レトロゾール錠２．５ｍｇ「サンド」

禁忌

１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性［動物実験（ラット）において胎仔死亡及び催奇形性（胎仔ドーム状頭部癒合及び胎仔椎体癒合）が観察されている］。
２．授乳婦［動物実験（ラット）において乳汁移行が認められており、また、授乳期に本剤を母動物に投与した場合、雄出生仔の生殖能低下が認められている］。
３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
４．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：生殖補助医療における調節卵巣刺激で活動性血栓塞栓性疾患、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発で活動性血栓塞栓性疾患、原因不明不妊における排卵誘発で活動性血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化する恐れがある］。

効能・効果

１．閉経後乳癌。
２．生殖補助医療における調節卵巣刺激。
３．多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発。
４．原因不明不妊における排卵誘発。
＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞
生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断する。生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発で原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しない。また、生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発で甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体腫瘍又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先する。

用法・用量

１．閉経後乳癌：レトロゾールとして１日１回２．５ｍｇを経口投与する。
２．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：レトロゾールとして１日１回２．５ｍｇを月経周期３日目から５日間経口投与する。十分な効果が得られない場合は、次周期以降の１回投与量を５ｍｇに増量できる。
＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞
多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：本剤を用いた周期を繰り返し行っても十分な効果が得られない場合には、患者の年齢等も考慮し、漫然と本剤を用いた周期を繰り返すのではなく、生殖補助医療を含め他の適切な治療を考慮する。

慎重投与

１．重度肝機能障害を有する患者［本剤の重度の肝機能障害患者における安全性は確立していない］。
２．重度腎障害を有する患者［本剤の重度の腎障害患者における安全性は確立していない］。

重要な基本的注意

１．疲労、眩暈、まれに傾眠が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。
２．閉経後乳癌：本剤の投与によって、骨粗鬆症、骨折が起こりやすくなるので、骨密度等の骨状態を定期的に観察することが望ましい。
３．閉経後乳癌：本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用する。
４．閉経後乳癌：本剤はアロマターゼを阻害することにより治療効果を発揮するものであり、活発な卵巣機能を有する閉経前乳癌の患者ではアロマターゼを阻害する効果は不十分であると予想されること、並びに閉経前乳癌の患者では使用経験がないことを考慮して、閉経前乳癌の患者に対し使用しない。
５．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用
する。生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発の場合、本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行う。
６．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群が現れることがあるので、本剤の５日間の投与終了後も含め少なくとも当該不妊治療期間中は、次のモニタリングを実施し、卵巣過剰刺激症候群の兆候が認められた場合には適切な処置を行う：１）患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）、２）急激な体重増加、３）超音波検査等による卵巣腫大。
７．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：患者に対しては、あらかじめ次の点を説明する。
１）．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：生殖補助医療における調節卵巣刺激、排卵誘発で卵巣過剰刺激症候群が現れることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談する。
２）．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発及び原因不明不妊における排卵誘発に本剤を用いた場合、卵巣過剰刺激の結果として多胎妊娠の可能性がある。
８．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者に対して本剤を用いた不妊治療を行う場合、本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断する（なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意する）。
９．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：妊娠初期の投与を避けるため、次の対応を行う。
１）．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発の場合、本剤投与開始前及び次周期の投与前に妊娠していないことを確認する。
２）．生殖補助医療における調節卵巣刺激、多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発、原因不明不妊における排卵誘発：多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発及び原因不明不妊における排卵誘発においては、患者に、本剤投与前少なくとも１カ月間及び治療期間中は基礎体温を必ず記録させ、排卵の有無を観察する。

相互作用

本剤は、肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ａ６で代謝されるので、ＣＹＰ３Ａ４酵素の活性に影響を及ぼす薬剤及びＣＹＰ２Ａ６酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には注意して投与する。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ａ６活性を阻害する薬剤、又はＣＹＰ３Ａ４によって代謝される薬剤及びＣＹＰ２Ａ６によって代謝される薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある。また、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤は、ＣＹＰ２Ａ６の阻害作用を有することから、ＣＹＰ２Ａ６酵素で代謝される他の薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。
併用注意：１．ＣＹＰ２Ａ６を阻害する薬剤（メトキサレン等）［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（メトキサレン等の薬剤はＣＹＰ２Ａ６活性を阻害することより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
２．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（アゾール系抗真菌剤等）［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（アゾール系抗真菌剤等の薬剤はＣＹＰ３Ａ４活性を阻害することより、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。
３．ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤：１）．ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（タモキシフェン）［本剤の血中濃度が低下する可能性があり、本剤とタモキシフェンの反復併用投与により本剤のＡＵＣが約４０％低下したとの報告があるが、相互作用に起因する効果の減弱及び副作用の報告はない（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。
２）．ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（リファンピシン等）［本剤の血中濃度が低下する可能性があるが、相互作用に起因する効果の減弱及び副作用の報告はない（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させる可能性がある）］。

