オラペネム小児用細粒１０％

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔９．１．１参照〕。
２．２．　バルプロ酸ナトリウム投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

肺炎、中耳炎、副鼻腔炎。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉カルバペネム系抗生物質の臨床的位置づけを考慮した上で、本剤の使用に際しては、他の抗菌薬による治療効果が期待できない症例に限り使用すること。
５．２．　〈効能共通〉肺炎球菌にはペニシリン耐性肺炎球菌及びマクロライド耐性肺炎球菌を含む〔１７．１．２、１８．２．２参照〕。
５．３．　〈効能共通〉インフルエンザ菌にはアンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む〔１７．１．２、１８．２．２参照〕。
５．４．　〈中耳炎、副鼻腔炎〉「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。

用法・用量

通常、小児にはテビペネム　ピボキシルとして１回４ｍｇ（力価）／ｋｇを１日２回食後に経口投与する。なお、必要に応じて１回６ｍｇ（力価）／ｋｇまで増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の投与期間は、７日間以内を目安とすること。なお、本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

腎機能障害患者

ショック、アナフィラキシーを起こすおそれがあるので、十分な問診を行うこと〔１１．１．２参照〕。
９．１．１．　カルバペネム系、ペニシリン系及びセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）〔２．１参照〕。
９．１．２．　本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者。
９．１．３．　経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者：観察を十分に行うこと（ビタミンＫ欠乏症状があらわれることがある）。
９．１．４．　てんかん等の痙攣性疾患の既往歴のある患者：痙攣を起こすおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．５．　中枢神経障害のある患者：痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい〔１１．１．３参照〕。
９．２．１．　高度の腎障害のある患者（１）．　高度腎障害のある患者：テビペネムの排泄が遅延する〔１６．６．１参照〕。
（２）．　高度腎障害のある患者：痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい〔１１．１．３参照〕。
９．２．２．　軽度腎障害又は中等度腎障害のある患者：痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい〔１１．１．３参照〕。

相互作用

１０．１．　併用禁忌：バルプロ酸ナトリウム＜デパケン、バレリン等＞〔２．２参照〕［バルプロ酸の血中濃度が低下してんかんの発作が再発するおそれがある（発現機序は不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低カルニチン血症に伴う低血糖（頻度不明）：本剤を含むピボキシル基を有する抗生物質（テビペネム　ピボキシル、セフジトレン　ピボキシル、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物、セフテラム　ピボキシル）の投与により、ピバリン酸（ピボキシル基を有する抗生物質の代謝物）の代謝・排泄に伴う血清カルニチン低下が報告されている。小児（特に乳幼児）に対してピボキシル基を有する抗生物質を投与した症例で低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがあるので、痙攣、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．５妊婦の項、９．７．３参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．重要な基本的注意の項参照〕。
１１．１．３．　痙攣、意識障害（いずれも頻度不明）：痙攣、意識障害等の中枢神経症状があらわれることが報告されている〔９．１．４、９．１．５、９．２．１、９．２．２参照〕。
１１．１．４．　偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（頻度不明）：腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　急性腎障害（頻度不明）：急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることが報告されている。
１１．１．６．　重篤な肝障害（頻度不明）：劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることが報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１～５％未満）発疹、（１％未満）紅斑、皮膚炎。
２）．　血液：（１～５％未満）血小板増多、（１％未満）白血球増多、好酸球増多。
３）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇。
４）．　腎臓：（１％未満）血中尿素増加、着色尿、排尿困難、尿蛋白陽性。
５）．　消化器：（５％以上）下痢・軟便（１９．５％）、（１～５％未満）嘔吐、（１％未満）口内炎、腹痛、上腹部痛、変色便、口渇。
６）．　その他：（１％未満）頭痛、傾眠、倦怠感、発熱、咳嗽、鼻出血。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期にピボキシル基を有する抗生物質を投与された妊婦と、その出生児において低カルニチン血症の発現が報告されている〔１１．１．１参照〕。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　３歳未満では下痢・軟便の発現頻度が高いので、これらの症状が認められた場合には症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。承認時における下痢・軟便の副作用発現率は３歳未満で３４．６％（４６例／１３３例）、３歳以上で１３．０％（４０例／３０７例）であった。
９．７．３．　カルニチンの低下に注意すること。血清カルニチンが低下する先天性代謝異常の小児等であることが判明した場合には投与しないこと。小児（特に乳幼児）においてピボキシル基を有する抗生物質の投与により、低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがある〔１１．１．１参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　防湿のため、ボトル入製剤は調剤後必ず密栓すること。
１４．１．２．　ボトル入製剤を分包した場合は、湿気を避けて保存すること。
１４．２．　薬剤交付時の注意分包製剤は湿気を避けて保存し、服用時に開封するよう指示すること。

１６．１　血中濃度
小児患者に１回４ｍｇ（力価）／ｋｇ及び６ｍｇ（力価）／ｋｇをそれぞれ食後経口投与した場合、テビペネムの血漿中濃度・薬物動態パラメータは添付文書の図１・表１のとおりであった。
図１　小児患者における４ｍｇ（力価）／ｋｇ及び６ｍｇ（力価）／ｋｇ投与時の血漿中テビペネム濃度

