ゾコーバ錠１２５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　次の薬剤を投与中の患者：ピモジド投与中、キニジン硫酸塩水和物投与中、ベプリジル塩酸塩水和物投与中、チカグレロル投与中、エプレレノン投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、シンバスタチン投与中、トリアゾラム投与中、アナモレリン塩酸塩投与中、イバブラジン塩酸塩投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、イブルチニブ投与中、ブロナンセリン投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタン　メドキソミル投与中、スボレキサント投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、リファブチン投与中、フィネレノン投与中、リバーロキサバン投与中、リオシグアト投与中、アパルタミド投与中、カルバマゼピン投与中、エンザルタミド投与中、ミトタン投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１０．１参照〕。
２．３．　腎機能障害又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。
２．４．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の投与対象については最新のガイドラインを参考にすること。
５．２．　「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること〔１７．１．１参照〕。
５．３．　重症度の高いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者に対する有効性は検討されていない。

用法・用量

通常、１２歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして１日目は３７５ｍｇを、２日目から５日目は１２５ｍｇを１日１回経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること（本剤の有効性は症状発現から３日目までに投与開始された患者において推定された）〔１７．１．１参照〕。

生殖能を有する者

本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服薬中のすべての薬剤を確認すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に相談するよう患者に指導すること〔１０．相互作用の項、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
９．２．１．　腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。
肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
９．３．１．　肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。
９．３．２．　重度肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：投与は推奨されない（本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある）。
９．３．３．　中等度肝機能障害患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔２．４、９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤はＣＹＰ３Ａの基質であり、強いＣＹＰ３Ａ阻害作用を有する。また、Ｐ－ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３阻害作用を有する。他の薬剤との相互作用はすべての薬剤との組み合わせについて検討されているわけではないため、他剤による治療中に新たに本剤を併用したり、本剤による治療中に新たに他の薬剤を併用する場合には、用量に留意して慎重に投与すること〔８．重要な基本的注意の項、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１．　併用禁忌：１）．　ピモジド＜オーラップ＞、キニジン硫酸塩水和物、ベプリジル塩酸塩水和物＜ベプリコール＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇によりＱＴ延長が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
２）．　チカグレロル＜ブリリンタ＞〔２．２参照〕［チカグレロルの血中濃度上昇により血小板凝集抑制作用が増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
３）．　エプレレノン＜セララ＞〔２．２参照〕［エプレレノンの血中濃度上昇により血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
４）．　エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、エルゴメトリンマレイン酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタンＭ＞、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により血管攣縮等の重篤な副作用が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
５）．　シンバスタチン＜リポバス＞〔２．２参照〕［シンバスタチンの血中濃度上昇により横紋筋融解症が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
６）．　トリアゾラム＜ハルシオン＞〔２．２参照〕［トリアゾラムの血中濃度上昇により過度の鎮静や呼吸抑制が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
７）．　アナモレリン塩酸塩＜エドルミズ＞〔２．２参照〕［アナモレリン塩酸塩の血中濃度が上昇し副作用の発現が増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
８）．　イバブラジン塩酸塩＜コララン＞〔２．２参照〕［過度の徐脈があらわれることがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
９）．　ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの血中濃度が上昇し腫瘍崩壊症候群の発現が増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１０）．　イブルチニブ＜イムブルビカ＞〔２．２参照〕［イブルチニブの血中濃度が上昇し副作用の発現が増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１１）．　ブロナンセリン＜ロナセン＞、ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度上昇により作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１２）．　アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタン　メドキソミル＜レザルタス配合錠＞〔２．２参照〕［アゼルニジピンの作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１３）．　スボレキサント＜ベルソムラ＞〔２．２参照〕［スボレキサントの血中濃度上昇により作用を著しく増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１４）．　タダラフィル＜アドシルカ＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞〔２．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１５）．　ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．２参照〕［ロミタピドメシル酸塩の血中濃度を著しく上昇させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用
により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１６）．　リファブチン＜ミコブティン＞〔２．２参照〕［リファブチンの血中濃度上昇により作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１７）．　フィネレノン＜ケレンディア＞〔２．２参照〕［フィネレノンの血中濃度を著しく上昇させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
１８）．　リバーロキサバン＜イグザレルト＞〔２．２参照〕［リバーロキサバンの血中濃度上昇により抗凝固作用が増強し出血の危険性が増大するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ阻害作用により、リバーロキサバンのクリアランスが低下することが考えられる）］。