副作用

国内臨床試験における安全性評価対象症例２９０例中１１９例（４１．０％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。そのうち臨床症状が２５．９％（７５例）、臨床検査値異常が２５．２％（７３例）であった。主な臨床症状は、ほてり６．６％（１９件）、頭痛３．１％（９件）、関節痛２．８％（８件）、悪心２．４％（７件）、発疹２．１％（６件）、そう痒症２．１％（６件）、浮動性眩暈１．７％（５件）等であった。
また、臨床検査値異常の主なものは、血中コレステロール増加８．７％（２３件／２６５例中）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）増加７．９％（２２件／２７８例中）、Ａｌ－Ｐ増加７．３％（２０件／２７５例中）、γ－ＧＴＰ増加６．６％（１７件／２５８例中）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）増加６．４％（１８件／２８０例中）等であった（フェマーラ錠２．５ｍｇの承認時までの集計）。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．血栓症、塞栓症：肺塞栓症、脳梗塞、動脈血栓症、血栓性静脈炎、心筋梗塞が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
２）．心不全、狭心症：心不全、狭心症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
３）．肝機能障害、黄疸：著しいＡＳＴ上昇（著しいＧＯＴ上昇）、著しいＡＬＴ上昇（著しいＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
４）．中毒性表皮壊死症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、多形紅斑：中毒性表皮壊死症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。
５）．卵巣過剰刺激症候群：本剤を用いた不妊治療により、卵巣腫大、下腹部痛、下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群が現れることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、重症度に応じて適切な処置を行う。本剤を用いた不妊治療により、重度卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、入院させて適切な処置を行う。

２．その他の副作用
１）．血液系障害：（１％～５％未満）白血球数減少、（１％未満）血小板増加、白血球分画異常、単球数減少、好塩基球数増加、リンパ球数減少。
２）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）食欲亢進、体重減少、（５％以上）血中コレステロール増加、（１％～５％未満）高カルシウム血症、食欲不振、体重増加、（１％未満）血中クロル増加、血中コレステロール減少、血中カリウム減少、低蛋白血症、アルブミン・グロブリン比減少。
３）．精神障害：（頻度不明）うつ病、不安、不眠症、（１％未満）易興奮性。
４）．神経系障害：（頻度不明）記憶障害、異常感覚、（１％～５％未満）頭痛、浮動性眩暈、（１％未満）注意力障害、傾眠、しびれ感、味覚障害、回転性眩暈。
５）．眼障害：（頻度不明）白内障、眼刺激、霧視。
６）．耳及び迷路障害：（１％未満）耳鳴。
７）．心臓障害：（頻度不明）頻脈、（１％未満）動悸。
８）．血管障害：（５％以上）ほてり、（１％～５％未満）高血圧、（１％未満）低血圧、潮紅。
９）．呼吸器系障害：（頻度不明）呼吸困難、（１％未満）喉頭痛。
１０）．胃腸障害：（頻度不明）下痢、（１％～５％未満）悪心、嘔吐、（１％未満）消化不良、腹痛、便秘、腹部膨満、上腹部痛、軟便、歯痛、口内炎。
１１）．肝・胆道系障害：（５％以上）ＡＳＴ増加（ＧＯＴ増加）、ＡＬＴ増加（ＧＰＴ増加）、Ａｌ－Ｐ増加、γ－ＧＴＰ増加、（１％～５％未満）ＬＤＨ増加、（１％未満）血中ビリルビン増加。
１２）．皮膚障害：（頻度不明）皮膚乾燥、蕁麻疹、（１％～５％未満）皮膚そう痒症、発疹、多汗、（１％未満）冷汗、局所性表皮剥脱、湿疹、脱毛症。
１３）．筋骨格系障害：（頻度不明）骨痛、骨折、骨粗鬆症、（１％～５％未満）関節痛、筋痛、（１％未満）関節硬直、背部痛、関節炎。
１４）．腎及び尿路障害：（頻度不明）頻尿、尿路感染、（１％～５％未満）尿蛋白陽性、（１％未満）ＢＵＮ増加。
１５）．生殖系及び乳房障害：（頻度不明）膣乾燥、（１％未満）乳房痛、膣出血、膣分泌物。
１６）．全身障害：（頻度不明）発熱、粘膜乾燥、腫瘍疼痛、（１％～５％未満）疲労、倦怠感、口渇、（１％未満）熱感、脱力、上肢浮腫、全身浮腫、胸痛。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しており、副作用が現れやすいので慎重に投与する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

