ベバシズマブＢＳ点滴静注４００ｍｇ「ＣＴＮＫ」

警告

１．１．　本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　消化管穿孔があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、本剤の投与中に、消化管穿孔と診断された場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
１．３．　創傷治癒遅延による合併症（創し開、術後出血等）があらわれることがある。
１．３．１．　手術後の患者に本剤を投与する場合は、術創の状態を確認し、投与の可否を検討すること。大きな手術の術創が治癒していない場合は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合を除き、本剤を投与しないこと〔８．１、９．１．２、１１．１．４参照〕。
１．３．２．　本剤の投与中に創傷治癒遅延による合併症があらわれた場合は、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．２、１１．１．４参照〕。
１．３．３．　本剤の投与終了後に手術を行う場合は、本剤の投与終了からその後の手術まで十分な期間をおくこと〔８．１、９．１．２、１１．１．４参照〕。
１．４．　本剤の投与により腫瘍関連出血のリスクが高まるおそれがある。脳腫瘍（脳転移を含む）を有する患者に本剤を投与した場合、脳出血があらわれるおそれがある。本剤の投与中に重度出血があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと〔８．４、９．１．３、１１．１．５参照〕。
１．５．　本剤の投与により、肺出血（喀血）があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い、肺出血（喀血）があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、以降、本剤を再投与しないこと〔２．２、１１．１．５参照〕。
１．６．　脳血管発作、一過性脳虚血発作、心筋梗塞、狭心症、脳虚血、脳梗塞等の動脈血栓塞栓症があらわれ、死亡に至る例が報告されているので、観察を十分に行い異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、動脈血栓塞栓症があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと〔９．１．５、１１．１．６参照〕。
１．７．　高血圧性脳症又は高血圧性クリーゼがあらわれ、死亡に至る例が報告されているので、これらの事象があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行い、このような患者には、以降、本剤を再投与しないこと（また、本剤の投与期間中は血圧を定期的に測定すること）〔８．２、１１．１．７参照〕。
１．８．　可逆性後白質脳症症候群があらわれることがあるので、可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．８参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　喀血＜２．５ｍＬ以上の鮮血の喀出＞の既往のある患者〔１．５、１１．１．５参照〕。

効能・効果

１）．　治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。
２）．　扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
３）．　手術不能又は再発乳癌。
４）．　悪性神経膠腫。
５）．　卵巣癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌及び扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉術後補助療法において、本剤の有効性及び安全性は確認されていない。
５．２．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌及び扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２、１７．１．３参照〕。
５．３．　〈手術不能又は再発乳癌〉術後薬物療法において、本剤の有効性及び安全性は確認されていない。
５．４．　〈手術不能又は再発乳癌〉延命効果は示されていない〔１７．１．４参照〕。
５．５．　〈手術不能又は再発乳癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、ＨＥＲ２及びホルモン受容体の発現状況等を踏まえて本剤投与の必要性を検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４参照〕。
５．６．　〈悪性神経膠腫〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、治療歴、病理組織型等を踏まえて適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。
５．７．　〈卵巣癌〉ＦＩＧＯ　Ｓｔａｇｅ３以上の卵巣癌患者に投与すること。
５．８．　〈卵巣癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。

用法・用量

〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回５ｍｇ／ｋｇ（体重）又は１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は２週間以上とする。
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は３週間以上とする。
〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回１５ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は３週間以上とする。
〈手術不能又は再発乳癌〉
パクリタキセルとの併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を点滴静脈内注射する。投与間隔は２週間以上とする。
〈悪性神経膠腫〉
通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔又は１回１５ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静脈内注射する。なお、患者の状態により投与間隔は適宜延長すること。
〈卵巣癌〉
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはベバシズマブ（遺伝子組換え）［ベバシズマブ後続４］として１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔又は１回１５ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静脈内注射する。なお、患者の状態により投与間隔は適宜延長すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、選択すること〔１７．１．２－１７．１．６参照〕。
７．２．　〈効能共通〉再発悪性神経膠腫以外における本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。
７．３．　〈効能共通〉初回投与時は９０分かけて点滴静注する（初回投与の忍容性が良好であれば、２回目の投与は６０分間で行っても良く、２回目の投与においても忍容性が良好であれば、それ以降の投与は３０分間投与とすることができる）。
７．４．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤は、フッ化ピリミジン系薬剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用により投与すること〔１７．１．２参照〕。
７．５．　〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤の用法・用量は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤及び患者のがん化学療法歴に応じて選択すること〔１７．１．２参照〕。
７．６．　〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤は白金系抗悪性腫瘍剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用により開始すること〔１７．１．３参照〕。
７．７．　〈手術不能又は再発乳癌〉本剤はパクリタキセルとの併用により開始すること〔１７．１．４参照〕。
７．８．　〈悪性神経膠腫〉初発悪性神経膠腫の場合は、本剤は放射線照射及びテモゾロミドとの併用により開始すること〔１７．１．５参照〕。
７．９．　〈悪性神経膠腫〉本剤の用法・用量は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の治療歴に応じて選択すること〔１７．１．５参照〕。
７．１０．　〈卵巣癌〉本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で選択すること〔１７．１．６参照〕。
７．１１．　〈卵巣癌〉本剤とカルボプラチン及びパクリタキセルを併用する場合は、併用投与終了後も本剤単独投与を継続すること（本剤を継続投与しない場合の有効性は確認されていない）〔１７．１．６参照〕。