１９）．　リオシグアト＜アデムパス＞〔２．２参照〕［リオシグアトの血中濃度を上昇させるおそれがある（ケトコナゾールとの併用でリオシグアトの血中濃度が上昇しクリアランスが低下したとの報告がある）（本剤のＣＹＰ３Ａ及びＰ－ｇｐ／ＢＣＲＰ阻害作用
により、リオシグアトのクリアランスが低下することが考えられる）］。
２０）．　アパルタミド＜アーリーダ＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがあり、また、これらの薬剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用
により、本剤の代謝が促進され、また、本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝を阻害する）］。
２１）．　エンザルタミド＜イクスタンジ＞、ミトタン＜オペプリム＞、フェニトイン＜ヒダントール、アレビアチン＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞、リファンピシン＜リファジン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が減少し作用
が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　副腎皮質ステロイド剤（ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン）〔１６．７．２参照〕、オピオイド系鎮痛剤（フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩水和物、メサドン塩酸塩）、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス水和物）、抗悪性腫瘍剤（ドセタキセル、エベロリムス、テムシロリムス、ゲフィチニブ、ダサチニブ水和物、エルロチニブ塩酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物、ボルテゾミブ、イマチニブメシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、ボスチニブ水和物、カバジタキセル、クリゾチニブ、シロリムス、パノビノスタット乳酸塩、ポナチニブ塩酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、アキシチニブ、ニロチニブ塩酸塩水和物）、マラビロク、アプレピタント、ロペラミド塩酸塩、サルメテロールキシナホ酸塩、シナカルセト塩酸塩、アルプラゾラム、ゾピクロン、トルテロジン酒石酸塩、オキシブチニン塩酸塩、グアンファシン塩酸塩、ジエノゲスト［これらの薬剤の血中濃度を上昇させこれらの薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
２）．　アトルバスタチンカルシウム水和物［アトルバスタチンの血中濃度を上昇させ横紋筋融解症やミオパチーが発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
３）．　ミダゾラム〔１６．７．２参照〕［ミダゾラムの血中濃度上昇により過度の鎮静や呼吸抑制が発現するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
４）．　ブプレノルフィン塩酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、カルシウム拮抗剤＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（ニフェジピン、フェロジピン、ベラパミル塩酸塩）、抗精神病剤（ハロペリドール、アリピプラゾール、クエチアピンフマル酸塩）、抗凝固剤（ワルファリンカリウム、アピキサバン）、ジソピラミド、シロスタゾール［これらの薬剤の血中濃度を上昇させこれらの薬剤の作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
５）．　ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤（ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩）［これらの薬剤の血中濃度を上昇させ筋神経系の副作用を増強するおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
６）．　ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉［ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用
の発現に十分注意すること（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
７）．　ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞）［これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
８）．　コルヒチン〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［コルヒチンの血中濃度上昇により作用が増強されるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される）］。
９）．　イトラコナゾール［イトラコナゾールの血中濃度を上昇させるおそれがある（本剤とイトラコナゾールのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、相互に代謝が阻害される）］。
１０）．　イリノテカン塩酸塩水和物［イリノテカンの活性代謝物の血中濃度を上昇させるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、イリノテカンの活性代謝物の無毒化が阻害されると考えられる）］。
１１）．　ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩［ダビガトランの血中濃度を上昇させ抗凝固作用を増強するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、これらの薬剤の排出を遅延させる）］。
１２）．　ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤との併用により、ジゴキシンの血中濃度の上昇が認められておりジゴキシンの作用を増強するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、これらの薬剤の排出を遅延させる）］。
１３）．　ロスバスタチンカルシウム〔１６．７．２参照〕［本剤との併用により、ロスバスタチンの血中濃度の上昇が認められている（本剤のＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３阻害作用により、ロスバスタチンのクリアランスが低下する）］。
１４）．　ボセンタン水和物［本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある（ボセンタン水和物のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進されるおそれがある）。
また、ボセンタン水和物の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（本剤のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用により、ボセンタン水和物の代謝が阻害される）］。
１５）．　中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（エファビレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン等）［本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。
１６）．　メトトレキサート［メトトレキサートの血中濃度を上昇させ中毒症状＜口内炎・汎血球減少＞が発現するおそれがある（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験より本剤はＯＡＴ３阻害作用を有することが示唆されており、メトトレキサートの尿中排出を遅延させるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹、（頻度不明）そう痒。
２）．　消化器：（１％未満）悪心、嘔吐、下痢、腹部不快感。
３）．　精神神経系：（１％未満）頭痛。
４）．　代謝：（１％未満）脂質異常症。
５）．　その他：（５％以上）ＨＤＬコレステロール低下（１６．６％）、（１～５％未満）トリグリセリド上昇、ビリルビン上昇、血中コレステロール低下、（１％未満）血清鉄上昇。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ウサギにおいて、臨床曝露量の５．０倍相当以上で胎仔催奇形性が認められるとともに、臨床曝露量の５．０倍に相当する用量で流産が、臨床曝露量の７．４倍に相当する用量で胚生存率低下・胎仔生存率低下が認められている）〔２．４、９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳しないことが望ましい（ラットにおいて、乳汁への移行が認められるとともに、母動物に毒性が認められた用量（臨床曝露量の６．６倍相当）で出生仔生後４日生存率低下及び出生仔発育遅延が認められている）。