妊婦、授乳婦への投与の安全性については次の知見がある。
１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しない［海外において、適応外として妊娠前及び妊娠中に本剤を投与された患者で奇形児を出産したとの報告があり、動物実験（ラット）においては、胎仔死亡及び催奇形性（ドーム状頭部癒合及び椎体癒合）並びに分娩障害が観察されており、また、動物実験（ラット）で胎仔への移行が認められている］。
２．授乳中の女性へは投与しないが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせる［動物実験（ラット）で乳汁移行が認められており、また、動物実験（ラット）で授乳期に本剤を母動物に投与した場合、雄出生仔の生殖能低下が観察されている］。

取扱い上の注意

薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
１．安定性試験：最終包装製品を用いた長期保存試験（２５℃、相対湿度６０％、３年）の結果、本剤は通常の市場流通下において３年間安定であることが確認されている。
２．使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用する。

１．血漿中濃度
（１）単回投与試験
閉経後健康女性（１２例）にレトロゾール２．５ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中濃度は次のように推移した。
→図表を見る（PDF）


（２）反復投与試験
閉経後健康女性（１０例）に、レトロゾール２．５ｍｇを１日１回、反復投与したときの血漿中薬物濃度は、投与回数が増えるにしたがって徐々に上昇し、投与４週間でほぼ一定値に近づいた。初回投与に対する４週後投与のＡＵＣ０－２４比（累積係数）は７．２であった。
また、閉経後乳癌女性患者（３１例）にレトロゾール２．５ｍｇを１日１回反復経口投与した時の血漿中トラフ濃度は、投与４週目以降ほぼ一定値で推移し、定常状態であると考えられた。
閉経後健康女性（１０例）にレトロゾール２．５ｍｇを４週間反復経口投与したときの血漿中薬物濃度の推移（平均値＋標準偏差）

閉経後乳癌患者（３１例）にレトロゾール２．５ｍｇを反復投与したときの血漿中トラフ濃度の推移（平均値＋標準偏差、例数は添付文書の図中に表示）

２．吸収
閉経後健康女性（１２例）にレトロゾール２．５ｍｇを単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティーは約１００％であった。（外国人のデータ）
３．蛋白結合
ヒトにおけるレトロゾールの血清蛋白結合率は約６０％であり（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）、主な結合蛋白はアルブミンである。
４．代謝
レトロゾールは薬理学的に不活性のカルビノール体に代謝された後に、グルクロン酸抱合体として主に腎臓から排泄される。
ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、レトロゾールは薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ａ６によって代謝されることが示唆されている。また、各ＣＹＰ分子種に対するレトロゾールの阻害効果を検討した結果、ＣＹＰ２Ａ６及びＣＹＰ２Ｃ１９に対するＫｉ値はそれぞれ０．１２μｍｏｌ／Ｌ及び８．５μｍｏｌ／Ｌであった。
５．排泄
閉経後健康女性（６例）に〔１４Ｃ〕レトロゾール２．５ｍｇを単回経口投与したとき、投与後３３６時間までに投与量の８８．２％が尿中に、３．８％が糞中に排泄された。また、尿中から回収された放射能のうち、約６％が未変化体、約７５％がカルビノール体のβ‐０‐グルクロン酸抱合体であった。（外国人のデータ）
６．肝機能障害者における体内動態
軽度及び中等度の肝機能障害者（閉経後女性（７例）、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でグレードＡ及びＢ）にレトロゾール２．５ｍｇを単回経口投与した時のＡＵＣは、健康者（４例）と比較していずれも有意な増加はみられなかった。一方、重度の肝機能障害者（同（８例）グレードＣ）でのＡＵＣは、健康者（８例）に比較して約２倍であった。（外国人のデータ）
７．ＣＹＰ２Ａ６遺伝多型の薬物動態に及ぼす影響
閉経後乳癌患者にレトロゾール２．５ｍｇを１日１回反復経口投与したとき、薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ａ６の欠損あるいは活性低下を引き起こす遺伝子型（ＣＹＰ２Ａ６＊４、ＣＹＰ２Ａ６＊７、ＣＹＰ２Ａ６＊９、ＣＹＰ２Ａ６＊１０）同士の組み合わせを有する群（ＳＭ群）、野生型遺伝子であるＣＹＰ２Ａ６＊１ＡあるいはＣＹＰ２Ａ６＊１Ｂを有する群（ＥＭ群）ともに、血漿中トラフ濃度は投与開始４～８週で定常状態に達したものの、平均血漿中トラフ濃度はＥＭ群に比較してＳＭ群で約２倍高かった。