生殖能を有する者

８．１．　創傷治癒遅延による合併症があらわれることがあるので、本剤の投与終了後に手術を行う場合は、本剤の投与終了からその後の手術まで十分な期間をおくこと（本剤の最終投与から手術までの適切な間隔は明らかになっていないが、本剤の半減期を考慮すること）〔１．３．１－１．３．３、９．１．２、１１．１．４、１６．１．２参照〕。
８．２．　高血圧があらわれることがあるので、投与期間中は血圧を定期的に測定し、適切な処置を行うこと〔１．７、１１．１．７参照〕。
８．３．　蛋白尿があらわれることがあるので、投与期間中は尿蛋白を定期的に検査することが望ましい〔１１．１．９参照〕。
８．４．　脳転移を疑う症状がなく本剤を含むがん化学療法が開始された患者においても、慎重に患者を観察し、神経学的異常が疑われた場合には脳転移及び脳出血の可能性を考慮して、本剤の投与中止を含めて適切な対応を行うこと〔１．４、９．１．３、１１．１．５参照〕。
８．５．　骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１０参照〕。
８．６．　血栓性微小血管症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１４参照〕。
８．７．　卵巣癌に対して、他の抗悪性腫瘍剤との併用において本剤を１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、２週間間隔で使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。
９．１．１．　消化管炎症など腹腔内炎症を合併している患者：消化管穿孔があらわれるおそれがある〔１．２、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　大きな手術の術創が治癒していない患者：創傷治癒遅延による合併症があらわれるおそれがある（臨床試験において大きな手術後２８日間経過していない患者に本剤を投与した経験はない）〔１．３．１－１．３．３、８．１、１１．１．４参照〕。
９．１．３．　脳転移を有する患者：脳腫瘍（脳転移を含む）を有する患者に本剤を投与する場合は、観察を十分に行い、脳出血が疑われるような症状が認められた場合は、本剤の投与中止を含めて適切な対応を行うこと。脳転移を有する患者で脳出血を認めた例が報告され、また、初発膠芽腫患者を対象とした国際共同臨床試験において、本剤の投与により脳出血の発現率が高くなる傾向が認められている〔１．４、８．４、１１．１．５参照〕。
９．１．４．　先天性出血素因、凝固系異常のある患者：出血があらわれるおそれがある。
９．１．５．　血栓塞栓症の既往のある患者：心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症などがあらわれるおそれがある〔１．６、１１．１．６参照〕。
９．１．６．　糖尿病の患者：動脈血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。
９．１．７．　高血圧症の患者：高血圧が悪化するおそれがあり、蛋白尿の発現率が上昇することがある。
９．１．８．　うっ血性心不全又は冠動脈疾患などの重篤な心疾患のある患者：うっ血性心不全が悪化又はあらわれるおそれがある〔１１．１．１２参照〕。
妊娠する可能性がある女性：妊娠する可能性がある女性には、本剤投与中、適切な避妊法を用いるよう指導する（また、本剤投与終了後も最低６カ月間は避妊法を用いるよう指導する）〔９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗凝固剤（ヘパリン、ワルファリン等）［出血があらわれるおそれがある（出血リスクを増強させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（１．９％）：ショック、アナフィラキシー・ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがあるので、過敏症状が認められた場合は、本剤の投与を中止し、薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置をすること。
１１．１．２．　消化管穿孔（０．９％）：死亡に至る例が報告されている。消化管穿孔と診断された場合は、重篤な消化管穿孔が再発するおそれがあるので、本剤を再投与しないこと〔１．２、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　瘻孔（０．３％）：消化管瘻（腸管皮膚瘻、腸管瘻、気管食道瘻等）又は消化管以外の瘻孔（気管支胸膜瘻、泌尿生殖器瘻、胆管瘻等）があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。また、気管食道瘻又は重度瘻孔があらわれた患者では、本剤を再投与しないこと。子宮頸癌を対象とした海外臨床試験では、消化管腟瘻（直腸腟瘻等）（８．３％）、消化管瘻（直腸瘻）（０．５％）、消化管以外の瘻（膀胱腟瘻等）（１．８％）が認められており、また発現例の多くは、骨盤部への放射線治療歴のある患者であったことが報告されている。
１１．１．４．　創傷治癒遅延：創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、創傷治癒遅延による創し開（０．５％）及び術後出血（０．４％）等の合併症があらわれることがあるので、創傷治癒遅延による合併症があらわれた場合は、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．３．１－１．３．３、８．１、９．１．２参照〕。
１１．１．５．　出血（１９．３％）：腫瘍関連出血を含む、消化管出血（吐血、下血）（２．０％）、肺出血（血痰・喀血）（１．２％）、脳出血（０．１％）等があらわれることがあり、また、鼻出血（１５．１％）、歯肉出血（１．４％）、腟出血（０．１％未満）等の粘膜出血があらわれることがある。重度出血においては死亡に至る例が報告されているため、肺出血（喀血）又は重度の出血があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、このような出血があらわれた患者では、重度の出血が再発するおそれがあるので、本剤を再投与しないこと）〔１．４、１．５、２．２、８．４、９．１．３参照〕。
１１．１．６．　血栓塞栓症：脳血管発作（頻度不明）、一過性脳虚血発作（０．１％）、心筋梗塞（０．１％未満）、狭心症（０．１％）、脳虚血（頻度不明）、脳梗塞（０．２％）等の動脈血栓塞栓症、及び深部静脈血栓症（０．２％）、肺塞栓症（０．１％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。動脈血栓塞栓症があらわれた患者では、再発時に死亡に至る可能性もあるので、本剤を再投与しないこと〔１．６、９．１．５参照〕。
１１．１．７．　高血圧性脳症（頻度不明）、高血圧性クリーゼ（頻度不明）：コントロール不能の高血圧、高血圧性脳症、高血圧性クリーゼがあらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、高血圧性脳症、高血圧性クリーゼが再発するおそれがあるので、このような患者には本剤を再投与しないこと）。高血圧の発現率は本剤の用量に相関して上昇する傾向が示唆されている〔１．７、８．２参照〕。
