノスマブ（遺伝子組換え）として６０ｍｇを６ヵ月に１回、皮下投与する。
〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉
通常、成人にはデノスマブ（遺伝子組換え）として６０ｍｇを６ヵ月に１回、皮下投与する。なお、６ヵ月に１回の投与においても、骨びらんの進行が認められる場合には、３ヵ月に１回、皮下投与することができる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉メトトレキサート等の抗炎症作用を有する抗リウマチ薬と併用すること。
７．２．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉６ヵ月に１回の投与においても、関節の画像検査で骨びらんの進行が認められる場合には、併用する抗リウマチ薬の増量等、より適切な関節リウマチの治療への変更を検討し、本剤のベネフィットとリスクを勘案した上で、３ヵ月に１回の投与を考慮すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉本剤はランマークと同一成分（デノスマブ）を含むため、本剤投与中の患者にはランマークの投与を避けること。
８．２．　〈効能共通〉本剤投与開始前に血清補正カルシウム値を確認すること。低カルシウム血症のある患者は、本剤投与前に低カルシウム血症を治療すること〔２．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤投与により低カルシウム血症があらわれることがあるため、血清補正カルシウム値が高値でない限り、毎日カルシウム及びビタミンＤの経口補充のもとに本剤を投与すること。ただし、腎機能障害患者や、既に活性型ビタミンＤ使用中の患者においては、適宜、活性型ビタミンＤを使用するとともに、カルシウムについては投与の必要性を判断し、投与量を調整すること。また、投与開始後早期及びその後も定期的に血清カルシウム値を測定し、血清補正カルシウム値の変動や、痙攣、しびれ、失見当識等の症状に注意すること。
なお、本剤の国内第３相臨床試験では、全ての患者に対して、治験期間中に毎日少なくとも６００ｍｇのカルシウム及び４００ＩＵの天然型ビタミンＤが補充された。また、市販後に低カルシウム血症と報告された症例のうち、発現日が確認できた症例の約半数は、初回投与から７日以内の発現であった〔９．１．１、９．２．１、１１．１．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。
８．４．　〈効能共通〉顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、本剤の長期投与により発現率が増加する可能性があり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には、本剤の休薬等を考慮すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔１１．１．２参照〕。
８．５．　〈効能共通〉本剤又はビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、本剤の投与開始後にこのような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔１１．１．４参照〕。
８．６．　〈効能共通〉本剤のシリンジ注射針カバーは、天然ゴム（ラテックス）を含み、アレルギー反応を起こすことがあるので、投与に際し、問診を行うこと。
８．７．　〈骨粗鬆症〉本剤治療中止後、骨吸収が一過性に亢進し、多発性椎体骨折があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、本剤治療中止後に骨吸収抑制薬の使用を考慮すること〔１１．１．５、１７．３．１、１７．３．２参照〕。
８．８．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉関節リウマチの薬物治療について十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．９．　〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉骨粗鬆症を合併している関節リウマチ患者で、本剤以外の骨粗鬆症治療薬が使用されている場合、これらの薬剤について投与継続の要否を検討すること。
９．１．１．　低カルシウム血症を起こすおそれのある患者：低カルシウム血症が発現するおそれがある〔８．２、８．３、１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：臨床試験では除外されている（低カルシウム血症を起こすおそれがある）〔８．３、１１．１．１参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低カルシウム血症（１．４％）：ＱＴ延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンＤの補充に加えて、緊急時には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと〔２．２、８．２、８．３、９．１．１、９．２．１参照〕。