１．国内臨床試験
（１）一般臨床試験
抗エストロゲン剤による治療歴のある閉経後乳癌（進行・再発）患者を対象とした一般臨床試験において、「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」に基づき効果判定をした結果、本剤１日１回２．５ｍｇ投与の奏効率は２９．０％（９／３１例）で、奏効例に２４週間以上不変が継続した例を加えた割合は５４．８％（１７／３１例）であった。
（２００４年７月までの集計；投与期間の中央値：２４０日、最長：１１２０日、試験継続中）
（２）後期第ＩＩ相試験：第２次治療
抗エストロゲン剤に対して無効となった閉経後乳癌（進行・再発）患者を対象とした後期第ＩＩ相試験において、「進行・再発乳癌患者における治療効果の判定基準」に基づき効果判定をした結果、本剤１日１回２．５ｍｇ投与の奏効率は２１．１％（１２／５７例）であった。
（２００５年４月までの集計；観察期間の中央値：１６８日、最長：３６４日、試験継続中）
２．海外大規模比較試験
（１）タモキシフェンとの比較試験：第１次治療
世界２９ヵ国で実施した閉経後の進行性乳癌患者の大規模比較試験において、主要評価項目である病状が悪化するまでの期間（Ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＴＴＰ）の中央値はレトロゾール群（１日１回２．５ｍｇ投与）で９．４ヵ月、タモキシフェン群（１日１回２０ｍｇ投与）で６．０ヵ月であった。ＴＴＰのハザード比は０．７２（９５％信頼区間：０．６２～０．８３、ｐ＜０．０００１）であり、レトロゾール群はタモキシフェン群と比較して病状が悪化するリスクを約３０％低下させた。また、副次的評価項目である奏効率はレトロゾール群で３２％（１４５／４５３例）、タモキシフェン群で２１％（９５／４５４例）であった。奏効率のオッズ比は、タモキシフェン群に対して１．７８倍（９５％信頼区間：１．３２～２．４０、ｐ＝０．０００２）でありレトロゾール群が有意に優れていた。なお、第１次治療が適さなくなった時点でクロスオーバーを可とし６ヵ月毎に生存率を検討したところ、２４ヵ月までの生存率ではレトロゾール群はタモキシフェン群に比べ有意に高かった（ｐ＝０．００１０～０．０２４６）。
（２）タモキシフェンとの比較試験：術後補助療法（初期治療）
Ｂｒｅａｓｔ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ主導によりホルモン受容体陽性の閉経後早期乳癌女性における術後補助療法の初期治療として実施した大規模比較試験において（観察期間の中央値；２５．８ヵ月、最大値；７７ヵ月）、主要評価項目である無病生存率（Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＤＦＳ）に関してレトロゾール群（１日１回２．５ｍｇ投与）は４，００３例中３５１例が再発したのに対して、タモキシフェン群（１日１回２０ｍｇ投与）では４，００７例中４２８例が再発し、レトロゾール群はタモキシフェン群と比較して再発のリスクを相対的に１９％低下させ（ハザード比０．８１、９５％信頼区間：０．７０～０．９３、ｐ＝０．００３）、５年時点でのＤＦＳはレトロゾール群で８４．０％、タモキシフェン群で８１．４％であった（絶対差２．６％）。また、乳癌の重要な予後因子である腋窩リンパ節転移陽性例において、レトロゾール群はタモキシフェン群と比較して再発のリスクを相対的に２９％低下させ（ハザード比０．７１、９５％信頼区間：０．５９～０．８５、ｐ＜０．００１）、５年時点でのリンパ節転移陽性例におけるＤＦＳはレトロゾール群で７７．９％、タモキシフェン群で７１．４％であった（絶対差６．５％）。副次的評価項目である全生存率において両群間に統計学的有意差は認められなかったものの（ハザード比０．８６、９５％信頼区間：０．７０～１．０６、ｐ＝０．１５）、遠隔転移の発生のリスクを相対的に２７％低下させた（ハザード比０．７３、９５％信頼区間：０．６０～０．８８、ｐ＝０．００１）。
（３）プラセボとの比較試験：術後補助療法（逐次治療）
Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｃａｎａｄａ主導によりホルモン受容体陽性の閉経後早期乳癌女性におけるタモキシフェンによる術後補助療法後の逐次治療として実施した大規模比較試験において（観察期間の中央値；３０ヵ月、範囲；１．５～６１．４ヵ月）、主要評価項目であるＤＦＳに関して、レトロゾール群（１日１回２．５ｍｇ投与）は２，５８３例中９２例が再発したのに対して、プラセボ群では２，５８７例中１５５例が再発し、レトロゾール群はプラセボ群と比較して再発のリスクを相対的に４２％低下させ（ハザード比０．５８、９５％信頼区間：０．４５～０．７６、ｐ＜０．００１）、４年時点でのＤＦＳはレトロゾール群で９４．４％、プラセボ群で８９．８％であった（絶対差４．６％）。また、副次的評価項目である全生存率については、レトロゾール群は２，５８３例中５１例が死亡したのに対して、プラセボ群では２，５８７例中６２例が死亡し、両群間に統計学的有意差は認められず（ハザード比０．８２、９５％信頼区間：０．５７～１．１９、ｐ＝０．３）、４年時点での全生存率はレトロゾール群で９５．４％、プラセボ群で９５．０％であった（絶対差０．４％）。しかしながら、腋窩リンパ節転移陽性例においてレトロゾール群はプラセボ群と比較して死亡のリスクを相対的に３９％低下させた（ハザード比０．６１、９５％信頼区間：０．３８～０．９８、ｐ＝０．０４）。更に、遠隔転移発生のリスクを相対的に４０％低下させ（ハザード比０．６０、９５％信頼区間：０．４３～０．８４、ｐ＝０．００２）、４年時点での無遠隔転移生存率は、レトロゾール群で９６．６％、プラセボ群で９３．７％であった（絶対差２．９％）。