１１．１．８．　可逆性後白質脳症症候群（０．１％未満）：可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神状態変化、視覚障害、皮質盲等）があらわれることがあり、高血圧を伴う例と伴わない例が報告されているので、観察を十分に行い、可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと〔１．８参照〕。
１１．１．９．　ネフローゼ症候群（０．１％未満）：高度の蛋白尿等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。蛋白尿の発現率は本剤の用量に相関して上昇する傾向が示唆されている〔８．３参照〕。
１１．１．１０．　骨髄抑制：他の抗悪性腫瘍剤との併用において汎血球減少症（０．１％未満）、好中球減少（２４．５％）、白血球減少（２４．３％）、貧血（８．７％）、血小板減少（１０．４％）があらわれることがある。なお、臨床試験で他の抗悪性腫瘍剤に本剤を併用した群において、併用していない群と比較して、高度好中球減少症、発熱性好中球減少症の発現頻度が高まることが報告されている〔８．５参照〕。
１１．１．１１．　感染症（１０．０％）：好中球減少の有無にかかわらず肺炎（０．６％）、敗血症（０．２％）、壊死性筋膜炎（頻度不明）等の感染症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。なお、壊死性筋膜炎については、創傷治癒遅延、消化管穿孔、瘻孔に続発した例が報告されている。
１１．１．１２．　うっ血性心不全（０．１％未満）：乳癌を対象とした海外臨床試験では、グレード３以上の左室機能不全が２．２％の頻度で認められており、また発現例の多くは、アントラサイクリン系薬剤投与歴、左胸壁への放射線治療歴等のある患者であったことが報告されている〔９．１．８参照〕。
１１．１．１３．　間質性肺炎（０．４％）。
１１．１．１４．　血栓性微小血管症（頻度不明）：血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等の血栓性微小血管症があらわれることがあるので、破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。
１１．１．１５．　動脈解離（０．１％未満）：大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）神経毒性（末梢性感覚ニューロパシー、末梢性運動ニューロパシー、感覚神経障害等）（１５．８％）、（１～５％未満）味覚異常、頭痛、不眠症、浮動性めまい、（１％未満）神経痛、体位性めまい、不安、嗅覚錯誤、失神、痙攣、傾眠、構語障害。
２）．　消化器：（５％以上）食欲減退（１４．７％）、悪心（１４．１％）、口内炎（１１．７％）、下痢、嘔吐、便秘、（１～５％未満）腹痛、歯肉炎、口唇炎、胃不快感、（１％未満）歯周病、消化不良、胃炎、消化管潰瘍、歯痛、痔核、腸炎、歯肉痛、齲歯、逆流性食道炎、腸閉塞、胃腸炎、舌炎、肛門周囲痛、歯の脱落、（頻度不明）胃腸障害。
３）．　泌尿器：（５％以上）尿蛋白陽性（１０．５％）、（１～５％未満）尿中血陽性、（１％未満）ＢＵＮ増加、血中クレアチニン増加。
４）．　肝臓：（５％以上）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ増加、ＬＤＨ増加等）、（１～５％未満）血中ビリルビン増加。
５）．　血液・凝固：（１～５％未満）リンパ球数減少、フィブリンＤダイマー増加、（１％未満）ＩＮＲ増加、フィブリノゲン増加、白血球数増加、ＡＰＴＴ延長、好中球数増加、プロトロンビン時間延長。
６）．　心・血管系：（５％以上）高血圧（１８．２％）、（１％未満）動悸、洞性頻脈、（頻度不明）上室性頻脈。
７）．　皮膚：（５％以上）脱毛症（１０．７％）、発疹、（１～５％未満）皮膚色素沈着、手足症候群、爪障害、皮膚そう痒症、（１％未満）紅斑、蕁麻疹、皮膚乾燥、皮膚剥脱、皮膚炎、爪囲炎、爪色素沈着、皮膚過角化、（頻度不明）皮膚変色、剥脱性皮膚炎。
８）．　筋・骨格：（５％以上）関節痛、（１～５％未満）筋痛、背部痛、（１％未満）四肢痛、筋骨格硬直、筋骨格痛（肩部痛、殿部痛等）、筋力低下、側腹部痛。
９）．　呼吸器：（１～５％未満）発声障害、しゃっくり、咽頭喉頭痛、鼻漏、（１％未満）咳嗽、呼吸困難、鼻炎、気管支炎、低酸素症、（頻度不明）肺高血圧症。
１０）．　眼：（１％未満）結膜炎、流涙増加、霧視、（頻度不明）眼障害。
１１）．　代謝：（１～５％未満）血中コレステロール増加、血中アルブミン減少、（１％未満）血中ナトリウム減少、血中リン減少、血中尿酸増加、高カリウム血症、総蛋白減少、高脂血症、血中カルシウム減少、尿中ブドウ糖陽性、高カルシウム血症、血中クロール減少、高血糖、高マグネシウム血症、甲状腺機能低下症、血中ナトリウム増加、低マグネシウム血症、低カリウム血症。
１２）．　その他：（５％以上）疲労感・倦怠感（１５．５％）、発熱、（１～５％未満）上気道感染（鼻咽頭炎等）、体重減少、Ａｌ－Ｐ上昇、末梢性浮腫、潮紅、ＣＲＰ上昇、注射部位反応（注射部位疼痛等）、（１％未満）膀胱炎、無力症、ほてり、体重増加、胸痛、胸部不快感、膿瘍、脱水、耳鳴、カテーテル関連合併症（カテーテル関連感染、カテーテル関連炎症等）、口腔ヘルペス、回転性めまい、毛包炎、顔面浮腫、熱感、静脈炎、帯状疱疹、感染性腸炎、不規則月経、耳不快感、疼痛、尿路感染、（頻度不明）蜂巣炎、鼻中隔穿孔、卵巣機能不全（無月経等）、骨盤痛。
発現頻度は先行バイオ医薬品における治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する国内臨床試験［ＪＯ１８１５７試験、ＪＯ１８１５８試験及びＪＯ１９３８０試験］、未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌に対する国内臨床試験［ＪＯ１９９０７試験］、手術不能又は再発乳癌に対する国内臨床試験［ＪＯ１９９０１試験］、初発の膠芽腫に対する国際共同臨床試験［ＢＯ２１９９０試験］（国内症例）、再発悪性神経膠腫に対する国内臨床試験［ＪＯ２２５０６試験］、卵巣癌に対する国際共同臨床試験［ＧＯＧ－０２１８試験］（国内症例）、進行又は再発の子宮頸癌に対する国内臨床試験［ＪＯ２９５６９試験］、切除不能な肝細胞癌に対する国際共同臨床試験［ＹＯ４０２４５試験］（国内症例）及び製造販売後の特定使用成績調査を含む。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（海外臨床試験において、６５歳未満の患者と比較し、６５歳以上の患者で本剤投与による脳血管発作、一過性脳虚血発作、心筋梗塞等の動脈血栓塞栓症の発現率の上昇が認められた）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を投与された患者で奇形を有する児の出産が報告されている。また、本剤をウサギ（器官形成期）に投与したところ、胚毒性・胎仔毒性及び催奇形性が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項、１５．２．１参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

