クレセンバカプセル１００ｍｇ

禁忌

２．１．　リトナビル投与中、コビシスタット含有製剤投与中、イトラコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、リファンピシン投与中、リファブチン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

次記の真菌症の治療：１）アスペルギルス症（侵襲性アスペルギルス症、慢性進行性肺アスペルギルス症、単純性肺アスペルギローマ）、２）ムーコル症、３）クリプトコックス症（肺クリプトコックス症、播種性クリプトコックス症（クリプトコックス脳髄膜炎を含む））。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤を投与する前に、原因真菌を分離及び同定するための真菌培養、病理組織学的検査等の他の検査のための試料を採取すること。培養等の検査の結果が得られる前に薬物療法を開始する場合でも、検査の結果が明らかになった時点でそれに応じた抗真菌剤による治療を再検討すること。

用法・用量

通常、成人にはイサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回経口投与する。６回目投与の１２～２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　カプセル剤と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。
７．２．　投与期間は基礎疾患の状態、免疫抑制からの回復及び臨床効果に基づき設定すること。

生殖能を有する者

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、９．３．２、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
８．２．　急性腎障害、腎不全があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３、１６．６．１参照〕。
８．３．　本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
８．４．　ラット及びマウスにおいて発がん性が認められているので、本剤を長期投与する場合は治療上の有益性と危険性を考慮して投与の継続を慎重に判断すること〔１５．２．１参照〕。
９．１．１．　他のアゾール系抗真菌剤に対し薬物過敏症の既往歴のある患者：類似の化学構造を有しており、交差過敏反応を起こすおそれがある。
９．１．２．　先天性ＱＴ短縮症候群の患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、本剤投与前及び投与中は定期的に心電図検査を実施するなど、患者の状態を慎重に観察すること（ＱＴ間隔が短縮するおそれがある）〔１７．３．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．１、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２．　軽度及び中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）：本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、副作用の発現に十分注意すること〔８．１、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

