ナノゾラ皮下注３０ｍｇシリンジ

警告

１．１．　本剤投与により、結核、肺炎、敗血症を含む重篤な感染症及び脱髄疾患の新たな発生もしくは脱髄疾患悪化等があらわれることがあり、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現も報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、重篤な感染症及び脱髄疾患の新たな発生もしくは悪化等があらわれ、関連性は明らかではないが悪性腫瘍発現も報告されていることを患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤の投与において、重篤な副作用により、致命的な経過をたどることがあるので、緊急時の対応が十分可能な医療施設において医師の管理指導のもとで使用し、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること〔１．２．１、１．２．２、１．３、２．１、２．２、８．１－８．３、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１１．１．２、１１．１．５、１５．１．３参照〕。
１．２．　感染症１．２．１．　重篤な感染症：肺炎、敗血症、日和見感染症等の致死的感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること〔１．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
１．２．２．　結核：播種性結核（粟粒結核）及び肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核）を含む結核が発症し、死亡例も報告されている。本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後に活動性結核が認められた例も報告されている〔１．１、２．２、８．３、９．１．２、１１．１．２参照〕。
１．３．　脱髄疾患（多発性硬化症等）の臨床症状・画像診断上の新たな発生もしくは悪化が、本剤を含む抗ＴＮＦ製剤であらわれることがあるので、脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者には投与しないこととし、脱髄疾患を疑う患者や家族歴を有する患者に投与する場合には、適宜画像診断等の検査を実施するなど、十分な観察を行うこと〔１．１、２．４、９．１．３、１１．１．５参照〕。
１．４．　本剤の治療を行う前に、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。また、本剤についての十分な知識と関節リウマチ治療の経験をもつ医師が使用すること〔５．１参照〕。

禁忌

２．１．　重篤な感染症（敗血症等）の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
２．２．　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２．２、８．３、９．１．２、１１．１．２参照〕。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがある］〔１．１、１．３、９．１．３、１１．１．５参照〕。
２．５．　うっ血性心不全の患者〔１５．１．１参照〕。

効能・効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　過去の治療において、少なくとも１剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること〔１．４参照〕。