１１．１．２．　顎骨壊死・顎骨骨髄炎（０．１％）〔８．４参照〕。
１１．１．３．　アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．４．　大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．５参照〕。
１１．１．５．　治療中止後の多発性椎体骨折（頻度不明）〔８．７、１７．３．１、１７．３．２参照〕。
１１．１．６．　重篤な皮膚感染症（頻度不明）：重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液：（０．５～２％未満）貧血、（０．５％未満）白血球減少。
２）．　皮膚：（０．５～２％未満）湿疹、（頻度不明）脱毛症、扁平苔癬。
３）．　代謝：（０．５～２％未満）低リン酸血症。
４）．　内分泌：（頻度不明）血中副甲状腺ホルモン増加。
５）．　精神神経系：（０．５％未満）めまい。
６）．　循環器：（０．５～２％未満）高血圧。
７）．　呼吸器：（０．５～２％未満）鼻咽頭炎。
８）．　消化器：（０．５～２％未満）胃炎、口内炎、歯周炎、胃食道逆流性疾患、（０．５％未満）上腹部痛、口腔ヘルペス、歯肉炎、悪心、嘔吐。
９）．　筋骨格系：（０．５～２％未満）背部痛、（０．５％未満）関節痛、四肢痛、筋骨格痛。
１０）．　肝臓：（０．５～２％未満）肝機能異常、γ－ＧＴＰ上昇、（０．５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇。
１１）．　腎臓：（０．５％未満）尿蛋白陽性。
１２）．　その他：（０．５％未満）注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位腫脹、注射部位紅斑等）、発熱、白内障、倦怠感、ほてり、（頻度不明）薬物過敏症、末梢性浮腫、無力症。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験では、サルに妊娠２０日から分娩時まで本剤（５０ｍｇ／ｋｇ／４週）を皮下投与した結果、死産増加、出生仔分娩後死亡増加、骨異常・歯異常、末梢リンパ節欠損が認められた〔２．３、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない（本剤を投与した若齢サルにおいて、骨端成長板異常が認められ、ＲＡＮＫＬ＊を阻害すると、ラット新生仔骨成長抑制及び新生仔歯萌出抑制されることが示されている）。
＊）ＲＡＮＫＬ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－κＢ　ｌｉｇａｎｄ。
９．７．２．　適応外であるが骨形成不全症の小児又は適応外であるが骨形成不全症の若年成人を対象とした海外臨床試験において、急性腎障害を伴う重篤な高カルシウム血症が報告されている。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　冷蔵保存（２～８℃）下から室温に戻した後、使用すること。
１４．１．２．　薬液中に気泡がみられることがあるが無害であり、薬剤の損失を防ぐために注射前にシリンジから気泡を抜かないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意皮下注射は上腕・大腿又は腹部に行うこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報骨粗鬆症承認時までの国内外臨床試験において、１０８９５例中４１例（０．４％）で本剤に対する結合抗体が認められたが、中和抗体の産生は認められなかった。また、関節リウマチ患者を対象とした国内臨床試験では、結合抗体及び中和抗体の産生は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康な日本人閉経後女性に本剤１．０ｍｇ／ｋｇ注）を単回皮下投与したときの血清中デノスマブ濃度推移を添付文書の図に、本剤０．０３、０．１、０．３、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇ注）を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータを表に示す。デノスマブは０．０３～３．０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で非線形の薬物動態を示したが、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇではＣｍａｘ及びＡＵＣはほぼ用量に比例して増加した。
単回皮下投与時の血清中濃度推移