イサブコナゾールは、ＣＹＰ３Ａで代謝される。また、ＣＹＰ３Ａを中程度に阻害、ＣＹＰ２Ｂ６を誘導、Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）、有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）２、多剤・毒性化合物排出蛋白（ＭＡＴＥ）１、ＵＤＰ－グルクロン酸転移酵素（ＵＤＰ－ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＵＧＴ）を阻害する〔１６．４、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　リトナビル＜ノービア＞、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド、ゲンボイヤ、シムツーザ、プレジコビックス＞、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞〔２．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａを強く阻害する）］。
２）．　リファンピシン＜リファジン＞、リファブチン＜ミコブティン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）、フェニトイン＜アレビアチン、ヒダントール＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞〔２．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａを強く誘導する）］。
３）．　ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．１参照〕［ロミタピドの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤はロミタピドの代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を阻害する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は本剤の副作用発現に十分に注意すること（リトナビルはＣＹＰ３Ａを阻害する）。ロピナビル・リトナビルの血中濃度が低下するおそれがあるため、併用する場合はロピナビル・リトナビルの有効性の減弱について十分に注意すること（ロピナビル・リトナビルの血中濃度が低下する機序は不明）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤等（ニルマトレルビル・リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は本剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａを阻害する）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａにより代謝される薬剤（免疫抑制剤（タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン）、ミダゾラム、フェンタニル、ベネトクラクス、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シンバスタチン、アムロジピン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を阻害する）］。
４）．　エファビレンツ［相互に血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は必要に応じてエファビレンツの用量を調節すること（本剤はエファビレンツの代謝酵素（ＣＹＰ２Ｂ６）を誘導し、エファビレンツは本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を誘導する）］。
５）．　シクロホスファミド［シクロホスファミドの血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は必要に応じてシクロホスファミドの用量を調節すること（本剤はシクロホスファミドの代謝酵素（ＣＹＰ２Ｂ６）を誘導する）］。
６）．　ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン等）、コルヒチン、エベロリムス［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐの基質であり、本剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐを阻害する）］。
７）．　Ｐ－ｇｐの基質となる薬剤（フェキソフェナジン、トルバプタン、抗悪性腫瘍剤（ニロチニブ、ラパチニブ）、ジゴキシン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤はＰ－ｇｐの基質であり、本剤はＰ－ｇｐを阻害する）］。
８）．　ミコフェノール酸モフェチル〔１６．７．２参照〕［活性代謝物であるミコフェノール酸の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はミコフェノール酸の副作用発現に十分に注意すること（本剤はミコフェノール酸の代謝酵素（ＵＧＴ）を阻害する）］。
９）．　メトホルミン〔１６．７．２参照〕［メトホルミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は必要に応じてメトホルミンの用量を調節すること（メトホルミンはＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の基質であり、本剤はＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を阻害する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．２．　肝機能障害：肝機能検査異常（１３．７％）、肝機能異常（６．８％）、肝損傷（１．４％）、肝炎（頻度不明）があらわれることがある〔８．１、９．３．１、９．３．２、１６．６．２参照〕。
１１．１．３．　急性腎障害（１．４％）、腎不全（頻度不明）〔８．２、１６．６．１参照〕。
１１．１．４．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）白血球減少症、好中球減少症、汎血球減少症。
２）．　心臓障害：（５％未満）動悸、心室性期外収縮、（頻度不明）心房細動、心房粗動、徐脈、上室性期外収縮、上室性頻脈。
３）．　耳及び迷路障害：（頻度不明）回転性めまい。
４）．　内分泌障害：（５％未満）抗利尿ホルモン不適合分泌。
５）．　胃腸障害：（５％以上）悪心、（５％未満）下痢、嘔吐、（頻度不明）腹部膨満、腹痛、便秘、消化不良。
６）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）無力症、胸痛、疲労、倦怠感。
７）．　肝胆道系障害：（５％未満）胆嚢炎、（頻度不明）肝腫大。
８）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症。
９）．　臨床検査：（５％未満）血圧低下、血小板数減少、血中クレアチニン増加、好中球数減少、心電図異常、体重減少。
１０）．　代謝及び栄養障害：（５％未満）高カリウム血症、食欲減退、低ナトリウム血症、（頻度不明）低アルブミン血症、低血糖、低カリウム血症、低マグネシウム血症。
１１）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋力低下、（頻度不明）背部痛。
１２）．　神経系障害：（５％未満）異常感覚、感覚障害、感覚鈍麻、傾眠、味覚不全、痙攣発作、（頻度不明）脳症、頭痛、末梢性ニューロパチー、錯感覚、失神、痙攣。
１３）．　精神障害：（頻度不明）譫妄、うつ病、不眠症。
１４）．　腎及び尿路障害：（５％未満）血尿、腎機能障害。
１５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）呼吸困難、口腔咽頭不快感、発声障害、（頻度不明）急性呼吸不全、気管支痙攣、頻呼吸。
１６）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）そう痒性皮疹、光線過敏性反応、湿疹、皮膚乾燥、薬疹、冷汗、（頻度不明）脱毛症、皮膚炎、点状出血、皮膚そう痒症、発疹。
１７）．　血管障害：（５％以上）ほてり、（５％未満）高血圧、（頻度不明）低血圧、血栓性静脈炎。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおいて、それぞれ臨床曝露量（ＡＵＣ）未満の曝露量で、胎仔骨格異常（胎仔催奇形性）が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は吸湿性を有するため、服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導すること。
１４．１．３．　カプセルは噛んだり、粉砕したり、溶解したり、開けたりせず、そのまま服用するよう指導すること。
１４．１．４．　乾燥剤が入ったブリスターシートに穴を開けないように、また、乾燥剤を取り出して飲み込まないように指導すること。
本剤は吸湿性があるため、ブリスターシートのまま保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウスのがん原性試験（２年間投与）において、肝芽細胞腫増加及び肝臓血管腫増加が臨床曝露量（ＡＵＣ）のそれぞれ０．６倍及び１．０倍以上の曝露量で認められた。ラットのがん原性試験（２年間投与）において、皮膚線維腫増加及び子宮内膜腺癌増加が臨床曝露量のそれぞれ２．６倍及び３．８倍の曝露量で認められた。なお、臨床試験においてヒトにおける本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は報告されていない〔８．４参照〕。
１５．２．２．　本剤のコレステロール合成に関与するＣＹＰ５１阻害作用に関連して、ラット反復経口投与試験において卵巣間質細胞空胞化が臨床曝露量（ＡＵＣ）の２．２倍以上の曝露量、ラット及びカニクイザル反復経口投与試験において副腎皮質細胞肥大・副腎皮質細胞空胞化が臨床曝露量の１．１倍の曝露量で認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回経口投与した際、速やかに吸収された。
イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は、表１及び添付文書の図１のとおりであった。
表１　日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回経口投与した際のイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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図１　日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回経口投与した際の血漿中イサブコナゾール濃度推移（投与後２４時間）
注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回経口投与する。６回目投与の１２～２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。」である。