表１　小児患者の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合
限外濾過法により測定したヒト血清蛋白との結合率は１．０及び１０μｇ／ｍＬの濃度でいずれも６７．０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　組織内移行
患者喀痰、中耳粘膜、上顎洞粘膜、篩骨洞粘膜、口蓋扁桃組織（いずれも成人）及び中耳分泌液（小児）への移行が認められた。
１６．４　代謝
１６．４．１　テビペネム　ピボキシルは消化管から吸収された後、抗菌活性を有するテビペネムになる。テビペネムは、主として尿中に排泄され、一部は更に代謝を受けβ‐ラクタム環が開裂したテビペネム開環体として尿中に排泄される。
１６．４．２　ヒト腎デヒドロペプチダーゼ‐Ｉに安定性を示す（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
主として腎より排泄され、小児患者３例に１回４ｍｇ（力価）／ｋｇを食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中の排泄率は３２．７（２時間３０分後）～５７．９％（５時間５５分後）であった。
また、健康成人男性１２例に２５０ｍｇ（力価）食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中排泄率（０～２４時間）は、約６２％であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能低下者（成人）の薬物動態
腎機能低下者及び腎機能正常者（いずれも成人）にテビペネム　ピボキシル錠剤２５０ｍｇ（力価）を単回経口投与した結果、腎機能の低下の程度に応じて、血漿中テビペネムのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の増加、Ｔ１／２の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた。［９．２．１参照］
図２　腎機能低下者及び腎機能正常者に単回経口投与時の血漿中テビペネム濃度

表２　腎機能低下者及び腎機能正常者の薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｈ２‐受容体拮抗薬（ファモチジン）、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）併用時（成人）の薬物動態
テビペネム　ピボキシル細粒２００ｍｇ（力価）単回経口投与において、単独投与に比較して胃内ｐＨを上昇させる薬物であるファモチジン、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）を併用した場合の血漿中テビペネムのＣｍａｘは約４０～６０％、ＡＵＣ０－∞は約７０～８０％、尿中排泄率は約８０％であり、Ｔｍａｘは約１０～３０分遅延した。
１６．７．２　プロベネシド併用時（成人）の薬物動態
テビペネム　ピボキシル錠剤２５０ｍｇ（力価）単回経口投与において、腎尿細管分泌を抑制する薬物であるプロベネシドの併用によって血漿中テビペネムのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の増加、Ｔ１／２の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相二重盲検比較試験
中耳炎小児患者を対象に、高用量のセフジトレン　ピボキシルを対照とした二重盲検比較試験（本剤投与群：１回４ｍｇ／ｋｇ１日２回７日間投与１１２例、対照薬投与群：１回４．２ｍｇ／ｋｇ以上６．０ｍｇ／ｋｇ未満１日３回７日間１０４例）を実施した結果、臨床効果について、投与終了時（中止時）の有効率では、本剤投与群９８．２％（１０８例／１１０例）、対照薬投与群９２．６％（８７例／９４例）であった。細菌学的効果については、投与３日後の消失率では本剤投与群９８．２％（５５株／５６株）、対照薬投与群８０．３％（５３株／６６株）であり、投与終了時（中止時）の消失率では、本剤投与群１００％（６９株／６９株）、対照薬投与群９８．５％（６４株／６５株）であった。
副作用発現率は、本剤投与群１５．３％（１７／１１１例）であった。主なものは、本剤投与群で下痢・軟便９．９％（１１／１１１例）であった。また、臨床検査値に関する副作用発現頻度は、本剤投与群１．８％（２／１０９例）であった。主なものは、本剤投与群で血中尿素増加１．８％（２／１０９例）であった。
１７．１．２　疾患別国内臨床試験成績
肺炎、中耳炎及び副鼻腔炎小児患者を対象とした臨床試験での有効率及び細菌学的効果は次のとおりであった。［５．２、５．３参照］
表１　臨床効果
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表２　細菌学的効果
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１８．１　作用機序
テビペネムの作用機序は細菌細胞壁の合成阻害である。各種細菌のペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）への親和性が高く、殺菌的に作用する。ペニシリン耐性肺炎球菌においてはＰＢＰ１Ａ、２Ｘあるいは２Ｂに変異が認められ、テビペネムはこれらのＰＢＰに対しても、他の経口β‐ラクタム系抗菌薬に比べて高い結合親和性を示した。
１８．２　抗菌作用
１８．２．１　テビペネム　ピボキシルは、吸収時に腸管壁で代謝を受けてテビペネムとなり、抗菌力を示す。
１８．２．２　テビペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広い抗菌スペクトルを示し、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌（ＰＲＳＰを含む）、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス（β‐ラクタマーゼ産生菌を含む）、インフルエンザ菌（アンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む）に対して強い抗菌力を示した。特に、小児の中耳炎、副鼻腔炎及び肺炎の原因菌である、ペニシリン耐性肺炎球菌、マクロライド耐性肺炎球菌に対して、従来の経口抗菌薬に比べ極めて強い抗菌力を示した。［５．２、５．３参照］

一包可：条件付可

【添】ボトル入製剤を分包した場合は、湿気を避けて保存する。分包製剤は湿気を避けて保存し、服用時に開封するよう指示する。＠【ＩＦ】配合変化に関する情報あり

分割：条件付可

粉砕：条件付可

ボトル入製剤を分包した場合は、湿気を避けて保存する。分包製剤は湿気を避けて保存し、服用時に開封するよう指示する。

製造販売会社

ＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ

販売会社