血清中デノスマブの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

注）本剤の承認された用法及び用量は、６０ｍｇを６ヵ月に１回又は３ヵ月に１回皮下投与である。
１６．１．２　反復投与
（１）骨粗鬆症
日本人閉経後女性の骨粗鬆症患者５１例に本剤６０ｍｇを６ヵ月に１回、計２回皮下投与したとき、血清中デノスマブ濃度に累積は認められなかった。
（２）関節リウマチ
メトトレキサート治療中の日本人関節リウマチ患者８２例に本剤６０ｍｇを６ヵ月に１回、計２回皮下投与したとき、血清中デノスマブ濃度に累積は認められなかった。また、７２例に本剤６０ｍｇを３ヵ月に１回、計４回皮下投与したとき、血清中デノスマブ濃度は投与６ヵ月後までに定常状態に達し（６ヵ月時点の平均トラフ濃度：約１，０７０ｎｇ／ｍＬ）、定常状態におけるＡＵＣｔａｕの累積は約１．３倍であった。
１６．２　吸収
健康な成人、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性及びがん患者に本剤を皮下投与したときの絶対バイオアベイラビリティは約６２％であった（日本人及び外国人データ）注）。
注）母集団薬物動態解析による推定値
１６．３　分布
サルに１２５Ｉ標識した本剤１ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与したとき、組織中の放射活性は、投与部位と腋窩リンパ節を除き、血清中より低かった。血清に次いで鼠径リンパ節、脾臓、卵巣及び肺に高い放射活性が認められた。分布に関する明らかな性差は認められなかった。
１６．４　代謝
本剤はヒトＩｇＧ２サブクラスに属するモノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンと同様に生体内での異化により消失すると推察される。
１６．５　排泄
サルに１２５Ｉ標識した本剤１ｍｇ／ｋｇを単回皮下投与したとき、投与された放射能は投与後５６日までに７７．９％が尿中に排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常者１２例及び腎機能障害患者４３例（軽度腎疾患１３例、中等度腎疾患１３例、重度腎疾患９例、透析の必要な末期腎不全患者８例）に本剤６０ｍｇを単回皮下投与したとき、血清中デノスマブのＣｍａｘ及びＡＵＣに、腎機能障害の程度による明らかな差異は認められなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈骨粗鬆症〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
原発性骨粗鬆症患者を対象とした２年間の国内第ＩＩＩ相二重盲検試験において、デノスマブ群（本剤６０ｍｇを６ヵ月に１回皮下投与）４７２例（女性４４９例、男性２３例）及びプラセボ群４８０例（女性４５６例、男性２４例）の有効性及び安全性を検討した。また、１年間延長して継続試験を実施した。なお、本試験では、全ての患者に対して、治験期間中に毎日少なくとも６００ｍｇのカルシウム及び４００ＩＵの天然型ビタミンＤが補充された。［８．３参照］
２年間投与によるデノスマブ群及びプラセボ群の椎体骨折発生率（累積）は次表のとおりであった。
さらに継続試験において、３年間投与によるデノスマブ群（４７２例）の椎体骨折発生率（累積）は、３．８％であった。３年間投与時の１年ごとの椎体骨折粗発生率は１年目１．９％、２年目１．６％、３年目０．３％であった。
国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検期）における骨折発生率
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２年間投与によるデノスマブ群の腰椎（Ｌ１‐Ｌ４）、大腿骨近位部、大腿骨頸部及び橈骨遠位端１／３の骨密度変化率のプラセボとの差は、それぞれ９．０％、５．７％、５．１％及び２．３％であった（すべての部位でｐ＜０．０００１）。
国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検期）における骨密度変化率
→図表を見る（PDF）

総症例８８１例中１５９例（１８．０％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、低カルシウム血症７例（０．８％）、背部痛７例（０．８％）、γ‐ＧＴＰ上昇７例（０．８％）、高血圧７例（０．８％）、湿疹６例（０．７％）、関節痛５例（０．６％）等であった。
〈関節リウマチに伴う骨びらんの進行抑制〉
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
ｃｓＤＭＡＲＤｓ治療中の関節リウマチ患者を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験で投与１２ヵ月後の関節破壊の進展防止を、手及び足のＸ線画像所見（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔｏｔａｌ　Ｓｈａｒｐ　Ｓｃｏｒｅ：ｍＴＳＳ、並びにｍＴＳＳの構成要素である骨びらんスコア及び関節裂隙狭小化スコア）により評価した。なお、本試験では、治験期間中に毎日少なくとも６００ｍｇのカルシウム及び４００ＩＵの天然型ビタミンＤが補充された。ただし、活性型ビタミンＤを使用していた患者では、カルシウム投与の必要性が判断され、投与量が適宜調整された。［５．３、８．３参照］
本剤６０ｍｇを６ヵ月に１回投与した群（Ｑ６Ｍ群）、３ヵ月に１回投与した群（Ｑ３Ｍ群）のいずれにおいても、プラセボ群に比べてｍＴＳＳの悪化が有意に抑制された（ｖａｎ　Ｅｌｔｅｒｅｎ層別順位検定、Ｑ６Ｍ群：ｐ＝０．０２３５、Ｑ３Ｍ群：ｐ＝０．００５５）。なお、本剤は関節裂隙狭小化スコアへは影響せず、主に骨びらんスコアの悪化を抑制することが示唆された。
投与１２ヵ月後のＡＣＲ２０改善率は、Ｑ６Ｍ群、Ｑ３Ｍ群、プラセボ群でそれぞれ３５．８％（７２／２０１例）、３２．７％（６７／２０５例）、３０．３％（６４／２１１例）であり、デノスマブ群とプラセボ群で差は認められなかった。
国内第ＩＩＩ相試験におけるｍＴＳＳ、骨びらんスコア及び関節裂隙狭小化スコアの変化量
→図表を見る（PDF）