１６．１．２　反復投与
日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を１６日間反復経口投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際、平均血漿中イサブコナゾールのトラフ濃度は１日目から２日目までは徐々に上昇し、３日目から１６日目までは一定のトラフ濃度を維持した。
イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は、表２及び添付文書の図２のとおりであった。
表２　日本人健康成人男性に１回２００ｍｇを１６日間反復投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際の定常状態におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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図２　日本人健康成人男性に１回２００ｍｇを１６日間反復経口投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際の定常状態における血漿中イサブコナゾール濃度推移
１日目から１５日目の血漿中イサブコナゾール濃度は、本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）投与開始前のみ示す

１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人に本剤（イサブコナゾールとして４００ｍｇ注））を空腹時単回経口投与したときのイサブコナゾールの絶対的バイオアベイラビリティは約９８％であった（外国人データ）。
１６．２．２　食事の影響
健康成人に本剤（イサブコナゾールとして４００ｍｇ注））を高脂肪食摂取後に単回経口投与した際、空腹時投与に比べ、Ｃｍａｘは８％低下、ＡＵＣは１０％増加した。本剤は、食事とは関係なく投与可能である（外国人データ）。
１６．３　分布
イサブコナゾールは広く分布し、日本人健康被験者の平均分布容積（Ｖｓｓ）は１８０Ｌであった。
イサブコナゾールは血漿タンパクとの結合率が高かった（＞９９％）（外国人データ）。
１６．４　代謝
イサブコナゾニウム硫酸塩は、血液中でエステラーゼ（主としてブチリルコリンエステラーゼ）により、活性体であるイサブコナゾールに速やかに加水分解され、イサブコナゾールは、主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５により代謝される（ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ）。
健康成人に（シアノ‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を単回経口投与した際、イサブコナゾールと共にいくつかの微量代謝物が認められた。健康成人に（ピリジニルメチル‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を単回点滴静脈内投与した際、不活性分解生成物の代謝物と共にいくつかの微量代謝物が認められた。イサブコナゾール及び不活性分解生成物の代謝物を除き、投与薬物に関連する物質のＡＵＣの１０％を超える代謝物は認められなかった（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に（シアノ‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を経口投与した際、投与放射能の４６．１％が糞中に、４５．５％が尿中に排泄された。尿中に排泄されたイサブコナゾールは、投与放射能の１％未満であった。
不活性分解生成物は主に代謝により消失し、その後、代謝物が腎排泄を受ける。尿中に排泄された不活性分解生成物は投与放射能の１％未満であった。（ピリジニルメチル‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を点滴静脈内投与した際、投与放射能の９５％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度（５０≦クレアチニン・クリアランス≦８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（３０≦クレアチニン・クリアランス＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び重度（クレアチニン・クリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎機能障害被験者、並びに腎機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回点滴静脈内投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表３のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値は、腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ１．２１倍、１．５５倍及び１．９６倍であった。
末期腎不全（ＥＳＲＤ）被験者及び腎機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回点滴静脈内投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表３のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣ７２の最小二乗幾何平均値は、腎機能正常被験者と比較して、末期腎不全（ＥＳＲＤ）被験者で１．２３倍であった。イサブコナゾールは血液透析で除去されない（外国人データ）。［８．２、１１．１．３、１３．１参照］
表３　腎機能障害の程度が異なる被験者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．６．２　肝機能障害患者
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）肝機能障害被験者、並びに肝機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして１００ｍｇ注））を単回点滴静脈内投与あるいは単回経口投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表４のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値は、肝機能正常被験者と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ１．４０～２．３８倍、２．１８～３．０１倍であった。重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を対象とした試験は実施していない（外国人データ）。［８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．２参照］
表４　肝機能障害の程度が異なる被験者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．６．３　高齢者
高齢者（６５歳以上）に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回経口投与した際のイサブコナゾールのＡＵＣは、若年者（１８～４５歳）と同程度であった（外国人データ）。
表５　高齢者及び若年者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