９．７．１．　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　小児等で骨壊死＜顎以外の部位＞があらわれるとの報告がある。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、日局生理食塩液に添加して約１００ｍＬとする。
［必要抜き取り量計算式］抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×１回投与量（ｍｇ／ｋｇ）／２５（ｍｇ／ｍＬ）。
１）．　１回投与量５ｍｇ／ｋｇ：抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×０．２（ｍＬ／ｋｇ）。
２）．　１回投与量７．５ｍｇ／ｋｇ：抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×０．３（ｍＬ／ｋｇ）。
３）．　１回投与量１０ｍｇ／ｋｇ：抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×０．４（ｍＬ／ｋｇ）。
４）．　１回投与量１５ｍｇ／ｋｇ：抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×０．６（ｍＬ／ｋｇ）。
１４．１．２．　日局生理食塩液以外は使用しないこと。
１４．１．３．　用時調製し、調製後は速やかに使用すること（また、残液は廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤とブドウ糖溶液を混合した場合、ベバシズマブの力価の減弱が生じるおそれがあるため、ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外臨床試験において本剤と化学療法を併用した閉経前女性患者は、化学療法のみを実施した患者と比較して、卵巣機能不全（β－ＨＣＧ妊娠検査陰性で３カ月以上継続する無月経かつＦＳＨ≧３０ＭＩＵ／ｍＬ）の発現率が高いとの報告があり、妊孕性低下の可能性が示唆された（なお、本剤中止後にほとんどの患者で卵巣機能の回復が認められているが、本剤の妊孕性への長期的な影響は不明である）。
１５．１．２．　本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤投与中あるいはビスホスホネート系製剤投与経験がある患者であった。また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が示唆されたとの報告がある。
１５．１．３．　適応外疾患に対する硝子体内（用法・用量外）投与例において、網膜剥離、眼内炎、硝子体出血、網膜出血等の眼障害があらわれることが報告されている。本剤を硝子体内投与するにあたって、本剤の不適切な無菌操作下での小分けにより、重篤な眼感染症があらわれ、失明に至った例が海外で報告されている。また、海外において、心筋梗塞、脳卒中等があらわれることが報告されている。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ウサギの胚・胎仔試験（１０～１００ｍｇ／ｋｇを器官形成期投与）において、胎仔体重減少、吸収胚増加、外形異常を有する胎仔増加・骨格異常を有する胎仔増加が認められた〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。
１５．２．２．　若齢カニクイザルでは本剤の反復投与（２～５０ｍｇ／ｋｇ、週１回又は週２回投与）により、長骨成長板で骨端軟骨異形成が認められた。