総症例６５１例中１５２例（２３．３％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは、慢性胃炎１６例（２．５％）、低カルシウム血症１４例（２．２％）等であった。
１７．３　その他
〈骨粗鬆症〉
１７．３．１　海外第ＩＩＩ相試験
治療中止後の骨吸収マーカー及び骨密度
閉経後低骨密度患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検試験において、２年間投与したデノスマブ群（本剤６０ｍｇを６ヵ月に１回皮下投与、１２８例）で、本剤骨吸収マーカーである血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ‐テロペプチド濃度は、治療中（最終投与から６ヵ月目まで）は投与前より低値で維持されたが、治療中止後３ヵ月及び６ヵ月目（最終投与からそれぞれ９ヵ月及び１２ヵ月目）にはそれぞれ投与前の１．３倍及び１．６倍（中央値）に増加した後、治療中止後１８ヵ月目（最終投与から２４ヵ月目）に投与前と同程度まで低下した。腰椎骨密度は、治療中止後１２ヵ月目（最終投与から１８ヵ月目）に投与前と同程度まで低下した。［８．７、１１．１．５参照］
１７．３．２　海外第ＩＩＩ相試験
治療中止後の多発性新規椎体骨折
閉経後骨粗鬆症患者を対象とした海外第ＩＩＩ相二重盲検試験及びその非盲検継続試験において本剤６０ｍｇ又はプラセボを２回以上投与した患者を対象に、治療中止後（最終投与から７ヵ月以降）の骨折発生を追跡調査した結果、多発性新規椎体骨折は本剤群３．４％（３４／１，００１例）、プラセボ群２．１％（１０／４７０例）に認められ、本剤群における発現までの期間は、最終投与から１２．４ヵ月（中央値）であった。［８．７、１１．１．５参照］

１８．１　作用機序
デノスマブは特異的かつ高い親和性でヒトＲＡＮＫＬに結合するヒト型ＩｇＧ２モノクローナル抗体である。
ＲＡＮＫＬは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるＲＡＮＫ注）を介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須の蛋白質である。デノスマブはＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ経路を阻害し、破骨細胞の形成を抑制することにより骨吸収を抑制する。その結果、皮質骨及び海綿骨の骨量を増加させ、骨強度を増強させると考えられる。
注）ＲＡＮＫ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｆｏｒ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ‐κＢ
１８．２　骨吸収抑制
カニクイザルにデノスマブを単回皮下投与すると、骨吸収マーカーである尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ‐テロペプチドが低下した。また、月１回の反復皮下投与により、投与期間中、尿中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ‐テロペプチドの低下が持続した。
１８．３　骨密度に対する影響
デノスマブが結合するキメラ型ＲＡＮＫＬを発現させた遺伝子組換えマウス（ヒトＲＡＮＫＬノックインマウス）にデノスマブを１０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、３週間反復皮下投与すると、骨吸収マーカーである血清中ＴＲＡＰ５ｂ濃度が有意に低下し、骨密度が増加した。また、卵巣摘出カニクイザルにデノスマブを２５又は５０ｍｇ／ｋｇの用量で月１回、１６ヵ月間反復皮下投与すると、海綿骨及び皮質骨の骨密度及び骨強度が増加し、骨量と骨強度には正の相関関係が認められた。
１８．４　骨折治癒に及ぼす影響
ヒトＲＡＮＫＬノックインマウスに大腿骨閉鎖性骨折を施しデノスマブを１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回、２１日又は４２日間反復皮下投与すると、仮骨のリモデリングは遅延したが骨折部位の骨強度は低下しなかった。
１８．５　関節炎に及ぼす影響
ラット関節炎モデル動物に、デノスマブのサロゲート分子であるオステオプロテゲリン‐免疫グロブリン結晶化フラグメント（ＯＰＧ‐Ｆｃ）３ｍｇ／ｋｇを関節炎発症後に２日に１回、５回投与すると、足関節の炎症には影響しなかったが、骨密度の増加並びに破骨細胞数、血清及び足関節組織抽出液中ＴＲＡＰ５ｂ濃度の減少が認められた。

製造販売会社

第一三共

販売会社