イサブコナゾールはＣＹＰ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５）の基質である。イサブコナゾールは、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＵＧＴ１Ａ１の阻害剤である。また、イサブコナゾールは、Ｐ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害剤である。イサブコナゾールは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ９の誘導剤である。［１０．参照］
１６．７．２　薬物相互作用試験
表６に薬物相互作用試験で認められた薬物動態への影響をまとめた（外国人データ）。［１０．、１０．１、１０．２参照］
表６　併用による薬物動態への影響
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注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回経口投与する。６回目投与の１２～２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（ＡＫ１８２０‐３０１試験）
日本人深在性真菌症患者を対象に本剤の安全性及び有効性を評価するため、多施設共同、非盲検試験を実施した。治験担当医師によりアスペルギルス症と診断された患者は、本剤群又はボリコナゾール群に２：１に割り付けられ（Ｃｏｈｏｒｔ　Ａ）、ムーコル症又はクリプトコックス症と診断された患者はすべて本剤群のみに割り付けられた（Ｃｏｈｏｒｔ　Ｂ）。本剤（イサブコナゾールとして１回２００ｍｇ）を約８時間おきに６回点滴静脈投与又は経口投与し、６回目投与の１２～２４時間経過後より１日１回、点滴静脈内投与又は経口投与した。ボリコナゾールは１回６ｍｇ／ｋｇ（点滴静注）又は３００ｍｇ（経口投与）を約１２時間おきに２回点滴静脈内投与又は経口投与し、２回目投与の１２～２４時間経過後より１回４ｍｇ／ｋｇ（点滴静注）又は２００ｍｇ（経口投与）を１日２回、点滴静脈内投与又は経口投与した。投与期間の中央値はＣｏｈｏｒｔ　Ａでは両群で類似しており、本剤群８４．０日、ボリコナゾール群８５．０日、Ｃｏｈｏｒｔ　Ｂでは８４．０日であった。本剤の主な有効性は、治験依頼者及び治験担当医とは独立した感染症の専門家からなる外部評価委員会が評価した（Ｃｏｈｏｒｔ　Ａは盲検下にて評価）。
外部評価委員会による治療終了時の総合効果†（有効率）は、本剤群及びボリコナゾール群で、慢性肺アスペルギルス症ではそれぞれ８２．７％（４３／５２例）及び７７．８％（２１／２７例）、このうち単純性肺アスペルギローマは各群１例でいずれも１００％（１／１例）であった。侵襲性アスペルギルス症では本剤群３３．３％（１／３例）、ボリコナゾール群１００％（１／１例）であった。また、本剤が投与されたムーコル症では３３．３％（１／３例）、肺クリプトコックス症では９０．０％（９／１０例）であった。
†総合効果は、臨床症状効果、画像診断効果、真菌学的効果に基づき判定した。
副作用発現頻度は本剤群で６０．３％（４４／７３例）であった。主な副作用は、肝機能検査値上昇８．２％（６／７３例）、肝機能異常、悪心各６．８％（５／７３例）、ほてり５．５％（４／７３例）、高カリウム血症、下痢各４．１％（３／７３例）、γ‐ＧＴＰ増加、低ナトリウム血症、食欲減退、嘔吐、腎機能障害、筋力低下各２．７％（２／７３例）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（９７６６‐ＣＬ‐０１０４試験）
アスペルギルス種又は他の糸状菌を起因菌とする侵襲性真菌症患者を対象に、無作為化、二重盲検、実薬対照非劣性試験を実施した。本剤（イサブコナゾールとして１回２００ｍｇ）を約８時間おきに６回点滴静脈内投与し、６回目投与の１２～２４時間経過後より１日１回、点滴静脈内投与又は経口投与した。ボリコナゾールは１回６ｍｇ／ｋｇを約１２時間おきに２回点滴静脈内投与し、２回目投与の１２～２４時間経過後より１回４ｍｇ／ｋｇ（点滴静注）又は２００ｍｇ（経口投与）を１日２回、点滴静脈内投与又は経口投与した。投与期間の中央値は両群で類似しており、本剤群４５．０日、ボリコナゾール群４６．５日であった。主要評価項目である投与開始後４２日目までの全死因死亡率は、本剤群で１８．６％、ボリコナゾール群で２０．２％と同程度であった。層別因子の影響を調整後の群間差（本剤群－ボリコナゾール群：－１．０％）の９５％信頼区間の上限値（５．６８３％）が、事前に規定した非劣性マージンの１０％を下回ったことから、ボリコナゾールに対する本剤の非劣性が検証された（表１）。また、外部評価委員会により侵襲性アスペルギルス症の確定例または臨床診断例とされた被験者集団の４２日目までの全死因死亡率は、本剤群１８．７％（２３／１２３例）、ボリコナゾール群２２．２％（２４／１０８例）であり、調整後の投与群間差（本剤群－ボリコナゾール群）は、－２．７％（９５％信頼区間－１２．８９３～７．５４２％）であった。
外部評価委員会が盲検下で判定した深在性真菌症（確定例もしくは臨床診断例）に対する治療終了時の総合効果（有効率）は、本剤群３５．０％（５０／１４３例）、ボリコナゾール群３６．４％（４７／１２９例）、侵襲性アスペルギルス症の確定例または臨床診断例とされた被験者集団では、本剤群３５．０％（４３／１２３例）、ボリコナゾール群３８．９％（４２／１０８例）と同程度であった。
表１　投与後４２日目までの全死因死亡率（９７６６‐ＣＬ‐０１０４試験、全投与開始例）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は本剤群で４２．４％（１０９／２５７例）であった。主な副作用は、悪心７．４％（１９／２５７例）、嘔吐５．１％（１３／２５７例）、呼吸困難３．１％（８／２５７例）、低カリウム血症２．７％（７／２５７例）、γ‐ＧＴＰ増加、頭痛各２．３％（６／２５７例）であった。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（９７６６‐ＣＬ‐０１０３試験）
腎機能障害を有する侵襲性アスペルギルス症患者、もしくは稀な糸状菌、酵母または二形性真菌を起因菌とする侵襲性真菌症患者を対象に、非盲検、非対照試験を実施した。本剤（イサブコナゾールとして１回２００ｍｇ）を約８時間おきに６回点滴静脈内投与又は経口投与し、６回目投与の１２～２４時間経過後より１日１回、点滴静脈内投与又は経口投与した。投与期間の中央値は９４．０日であった。治験薬が投与された１４６例のうち、外部評価委員会によりムーコルのみが起因菌と分類された感染症に対する治療終了時の総合効果（有効率）は、３１．４％（１１／３５例）であった。また、アスペルギルスのみが起因菌と分類された感染症では、３４．８％（８／２３例）であった。
本試験では、クリプトコックス症が９例組み入れられ、外部評価委員会による治療終了時の総合効果（有効率）は６６．７％（６／９例）であった。疾患別（病変部位別）では、肺クリプトコックス症は８３．３％（５／６例）、播種性クリプトコックス症（クリプトコックス脳髄膜炎を含む）は６６．７％（４／６例）であった（３例は両病変を有していた）。
副作用発現頻度は４１．１％（６０／１４６例）であった。主な副作用は、悪心７．５％（１１／１４６例）、嘔吐６．２％（９／１４６例）、下痢、γ‐ＧＴＰ増加各４．８％（７／１４６例）、血中ＡＬＰ増加、静脈炎各２．７％（４／１４６例）、脱毛症、食欲減退、傾眠各２．１％（３／１４６例）であった。
１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響（９７６６‐ＣＬ‐００１７試験）
健康な外国人成人男性を対象に、本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ及び６００ｍｇ注））を１３日間反復投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際のＱＴｃ間隔は、投与２時間後に最小値となり、プラセボとの差は、それぞれ－１３．１ｍｓｅｃ及び－２４．６ｍｓｅｃであった。イサブコナゾールはいずれの用量においてもＱＴｃ間隔を短縮した。［９．１．２参照］
注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回経口投与する。６回目投与の１２～２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回経口投与する。」である。