１６．１　血中濃度
〈本剤〉
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性を対象として、本剤又は先行バイオ医薬品注１）を５ｍｇ／ｋｇの用量で単回静脈内投与し、血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０－ｉｎｆ、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ及びＣｍａｘ）の幾何平均比の９０％信頼区間は、いずれも同等性許容域８０％～１２５％の範囲内であり、両剤の同等性が確認された。
血清中濃度推移（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）
注１）先行バイオ医薬品：Ａｖａｓｔｉｎ（ＥＵで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤）

本剤及び先行バイオ医薬品注１）の薬物動態パラメータ
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注１）先行バイオ医薬品：Ａｖａｓｔｉｎ（ＥＵで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤）
〈アバスチン点滴静注用１００ｍｇ／４ｍＬ・４００ｍｇ／１６ｍＬ〉
１６．１．２　単回投与
（１）治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
結腸・直腸癌患者１８例にベバシズマブ３、５又は１０ｍｇ／ｋｇ注２）を９０分間点滴静注したときの血清中濃度は次のとおりであった。ベバシズマブの血清中からの消失は緩やかで、ＡＵＣは投与量に比例して増加した。［８．１参照］
単回投与時の薬物動態パラメータ
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注２）本剤の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する承認用量は１回５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇである。
１６．１．３　反復投与
（１）手術不能又は再発乳癌
転移・再発乳癌患者にパクリタキセルとの併用によりベバシズマブ１０ｍｇ／ｋｇの点滴静注を２週間隔で繰り返した。初回投与７０日後（投与６回目）の最低及び最高血清中濃度は各々１４９．０±３７．４（４７例）及び３９７．８±７７．９（４３例）μｇ／ｍＬ（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）であり、投与６回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した。
（２）扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
非小細胞肺癌患者５１例にカルボプラチン・パクリタキセル療法との併用によりベバシズマブ１５ｍｇ／ｋｇの点滴静注を３週間隔で繰り返した。初回投与６３日後（投与４回目）の最低及び最高血清中濃度は各々１１５．９±４５．６（２０例）及び４５０．３±９７．３（１９例）μｇ／ｍＬ（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）であり、投与４回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した。
１６．１．４　母集団薬物動態解析の成績
４９１例の患者に１～２０ｍｇ／ｋｇ注３）の用量のベバシズマブを１週間隔、２週間隔、若しくは３週間隔で点滴静注したときの血清中濃度を用い、母集団薬物動態解析を実施した。２‐コンパートメントモデルで解析したときの男性のクリアランスは０．２６２Ｌ／ｄａｙ、女性は０．２０７Ｌ／ｄａｙであった。また、中心コンパートメントの分布容積については、男性は３．２５Ｌ、女性は２．６６Ｌであった（外国人データ）。
注３）本剤の承認用量は１回５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇである。
１６．３　分布
〈アバスチン点滴静注用１００ｍｇ／４ｍＬ・４００ｍｇ／１６ｍＬ〉
ウサギに１２５Ｉ標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、いずれの組織においても特異的な取り込みは認められず、本剤の分布はほぼ血漿に限られていた。
１６．５　排泄
〈アバスチン点滴静注用１００ｍｇ／４ｍＬ・４００ｍｇ／１６ｍＬ〉
ウサギに１２５Ｉ標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、投与４８時間後の尿中に未変化体は検出されなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈本剤〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験
転移性又は再発性の非扁平上皮非小細胞肺癌患者を対象とした無作為化、二重盲検実薬対照比較試験を実施した。本剤又は先行バイオ医薬品注１）１５ｍｇ／ｋｇとパクリタキセル及びカルボプラチンの併用投与を３週間ごとに４～６サイクル行った。有効性の主要評価項目として併用投与期の客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価した。
ＯＲＲのリスク差の９５％信頼区間は、事前に設定した同等性マージン［－１２．２５％、１２．２５％］の範囲内であり、両剤の有効性における同等性が確認された。
併用投与期の客観的奏効率（ＩＴＴ集団）
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副作用発現率は、本剤群では５１．６％（１７８／３４５例）及び先行バイオ医薬品注１）群では５０．６％（１７４／３４４例）であった。
主な副作用は、本剤群で蛋白尿（１０．４％）、貧血（７．２％）、高血圧（７．２％）、脱毛症（６．７％）、血小板減少症（６．４％）であった。
注１）先行バイオ医薬品：Ａｖａｓｔｉｎ（ＥＵで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤）
〈アバスチン点滴静注用１００ｍｇ／４ｍＬ・４００ｍｇ／１６ｍＬ〉
１７．１．２　治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
（１）国内第Ｉ／ＩＩ相試験（ＪＯ１９３８０試験）
未治療の進行・再発結腸・直腸癌患者を対象に、カペシタビン・オキサリプラチン療法（ＸＥＬＯＸ療法）と本剤１回７．５ｍｇ／ｋｇ併用投与（２１日を１サイクルとし、第１日目に、他剤投与に先立ち本剤を投与）による第Ｉ／ＩＩ相試験を実施した。奏効率は７１．９％（ＰＲ４１／５７例）であった。無増悪生存期間の中央値は３３６．０日（９５％信頼区間：２９３－３８０日）であった。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
副作用発現率は、ＸＥＬＯＸ療法＋本剤群で１００％（５８／５８例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパシー９３．１％（５４／５８例）、食欲不振８９．７％（５２／５８例）、疲労８２．８％（４８／５８例）、手掌・足底発赤知覚不全症候群７７．６％（４５／５８例）、悪心７４．１％（４３／５８例）であった。
（２）国内安全性確認試験（ＪＯ１８１５８試験）
進行・再発結腸・直腸癌を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・レボホリナートカルシウム療法（ＦＯＬＦＯＸ４療法）と本剤の併用投与による安全性確認試験を、未治療例注２）には本剤５ｍｇ／ｋｇ、既治療例注３）には１０ｍｇ／ｋｇの用量（１４日を１サイクルとし、第１日目に、他剤投与に先立ち本剤を投与）により実施した。奏効率は未治療例７９．４％（ＰＲ２７／３４例）で、既治療例で４７．８％（ＰＲ１１／２３例）で、全例でＳＤ以上であった（主治医評価）。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
注２）未治療例：初発進行病巣又は再発巣（術後補助療法終了後６カ月以上経過して確認されたもの）に対する化学療法を受けていない患者
注３）既治療例：先行化学療法において病勢進行・再発の認められた患者
副作用発現率は、本剤５ｍｇ／ｋｇ群で１００％（３８／３８例）、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で１００％（２６／２６例）であった。主な副作用は、本剤５ｍｇ／ｋｇ群で食欲不振９７．４％（３７／３８例）、好中球数減少９２．１％（３５／３８例）、悪心８６．８％（３３／３８例）、白血球数減少７８．９％（３０／３８例）、下痢７３．７％（２８／３８例）であり、本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で白血球数減少１００％（２６／２６例）、好中球数減少９６．２％（２５／２６例）、食欲不振８８．５％（２３／２６例）、悪心８４．６％（２２／２６例）、血小板数減少８０．８％（２１／２６例）であった。
（３）国内第Ｉ相試験（ＪＯ１８１５７試験）