レトロゾールはアロマターゼの活性を競合的に阻害することにより、アンドロゲンからのエストロゲン生成を阻害し、乳癌の増殖を抑制する。閉経前の女性では、エストロゲン生成阻害の結果、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）分泌が誘導され、卵巣内においてアンドロゲンが蓄積する。ＦＳＨ及びアンドロゲンの作用により卵巣が刺激され卵胞発育が促進される。
１．アロマターゼ阻害作用
（１）レトロゾールは、ヒト胎盤ミクロソーム画分から調製したアロマターゼの活性を、競合的に阻害した（Ｋｉ値＝２．１ｎＭ）。また、幼若ラットにおけるアンドロステンジオン誘発の子宮肥大は、卵巣アロマターゼを介して産生されるエストロゲンに依存するが、レトロゾールは０．３μｇ／ｋｇ／日以上の用量でこの子宮肥大を抑制した。
（２）閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール１日１回２．５ｍｇを反復投与したとき、アロマターゼ活性は定量下限値（９９．１％）まで阻害された。
２．血漿中エストロゲン濃度抑制作用
閉経後進行・再発乳癌患者にレトロゾール１日１回２．５ｍｇを連日経口投与することにより、血漿中エストラジオール濃度は投与前値（幾何平均３．５５ｐｇ／ｍＬ）に対し、投与４週時点で定量下限値（１．２１ｐｇ／ｍＬ）付近まで、血漿中エストロン濃度も投与前値（幾何平均１３．１６ｐｇ／ｍＬ）に対し、投与４週時点で定量下限値（９．９０ｐｇ／ｍＬ）まで低下し、投与期間中いずれもその効果は持続した。
３．抗腫瘍効果
ラットのＮＭＵ（Ｎ‐ニトロソ‐Ｎ‐メチルウレア）誘発乳腺腫瘍及びＤＭＢＡ（７、１２‐ジメチルベンツアントラセン）誘発乳腺腫瘍に対し、レトロゾールは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以上の連続経口投与（１日２回、４２日間）により、投与開始３週間後から、投与終了の２週間後まで、有意に腫瘍増殖を抑制した。また、０．００３ｍｇ／ｋｇ／日以上の経口投与で、新たな腫瘍形成を抑制した（投与終了時）。
４．その他
（１）ハムスター卵巣切片（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）を用いた試験において、レトロゾールはＬＨ刺激によるエストラジオール産生を０．０１μＭ以上の濃度で抑制したが、プロゲステロン産生については顕著な作用を示さなかった。また、ラット副腎切片（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）においてレトロゾールは、ＡＣＴＨ刺激によるアルドステロン及びコルチコステロン産生に対して顕著な作用を示さなかった。
（２）レトロゾール１．０ｍｇ／ｋｇの１４日間経口投与により、成熟ラットの子宮重量は卵巣摘出ラットの水準まで減少した。また、レトロゾールは、ＡＣＴＨ刺激した雄性ラットの血漿コルチコステロン濃度及びアルドステロン濃度に対し影響を及ぼさなかった。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

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サンド

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