１８．１　作用機序
イサブコナゾニウム硫酸塩の活性代謝物であるイサブコナゾールは、チトクロームＰ４５０依存性ラノステロール‐１４α‐脱メチル化酵素の阻害を介し、真菌細胞膜の構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害することで抗真菌作用を示す。
１８．２　抗真菌作用
イサブコナゾールは、深在性真菌症の原因となる真菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、ムーコル目、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｃａｎｄｉｄａ属等）に対し、抗真菌作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。また、播種性及び侵襲性肺アスペルギルス症、並びにムーコル症の動物モデルにおいて、イサブコナゾニウム硫酸塩は臓器内生菌数を減少させ、生存率を改善した（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。
１８．３　薬剤耐性
標的分子であるＣＹＰ５１にアミノ酸変異を有する一部のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ株で、野生株と比較して、イサブコナゾールに対する感受性の低下が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

一包可：不可

吸湿性を有するため、服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導する。＠吸湿性があるため、ブリスターシートのまま保存する。

分割：不可

粉砕：不可

吸湿性を有するため、服用直前にブリスターシートから取り出すよう指導する。＠カプセルはかんだり、粉砕したり、溶解したり、開けたりせず、そのまま服用するよう指導する。＠吸湿性があるため、ブリスターシートのまま保存する。

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旭化成ファーマ

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