既治療又は未治療の進行・再発結腸・直腸癌患者１８例を対象としたフルオロウラシル・レボホリナートカルシウム療法（５‐ＦＵ／ｌ‐ＬＶ療法）と本剤の併用投与（１４日を１サイクルとし、第１日目に、他剤投与終了直後に本剤を投与）による第Ｉ相試験を実施した。奏効率は１６．７％（ＰＲ３／１８例）で、５ｍｇ／ｋｇでは６例全例がＳＤ、１０ｍｇ／ｋｇでは６例中２例がＰＲ、４例がＳＤであった。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
副作用発現率は、５‐ＦＵ／ｌ‐ＬＶ療法＋本剤５ｍｇ／ｋｇ群で１００％（６／６例）、５‐ＦＵ／ｌ‐ＬＶ療法＋本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で１００％（６／６例）であった。主な副作用は、５‐ＦＵ／ｌ‐ＬＶ療法＋本剤５ｍｇ／ｋｇ群で好中球数減少６６．７％（４／６例）、白血球数減少６６．７％（４／６例）、血小板数減少６６．７％（４／６例）、口内炎６６．７％（４／６例）であり、５‐ＦＵ／ｌ‐ＬＶ療法＋本剤１０ｍｇ／ｋｇ群で食欲不振８３．３％（５／６例）、悪心６６．７％（４／６例）、鼻出血６６．７％（４／６例）、高血圧６６．７％（４／６例）であった。
（４）海外第ＩＩＩ相無作為化比較試験（ＮＯ１６９６６試験）
未治療の転移性結腸・直腸癌患者において、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（ＦＯＬＦＯＸ４療法）又はＸＥＬＯＸ療法に本剤又はプラセボを投与する２×２要因の二重盲検比較試験を実施した。本剤の用量は、ＦＯＬＦＯＸ４療法との併用では５ｍｇ／ｋｇ（１４日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与に先立ち本剤を投与）、ＸＥＬＯＸ療法との併用では７．５ｍｇ／ｋｇ（２１日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与に先立ち本剤を投与）とした。その結果、主要解析において、本剤併用群ではこれらのＦＯＬＦＯＸ４療法又はＸＥＬＯＸ療法の化学療法のみを受けた場合に比べ、有意な無増悪生存期間の延長が認められた。副次的解析のＦＯＬＦＯＸ４療法＋本剤群とＦＯＬＦＯＸ４療法＋プラセボ群の比較では有意な差は認められなかったが、ＸＥＬＯＸ療法＋本剤群とＸＥＬＯＸ療法＋プラセボ群の比較では有意な無増悪生存期間の延長が認められた。また、副次的評価項目である生存期間については、化学療法に本剤を併用することにより延長傾向が認められた。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
ＮＯ１６９６６試験の有効性（優越性検定）に関する成績
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副作用発現率は、ＦＯＬＦＯＸ４療法＋本剤群で９８．２％（３３５／３４１例）、ＸＥＬＯＸ療法＋本剤群で９８．９％（３４９／３５３例）であった。主な副作用は、ＦＯＬＦＯＸ４療法＋本剤群で悪心６２％（２１３／３４１例）、下痢６０％（２０５／３４１例）、好中球減少症５５％（１８８／３４１例）、口内炎４０％（１３７／３４１例）、錯感覚３９％（１３３／３４１例）、嘔吐３７％（１２７／３４１例）、疲労３７％（１２７／３４１例）、鼻出血２９％（９９／３４１例）、無力症２６％（９０／３４１例）、食欲不振２６％（８８／３４１例）であり、ＸＥＬＯＸ療法＋本剤群で悪心６４％（２２６／３５３例）、下痢６２％（２２０／３５３例）、嘔吐４４％（１５７／３５３例）、手掌・足底発赤知覚不全症候群３９％（１３９／３５３例）、錯感覚３７％（１３１／３５３例）、疲労３６％（１２７／３５３例）、口内炎２９％（１０１／３５３例）、食欲不振２８％（１００／３５３例）、無力症２１％（７３／３５３例）、末梢性ニューロパシー２０％（６９／３５３例）、好中球減少症２０％（６９／３５３例）であった。
（５）海外第ＩＩＩ相無作為化比較試験（Ｅ３２００試験）
イリノテカン塩酸塩水和物及びフルオロウラシルの治療が無効となった進行又は転移性の結腸・直腸癌患者を対象に、ＦＯＬＦＯＸ４療法群を対照とし、ＦＯＬＦＯＸ４療法に本剤１０ｍｇ／ｋｇ（１４日を１サイクルとし、第１日目に他剤に先立ち本剤を投与）を併用したときの有効性を検討した。その結果、本剤併用群においては、ＦＯＬＦＯＸ４療法群に比べ有意な生存期間の延長が認められた。また、副次的評価項目についても、無増悪生存期間の延長と高い奏効率が認められた。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
Ｅ３２００試験の有効性に関する成績
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Ｇｒａｄｅ３以上（血液毒性についてはＧｒａｄｅ４以上）の副作用発現率は、ＦＯＬＦＯＸ４療法＋本剤群で７６．３％（２１９／２８７例）であった。ＦＯＬＦＯＸ４療法群との発現率の差が２％以上であった主な副作用は、疲労１８．５％（５３／２８７例）、下痢１７．８％（５１／２８７例）、神経障害‐感覚性１６．４％（４７／２８７例）、悪心１０．８％（３１／２８７例）、嘔吐１０．１％（２９／２８７例）、脱水８．７％（２５／２８７例）、高血圧６．３％（１８／２８７例）、腹痛５．９％（１７／２８７例）、呼吸困難５．９％（１７／２８７例）、神経障害‐その他５．２％（１５／２８７例）であった。
（６）海外第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験（ＡＶＦ２１０７ｇ試験）
未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、イリノテカン塩酸塩水和物・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（ＩＦＬ療法）を対照群とし、ＩＦＬ療法に本剤５ｍｇ／ｋｇ（１４日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与）又はプラセボを併用投与した。その結果、本剤併用群ではＩＦＬ療法単独に比べ有意な生存期間及び無増悪生存期間の延長が認められた。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
ＡＶＦ２１０７ｇ試験の有効性に関する成績
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有害事象発現率は、ＩＦＬ療法＋本剤群で９６．７％（３７９／３９２例）であった。主な有害事象は、下痢７４．７％（２９３／３９２例）、白血球減少症４４．４％（１７４／３９２例）、無力症３２．４％（１２７／３９２例）、悪心２９．８％（１１７／３９２例）、蛋白尿２８．８％（１１３／３９２例）、腹痛２６．５％（１０４／３９２例）、高血圧２４．５％（９６／３９２例）、嘔吐２１．７％（８５／３９２例）、疼痛１９．４％（７６／３９２例）、食欲不振１５．８％（６２／３９２例）であった。
（７）海外第ＩＩ相二重盲検無作為化比較試験（ＡＶＦ２１９２ｇ試験）
イリノテカン塩酸塩水和物の治療に不適と考えられる未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（５‐ＦＵ／ＬＶ療法）を対照群とし、５‐ＦＵ／ＬＶ療法に本剤５ｍｇ／ｋｇを併用投与（１４日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。その結果、本剤併用群では、５‐ＦＵ／ＬＶ療法単独に比べ有意な無増悪生存期間の延長が認められた。［５．２、７．１、７．４、７．５参照］
ＡＶＦ２１９２ｇ試験の有効性に関する成績
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有害事象発現率は、５‐ＦＵ／ＬＶ療法＋本剤群で１００％（１００／１００例）であった。主な有害事象は、下痢８４．０％（８４／１００例）、無力症７６．０％（７６／１００例）、悪心６５．０％（６５／１００例）、腹痛４７．０％（４７／１００例）、食欲不振４３．０％（４３／１００例）、嘔吐４０．０％（４０／１００例）、蛋白尿３８．０％（３８／１００例）、疼痛３３．０％（３３／１００例）、高血圧３２．０％（３２／１００例）、便秘２６．０％（２６／１００例）、貧血２６．０％（２６／１００例）であった。
未治療の転移性結腸・直腸癌を対象とした５‐ＦＵ／ＬＶ療法に本剤を併用した、前記試験を含む３試験の併合解析が行われ、本剤併用群において、対照群に比し生存期間、無増悪生存期間に有意な延長が認められたとの報告がある。
１７．１．３　扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
（１）国内第ＩＩ相試験（ＪＯ１９９０７試験）
未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、カルボプラチン・パクリタキセル療法（ＣＰ療法）を対照群とし、ＣＰ療法に本剤１５ｍｇ／ｋｇを併用（２１日を１サイクルとし、第１日目に、他剤投与終了後に本剤を投与）した第ＩＩ相試験を実施した。ＣＰ療法は両群とも６サイクルまでとし、本剤の投与はＣＰ療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤併用群では、ＣＰ療法に比べ有意な無増悪生存期間の延長及び奏効率の改善が認められた。［５．２、７．１、７．６参照］
ＪＯ１９９０７試験の有効性に関する成績
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副作用発現率は、ＣＰ療法＋本剤群で１００％（１２５／１２５例）であった。主な副作用は、好中球数減少９６．８％（１２１／１２５例）、脱毛症９５．２％（１１９／１２５例）、白血球数減少９４．４％（１１８／１２５例）、末梢性ニューロパシー８８．０％（１１０／１２５例）、ヘモグロビン減少８４．０％（１０５／１２５例）であった。