用法・用量

通常、成人にはオゾラリズマブ（遺伝子組換え）として１回３０ｍｇを４週間の間隔で皮下投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤とアバタセプト＜遺伝子組換え＞の併用は行わないこと（海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、抗ＴＮＦ製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が抗ＴＮＦ製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった）。
７．２．　本剤と他の生物製剤や、ヤヌスキナーゼ＜ＪＡＫ＞阻害剤＜局所製剤以外＞の併用について、有効性及び安全性は確立していないので併用を避けること。
７．３．　本剤による治療反応は、通常１６週以内に得られるため、１６週以内に治療反応が得られない場合は、治療継続の可否も含め、治療計画を再考すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤は、細胞性免疫反応を調整するＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）の生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある、そのため本剤投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発現や感染症増悪に注意すること（他の生物製剤との切り替えの際も注意を継続すること）。また、患者に対しても、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること〔１．１、１．２．１、２．１、８．２、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　本剤を含む抗ＴＮＦ製剤の臨床試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現頻度が対照群に比し、高かったとの報告がある。また、関節リウマチのような慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫のリスクが高まることが報告されている。さらに、抗ＴＮＦ製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること〔１．１、８．１、１５．１．３参照〕。
８．３．　結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加え、インターフェロン－γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。
特に、重篤な疾患もしくは易感染状態の患者においては、ツベルクリン反応で偽陰性となる可能性があるので注意すること。また、本剤の適用にあたっては本剤投与のリスク・ベネフィットを慎重に検討すること。本剤投与前にツベルクリン反応等の検査が陰性の患者においても、投与後に活動性結核があらわれることがあるため、本剤投与中は胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現に十分注意すること。患者に対し、結核の症状が疑われる場合（持続する咳、消耗、体重減少、発熱等）は速やかに主治医に連絡するよう説明すること〔１．１、１．２．２、２．２、９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．４．　本剤を含む抗ＴＮＦ製剤によるＢ型肝炎ウイルス再活性化が認められているので、本剤投与に先立って、Ｂ型肝炎ウイルス感染の有無の検査をすること〔９．１．６参照〕。
８．５．　本剤投与において、生ワクチンの接種に起因する感染症を発現したとの報告はないが、感染症発現のリスクを否定できないので、生ワクチン接種は行わないこと〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．６．　注射部位において紅斑、腫脹、そう痒感等が認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
８．７．　本剤投与により乾癬が発現することが報告されているので、重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。
８．８．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。自己投与の適用後、感染症等の本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うとともに、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。
９．１．１．　感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、８．５、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部Ｘ線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者。
（１）．　結核の既感染者では、結核を活動化させ、症状が顕在化するおそれがある〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、１１．１．２参照〕。
（２）．　結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、１１．１．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロン－γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。
９．１．３．　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者。
（１）．　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと（脱髄疾患発現のおそれがある）〔１．１、１．３、２．４、１１．１．５参照〕。
（２）．　脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること（脱髄疾患発現のおそれがある）〔１．１、１．３、２．４、１１．１．５参照〕。
９．１．４．　重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往歴のある患者：血液疾患が悪化するおそれがある〔１１．１．７参照〕。
９．１．５．　間質性肺炎の既往歴のある患者：定期的に問診を行うなど、注意すること（間質性肺炎が増悪又は再発することがある）〔１１．１．４参照〕。
９．１．６．　Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎既往感染者（ＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｃ抗体陽性又はＨＢｓ抗原陰性かつＨＢｓ抗体陽性）：肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること（本剤を含む抗ＴＮＦ製剤を投与されたＢ型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化が認められており、報告された症例の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎ウイルスキャリア又は免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与したＢ型肝炎既往感染症例である）〔８．４参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　重篤な感染症：蜂巣炎（０．７％）、肺炎（０．３％）等の重篤な感染症があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、感染症がコントロールできるようになるまで本剤を投与しないこと〔１．１、１．２．１、２．１、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　結核（頻度不明）：結核（播種性結核）があらわれることがある。ツベルクリン反応等の検査が陰性の患者において、投与後に活動性結核があらわれることもある。また、肺外結核（胸膜結核、リンパ節結核等）もあらわれることがあることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと〔１．１、１．２．２、２．２、８．３、９．１．２参照〕。
１１．１．３．　ループス様症候群（頻度不明）。
１１．１．４．　間質性肺炎（２．４％）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線検査、速やかに胸部ＣＴ検査及び速やかに血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄ－グルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと〔９．１．５参照〕。
１１．１．５．　脱髄疾患（頻度不明）：多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある〔１．１、１．３、２．４、９．１．３参照〕。
１１．１．６．　重篤なアレルギー反応（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。
１１．１．７．　重篤な血液障害（頻度不明）：再生不良性貧血を含む汎血球減少症、血球減少症（血小板減少、白血球減少症、顆粒球減少症等）があらわれることがある〔９．１．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液およびリンパ系障害：（１％未満）貧血、鉄欠乏性貧血、白血球減少症、リンパ節炎。
２）．　耳および迷路障害：（１％未満）頭位性回転性めまい。
３）．　眼障害：（１％未満）アレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎。
４）．　胃腸障害：（１％未満）上腹部痛、下痢、腸炎、胃食道逆流性疾患、舌炎、口内炎。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１～５％未満）注射部位紅斑、（１％未満）注射部位疼痛、倦怠感、注射部位腫脹。
６）．　肝胆道系障害：（１～５％未満）肝機能異常、（１％未満）脂肪肝、肝障害。
７）．　免疫系障害：（１％未満）サルコイドーシス。
８）．　感染症および寄生虫症：（５％以上）上咽頭炎、（１～５％未満）気管支炎、結膜炎、帯状疱疹、咽頭炎、肺炎、上気道感染、口腔ヘルペス、（１％未満）細菌性腟症、蜂巣炎、子宮頚管炎、胃腸炎、性器カンジダ症、陰部ヘルペス、歯肉炎、単純ヘルペス、インフルエンザ、食道カンジダ症、口腔カンジダ症、外耳炎、爪囲炎、歯髄炎、副鼻腔炎、皮膚感染、皮下組織膿瘍、足部白癬、扁桃炎、外陰部膿瘍、ウイルス性腸炎、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎。
９）．　臨床検査：（１～５％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中コレステロール増加、血中トリグリセリド増加、白血球数減少、細胞マーカー増加、（１％未満）血中尿酸増加、低比重リポ蛋白増加、好中球数減少、血中リン増加、血中β－Ｄ－グルカン増加、尿中蛋白陽性、血中アルカリホスファターゼ増加、Ｂ型肝炎ＤＮＡ測定陽性、便潜血陽性、肝機能検査値上昇。
１０）．　代謝および栄養障害：（１％未満）脂質異常症、高脂血症。
１１）．　良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（１％未満）肺腺癌。
１２）．　神経系障害：（１％未満）頭痛。
１３）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）咳嗽、呼吸困難、喀痰増加、口腔咽頭痛。
１４）．　皮膚および皮下組織障害：（１％未満）皮膚嚢腫、皮膚炎、湿疹、紅斑、多形紅斑、固定疹、口囲皮膚炎、皮膚そう痒症、膿疱性乾癬、発疹、蕁麻疹、乾癬様皮膚炎。