（２）海外第ＩＩ／ＩＩＩ相無作為化比較試験（Ｅ４５９９試験）
未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、ＣＰ療法を対照群とし、ＣＰ療法に本剤１５ｍｇ／ｋｇを併用（２１日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。ＣＰ療法はいずれの群でも６サイクルまでとし、本剤の投与はＣＰ療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤併用群では、ＣＰ療法に比べ有意な生存期間の延長が認められた。［５．２、７．１、７．６参照］
Ｅ４５９９試験の有効性に関する成績
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Ｇｒａｄｅ３以上の副作用発現率は、本剤１５ｍｇ／ｋｇ＋ＣＰ療法群で６９．１％（２９５／４２７例）であった。主なＧｒａｄｅ３以上の副作用は、好中球数減少２５．８％（１１０／４２７例）、疲労１４．５％（６２／４２７例）、呼吸困難９．６％（４１／４２７例）、末梢性感覚ニューロパシー９．１％（３９／４２７例）、高血圧６．３％（２７／４２７例）、感染５．４％（２３／４２７例）、悪心４．９％（２１／４２７例）、食欲不振４．９％（２１／４２７例）、脱水４．７％（２０／４２７例）、嘔吐４．４％（１９／４２７例）であった。
（３）海外第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験（ＢＯ１７７０４試験）
未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、シスプラチン・ゲムシタビン塩酸塩療法（ＧＣ療法、ゲムシタビン塩酸塩は国内未承認用法・用量を使用）を対照群とし、ＧＣ療法に本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）（未承認）又は１５ｍｇ／ｋｇを併用投与（２１日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。ＧＣ療法はいずれの群でも６サイクルまでとし、本剤の投与はＧＣ療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤７．５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ併用群の両群で、ＧＣ療法に比べ主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。［５．２、７．１、７．６参照］
ＢＯ１７７０４試験の有効性に関する成績
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注７）本剤の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する承認用量は１回１５ｍｇ／ｋｇである。
副作用発現率は、本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）＋ＧＣ療法群で９５．５％（３１５／３３０例）、本剤１５ｍｇ／ｋｇ＋ＧＣ療法群で９５．４％（３１４／３２９例）であった。主な副作用は、本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）＋ＧＣ療法群で悪心５４．８％（１８１／３３０例）、好中球減少症４８．５％（１６０／３３０例）、嘔吐４７．０％（１５５／３３０例）、血小板減少症３７．０％（１２２／３３０例）、貧血３３．３％（１１０／３３０例）、疲労２７．９％（９２／３３０例）、食欲不振２４．５％（８１／３３０例）、鼻出血２３．９％（７９／３３０例）、便秘２０．９％（６９／３３０例）、高血圧２０．９％（６９／３３０例）であり、本剤１５ｍｇ／ｋｇ＋ＧＣ療法群で悪心５５．６％（１８３／３２９例）、好中球減少症４５．９％（１５１／３２９例）、嘔吐４５．３％（１４９／３２９例）、血小板減少症３４．３％（１１３／３２９例）、疲労３０．７％（１０１／３２９例）、貧血３０．４％（１００／３２９例）、鼻出血２８．９％（９５／３２９例）、高血圧２８．９％（９５／３２９例）、食欲不振２７．４％（９０／３２９例）、脱毛症２１．３％（７０／３２９例）であった。
（４）海外第ＩＩ相無作為化比較試験（ＡＶＦ０７５７ｇ試験）
未治療の進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、ＣＰ療法を対照群とし、ＣＰ療法に本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）（未承認）又は１５ｍｇ／ｋｇを併用（２１日を１サイクルとし、第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。ＣＰ療法はいずれの群でも６サイクルまでとし、本剤の投与はＣＰ療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行又は１８サイクルまで継続した。扁平上皮癌患者を除いて解析した結果、本剤１５ｍｇ／ｋｇ併用群では、ＣＰ療法に比べＴｉｍｅ　ｔｏ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＴＰ）の有意な延長及び奏効率の改善が認められた。［５．２、７．１、７．６参照］
ＡＶＦ０７５７ｇ試験の有効性に関する成績
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副作用発現率は、本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）＋ＣＰ療法群で８１．８％（１８／２２例）、本剤１５ｍｇ／ｋｇ＋ＣＰ療法群で９０．３％（２８／３１例）であった。主な副作用は、本剤７．５ｍｇ／ｋｇ注７）＋ＣＰ療法群で鼻出血３６．４％（８／２２例）、発疹３１．８％（７／２２例）、疲労２７．３％（６／２２例）、好中球減少症２２．７％（５／２２例）、関節痛２２．７％（５／２２例）、悪心１３．６％（３／２２例）、喀血１３．６％（３／２２例）、下痢９．１％（２／２２例）、口内炎９．１％（２／２２例）、呼吸困難９．１％（２／２２例）、脱毛症９．１％（２／２２例）であり、本剤１５ｍｇ／ｋｇ＋ＣＰ療法群で疲労４１．９％（１３／３１例）、鼻出血３５．５％（１１／３１例）、下痢２９．０％（９／３１例）、関節痛２２．６％（７／３１例）、悪心１９．４％（６／３１例）、口内炎１９．４％（６／３１例）、無力症１９．４％（６／３１例）、脱毛症１９．４％（６／３１例）、好中球減少症１６．１％（５／３１例）、頭痛１６．１％（５／３１例）、発疹１６．１％（５／３１例）であった。
１７．１．４　手術不能又は再発乳癌
（１）国内第ＩＩ相試験（ＪＯ１９９０１試験）
ＨＥＲ２陰性で転移・再発乳癌に対する化学療法未治療患者を対象に、パクリタキセルと本剤１０ｍｇ／ｋｇを併用（２８日を１サイクルとし、第１日目、８日目、１５日目にパクリタキセルを、第１日目、１５日目にパクリタキセル投与終了後に本剤を投与）した第ＩＩ相試験を実施した。有害事象によりいずれかの薬剤を中止した場合、もう一方の薬剤を単剤にて、同一用法・用量で病勢進行まで継続投与可能とした。無増悪生存期間の中央値は１２．９カ月（９５％信頼区間：１１．１－１８．２カ月）、奏効率は７３．５％（ＣＲ５／１１７例、ＰＲ８１／１１７例）であった。［５．５、７．１、７．７参照］
副作用発現率は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセルで１００％（１２０／１２０例）であった。主な副作用は、脱毛症９８．３％（１１８／１２０例）、白血球数減少８５．０％（１０２／１２０例）、好中球数減少７５．８％（９１／１２０例）、末梢性ニューロパシー７５．０％（９０／１２０例）、鼻出血７０．８％（８５／１２０例）、尿中蛋白陽性５９．２％（７１／１２０例）、爪の障害５３．３％（６４／１２０例）、疲労５０．８％（６１／１２０例）、食欲不振５０．８％（６１／１２０例）、味覚異常４８．３％（５８／１２０例）であった。
（２）海外第ＩＩＩ相無作為化比較試験（Ｅ２１００試験）
ＨＥＲ２陰性注８）で転移・再発乳癌に対する化学療法未治療患者を対象に、パクリタキセル（ＰＴＸ）療法を対照群とし、ＰＴＸ療法に本剤１０ｍｇ／ｋｇを併用（２８日を１サイクルとし、第１日目、８日目、１５日目にＰＴＸを、第１日目、１５日目にＰＴＸ投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。有害事象によりいずれかの薬剤を中止した場合、もう一方の薬剤を単剤にて、同一用法・用量で病勢進行まで継続投与可能とした。第１回中間解析（２００５年２月９日データカットオフ）の結果に基づき、試験は早期有効中止された。本剤併用群では、ＰＴＸ療法単独に比べ主要評価項目である無増悪生存期間（独立判定委員会評価）の有意な延長が認められた。一方、副次的評価項目である生存期間については、ＰＴＸ療法に本剤を併用することによる有意な延長は認められなかった。［５．４、５．５、７．１、７．７参照］
Ｅ２１００試験の有効性に関する成績
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Ｅ２１００試験の無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

Ｅ２１００試験の生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

注８）Ｅ２１００試験では、トラスツズマブ（遺伝子組換え）既治療のＨＥＲ２陽性乳癌患者、及びトラスツズマブ（遺伝子組換え）を含む治療が適応にならないＨＥＲ２発現不明乳癌患者も登録可能であった。
Ｇｒａｄｅ３以上（血液毒性についてはＧｒａｄｅ４以上）の副作用発現率は、本剤＋ＰＴＸ療法群で６７．８％（２４６／３６３例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパシー２４．２％（８８／３６３例）、高血圧１５．２％（５５／３６３例）、疲労１０．５％（３８／３６３例）、感染９．６％（３５／３６３例）、好中球数減少５．５％（２０／３６３例）、筋力低下４．４％（１６／３６３例）、呼吸困難４．４％（１６／３６３例）、下痢３．９％（１４／３６３例）、嘔吐３．９％（１４／３６３例）、悪心３．９％（１４／３６３例）であった。
１７．１．５　悪性神経膠腫
（１）国内第ＩＩ相試験（ＪＯ２２５０６試験）
既治療の再発悪性神経膠腫患者（膠芽腫２９例、退形成性星細胞腫１例、退形成性乏突起星細胞腫１例）を対象に、本剤１０ｍｇ／ｋｇの２週間隔投与時の有効性を検討した。再発の膠芽腫患者２９例における６カ月無増悪生存率は３３．９％、１年生存率は３４．５％、奏効率は２７．６％であった。無増悪生存期間及び生存期間の中央値はそれぞれ３．３カ月及び１０．５カ月であった。［５．６、７．１、７．９参照］
副作用発現率は、９６．８％（３０／３１例）であった。主な副作用は、尿中蛋白陽性４１．９％（１３／３１例）、高血圧３２．３％（１０／３１例）、下痢２２．６％（７／３１例）、鼻出血２２．６％（７／３１例）、ＡＬＴ増加１６．１％（５／３１例）、好中球数減少１６．１％（５／３１例）、白血球数減少１６．１％（５／３１例）、血中Ａｌ‐Ｐ増加１２．９％（４／３１例）、便秘９．７％（３／３１例）、口内炎９．７％（３／３１例）であった。
（２）国際共同第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験（ＢＯ２１９９０試験）
初発の膠芽腫患者を対象に、放射線照射とテモゾロミドによる術後補助療法（ＲＴ／Ｔ療法）に本剤又はプラセボを併用する二重盲検無作為化比較試験を実施した。本剤の用量は、放射線照射とテモゾロミド（１日１回連日投与）の併用期間（６週間）中は、１０ｍｇ／ｋｇ（第１日目から２週間隔、４回投与）とし、テモゾロミドの４週間休薬期間中は本剤も休薬した。その後、テモゾロミドの維持療法期間（２８日を１サイクルとし、第１日目から第５日目まで１日１回投与を６サイクルまで実施）中は、本剤１０ｍｇ／ｋｇ（２８日を１サイクルとして、第１日目、１５日目に投与）を併用投与した。テモゾロミド維持療法終了後は本剤の用量を１５ｍｇ／ｋｇ（２１日を１サイクルとし、第１日目に投与）とし、病勢進行まで継続投与した。その結果、本剤併用群では、プラセボ併用群に比べて主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。もう１つの主要評価項目である生存期間には、有意な延長は認められなかった。［５．６、７．１、７．８、７．９参照］
ＢＯ２１９９０試験の有効性に関する成績
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副作用発現率は、本剤＋ＲＴ／Ｔ療法群で９２．７％（４３０／４６４例）であった。主な副作用は、悪心３９．９％（１８５／４６４例）、脱毛症３５．１％（１６３／４６４例）、疲労３３．２％（１５４／４６４例）、血小板減少症３１．３％（１４５／４６４例）、高血圧２９．３％（１３６／４６４例）、嘔吐２３．５％（１０９／４６４例）、鼻出血１６．４％（７６／４６４例）、食欲減退１６．２％（７５／４６４例）、便秘１５．５％（７２／４６４例）、好中球減少症１３．６％（６３／４６４例）であった。
１７．１．６　卵巣癌
（１）国際共同第ＩＩＩ相二重盲検無作為化比較試験（ＧＯＧ‐０２１８試験）
化学療法未治療の上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌患者を対象に、カルボプラチン・パクリタキセル療法（ＣＰ療法）を対照群（ＣＰＰ群注１１））とし、ＣＰ療法に本剤１５ｍｇ／ｋｇを併用投与したＣＰＢ１５群注１２）及び本剤１５ｍｇ／ｋｇを併用・継続投与したＣＰＢ１５＋群注１３）の３群による有効性を検討した。ＣＰ療法はいずれの群でも６サイクルまでとし、本剤又はプラセボは投与開始から病勢進行又は２１サイクルまで投与した。その結果、ＣＰＢ１５＋群で、ＣＰＰ群に比べ主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。なお、ＣＰＢ１５群では、有意な無増悪生存期間の延長は認められなかった。［５．８、７．１、７．１０、７．１１参照］
注１１）２１日を１サイクルとし、ＣＰ療法の２サイクル目から第１日目に他剤投与終了後にプラセボを投与し、ＣＰ療法の中止又は終了後もプラセボを継続投与した群
注１２）２１日を１サイクルとし、ＣＰ療法の２サイクル目から第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与し、ＣＰ療法の中止又は終了後はプラセボを継続投与した群
注１３）２１日を１サイクルとし、ＣＰ療法の２サイクル目から第１日目に他剤投与終了後に本剤を投与し、ＣＰ療法の中止又は終了後も本剤を継続投与した群
ＧＯＧ‐０２１８試験の有効性に関する成績
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日本人部分集団における有効性に関する成績注１７）
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副作用発現率は、ＣＰＢ１５群で９９．２％（６０２／６０７例）、ＣＰＢ１５＋群で９９．７％（６０６／６０８例）であった。主な副作用は、ＣＰＢ１５群で好中球数減少９４．６％（５７４／６０７例）、白血球数減少９４．４％（５７３／６０７例）、ヘモグロビン減少９０．０％（５４６／６０７例）、疲労６９．７％（４２３／６０７例）、血小板数減少６９．２％（４２０／６０７例）、末梢性感覚ニューロパシー６３．１％（３８３／６０７例）、脱毛症４９．９％（３０３／６０７例）、悪心４９．４％（３００／６０７例）、便秘４１．２％（２５０／６０７例）、下痢３１．８％（１９３／６０７例）であり、ＣＰＢ１５＋群で好中球数減少９４．７％（５７６／６０８例）、白血球数減少９４．１％（５７２／６０８例）、ヘモグロビン減少９０．３％（５４９／６０８例）、疲労７７．５％（４７１／６０８例）、血小板数減少７０．４％（４２８／６０８例）、末梢性感覚ニューロパシー６３．５％（３８６／６０８例）、悪心５５．１％（３３５／６０８例）、脱毛症５０．３％（３０６／６０８例）、便秘４２．９％（２６１／６０８例）、関節痛３４．２％（２０８／６０８例）であった注２０）。
注２０）カットオフ日：２０１０年２月５日

１８．１　作用機序
ベバシズマブは、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する遺伝子組換え型ヒト化モノクローナル抗体である。ＶＥＧＦは、血管内皮細胞の細胞分裂促進・生存を制御するとともに血管透過性の亢進に関与するサイトカインであり、種々の癌細胞において発現が亢進している。ベバシズマブは、ヒトＶＥＧＦと特異的に結合することにより、ＶＥＧＦと血管内皮細胞上に発現しているＶＥＧＦ受容体との結合を阻害する。ベバシズマブはＶＥＧＦの生物活性を阻止することにより、腫瘍組織での血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を阻害する。また、ＶＥＧＦにより亢進した血管透過性を低下させ、腫瘍組織で亢進した間質圧を低減する。
〈本剤〉
１８．２　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
１８．２．１　ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたＶＥＧＦ‐Ａ誘導性の細胞増殖阻害活性及びＶＥＧＦＲ２受容体型チロシンキナーゼの自己リン酸化阻害活性は先行バイオ医薬品注）と同程度であった。
１８．２．２　本剤は、ＶＥＧＦ‐Ａに対して選択的に結合し、その結合親和性は、先行バイオ医薬品注）と同程度であった。
１８．２．３　Ｆｃ部位は、Ｆｃγ受容体、ＦｃＲｎ受容体及びＣ１ｑタンパクに対して、先行バイオ医薬品注）のＦｃ部位と同程度の結合活性を示した。また、ＶＥＧＦ‐Ａを発現しているヒト腫瘍細胞株ＳＫＯＶ‐３に対する本剤の抗体依存性細胞傷害活性及び補体依存性細胞傷害活性は、先行バイオ医薬品注）と同様に認められなかった。
注）先行バイオ医薬品：Ａｖａｓｔｉｎ（ＥＵで承認されたベバシズマブ（遺伝子組換え）製剤）
〈アバスチン点滴静注用１００ｍｇ／４ｍＬ・４００ｍｇ／１６ｍＬ〉
１８．３　抗腫瘍効果
ヒト癌細胞株をヌードマウス又はヌードラットに移植し、ベバシズマブ又は親抗体（マウス抗体）であるＡ４．６．１抗体を投与することにより、大腸癌（ＣＯＬＯ２０５、ＨＭ７、ＬＳＬｉＭ６）、乳癌（ＭＸ‐１、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４３５）、膠芽腫（Ｕ‐８７ＭＧ）、卵巣癌（ＳＫＯＶ‐３）等広範な癌腫に対し抗腫瘍活性を認めた。また、ヒト大腸癌（ＨＭ７）を用いた実験的癌転移モデルにおいて、肝臓への転移を抑制した。化学療法あるいは放射線療法にベバシズマブ又は親抗体を併用することにより、抗腫瘍効果の増強作用を示した。

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日本化薬

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