高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能（免疫機能等）が低下している）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルで流産又は子宮内胎仔死亡の発生頻度の増加が認められ、ヒトにおける胎盤通過性は不明であるが、サルで胎盤通過性が認められている）。
９．５．２．　本剤の投与を受けた患者から生まれた出生児に対して生ワクチンを投与する際には注意すること（サルで出生仔細菌感染による出生仔死亡が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、サルで乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤投与前の注意１４．１．１．　投与３０分程度前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻してから投与する（室温に戻るまでは、本剤のキャップを外さない）。
１４．１．２．　投与前に、内容物を目視により確認する（なお、内容物中に明らかな粒子又は変色が認められる場合は使用しない）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一箇所への繰り返しの注射は避けること。
１４．２．２．　皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜圧痛・挫傷・発赤・硬化等の部位＞には注射しないこと。
２０．１．　本剤は外箱に入れて保管すること。外箱開封後は遮光して保管すること。
２０．２．　凍結を避けて保管すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　本剤はうっ血性心不全患者を対象とした臨床試験を実施していないが、他の抗ＴＮＦ製剤におけるうっ血性心不全を対象とした臨床試験では、心不全症状悪化、死亡率上昇が報告されている〔２．５参照〕。
１５．１．２．　関節リウマチ患者を対象とした臨床試験において、本剤を４週間隔で５２週間投与したところ、抗薬物抗体陽性となった被験者及び一定以上抗薬物抗体の抗体価増加した被験者の合計は、国内第２／３相臨床試験（メトトレキサート併用）では３０．８％（４４／１４３例）、第３相臨床試験（メトトレキサート非併用）では４６．８％（４４／９４例）であり、中和抗体陽性となった被験者はそれぞれ７．０％（１０／１４３例）、２７．７％（２６／９４例）であった。中和抗体陽性となった一部の被験者では、本剤の薬物動態及び有効性への影響が示唆された。
１５．１．３．　関節リウマチ患者を対象とした国内臨床試験の本剤投与例（６１８例）における悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率（９５％信頼区間）は、２．６０（１．４８，４．５９）件／１００人・年であった。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった〔１．１、８．２参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　本剤はマウス及びラットのＴＮＦαに対する結合親和性が非常に低いことから、がん原性試験は実施されていない。
１５．２．２．　本剤は細胞性免疫反応を調整するＴＮＦαの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験では、宿主免疫能に影響し発生したと考えられる細菌感染に関連した変化（皮膚発赤、蜂巣炎、液状便、細菌感染又は細菌性敗血症を伴う腸管の壊死性炎による死亡など）がカニクイザル３９週間投与試験で認められた。同様の細菌感染に関連した変化はカニクイザルの出生前及び出生後の発生に関する試験においても認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
メトトレキサート治療で効果不十分な日本人関節リウマチ患者に本剤３０ｍｇを皮下投与したときの初回投与後の血漿中オゾラリズマブ濃度推移及び薬物動態パラメータを示す。
血漿中オゾラリズマブ濃度推移

薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
日本人関節リウマチ患者に本剤３０ｍｇを反復皮下投与したとき、血漿中オゾラリズマブ濃度は初回投与後１６週までに定常状態に達し、定常状態におけるトラフ濃度は約２μｇ／ｍＬであった。
１６．２　吸収
日本人健康成人男性に本剤を単回皮下及び静脈内投与したときのＡＵＣ比より、本剤皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは約８０％であった。
１６．３　分布
日本人健康成人男性に本剤２５ｍｇ及び２００ｍｇを単回静脈内投与したとき、分布容積（Ｖｚ）の平均値はそれぞれ２．１３及び４．１３Ｌであった。
１６．４　代謝
オゾラリズマブは蛋白質であるため、蛋白質分解によりペプチドやアミノ酸へと代謝されると考えられる。
１６．５　排泄
日本人健康成人男性に本剤を単回投与したとき、投与後６日間までの累積尿中排泄量は投与量の約０．１％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相二重盲検比較試験（メトトレキサート併用３０００‐ＪＡ試験）
メトトレキサート治療で効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、メトトレキサート併用下で、プラセボ、本剤３０ｍｇ及び本剤８０ｍｇを４週に１回皮下投与した。
１６週時のＡＣＲ２０改善率は、プラセボ群３７．３％（２８／７５例）に対し、本剤３０ｍｇ群で７９．６％（１２１／１５２例）であり、本剤投与群で有意に高値を示し症状の軽減が認められた（ｐ＜０．００１）。
投与１６週でのＡＣＲ２０／５０／７０改善率ａ）（ＭＴＸｂ）併用試験）
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投与前から２４週までの関節破壊進展を手及び足のＸ線スコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｔｏｔａｌ　ｓｈａｒｐ　ｓｃｏｒｅ）で評価した。本剤３０ｍｇのＸ線スコアのベースラインからの変化量では、プラセボ群に対して統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．３５９）。
投与２４週でのＸ線スコアａ）（ＭＴＸｂ）併用試験）
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本剤３０ｍｇ群の副作用発現頻度（５２週時）は、４２．７％（６１／１４３例）であった。主な副作用は、上咽頭炎９．８％（１４／１４３例）、気管支炎４．９％（７／１４３例）、上気道感染３．５％（５／１４３例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相非盲検試験（メトトレキサート非併用３００１‐ＪＡ試験）
メトトレキサート非併用の関節リウマチ患者を対象に本剤３０ｍｇ及び本剤８０ｍｇを４週に１回反復皮下投与した。
２４週時のＡＣＲ２０改善率は、本剤３０ｍｇ群で６７．０％（６３／９４例）であった。
投与２４週でのＡＣＲ２０／５０／７０改善率ａ）（ＭＴＸｂ）非併用試験）
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本剤３０ｍｇ群の副作用発現頻度（５２週時）は３９．４％（３７／９４例）であった。主な副作用は上咽頭炎８．５％（８／９４例）、細胞マーカー増加３．２％（３／９４例）であった。

１８．１　作用機序
本剤はヒトＴＮＦαと高い結合親和性を示し、ＴＮＦ受容体とＴＮＦαとの相互作用を阻害することでその生理活性を抑制する。
１８．２　抗ＴＮＦα作用
・本剤は分泌型ヒトＴＮＦαに結合し、Ｋｄ値は２０．２ｐｍｏｌ／Ｌであった。
・ヒトＴＮＦαで誘発されるＬ９２９細胞の細胞死を濃度依存的に抑制し、ＩＣ５０値は２２．５ｐｍｏｌ／Ｌであった。
１８．３　関節炎抑制作用
本剤はヒトＴＮＦ遺伝子導入マウスにおける関節炎病態を有意に抑制した。

製造販売会社

大正製薬

販売会社