小児等

１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報カニクイザルに本薬を２又は４週間反復経口投与した毒性試験において、臨床曝露量の８倍相当以上で、肝臓門脈、胆嚢、肺／気管支等に単核細胞主体の炎症性細胞浸潤が認められている。

１６．１　血中濃度
健康成人女性８例に本剤を５日間空腹時反復経口投与した（エンシトレルビルとして１日目は３７５ｍｇ、２日目から５日目は１２５ｍｇ）ときの血漿中濃度推移を添付文書の図１６‐１に、薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。
図１６‐１　反復投与時の平均血漿中濃度推移（健康成人）

表１６‐１　反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１４例に本剤（エンシトレルビルとして３７５ｍｇ）を空腹時又は高脂肪・高カロリー食摂取後に単回経口投与注したときの薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。
表１６‐２　３７５ｍｇ単回投与時注の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
エンシトレルビルのヒト血清蛋白結合率は、９７．７～９８．７％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
健康成人にエンシトレルビル　フマル酸（懸濁剤）を単回経口投与注したとき、血漿中では主に未変化のエンシトレルビルが検出され、代謝物としてエンシトレルビルのクロル付加体が検出された。尿中では主に未変化のエンシトレルビルが検出され、代謝物としてエンシトレルビルのトリアゾール脱メチル体が検出された。
また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験の結果、尿中の代謝物であるエンシトレルビルのトリアゾール脱メチル体は、ＣＹＰ３Ａを含む複数のＣＹＰ分子種により生成されると推定された。
１６．５　排泄
健康成人男性２０例にエンシトレルビル　フマル酸（懸濁剤）をエンシトレルビルとして２５０～１０００ｍｇで空腹時単回経口投与注したときの、投与後１４４時間までの尿中排泄率は１６．０～２１．８％であった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
エンシトレルビルはＣＹＰ３Ａを時間依存的に阻害し、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａを誘導する。
また、エンシトレルビルはＰ糖蛋白質（Ｐ‐ｇｐ）及び乳がん耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）の基質であり、Ｐ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ、有機アニオントランスポーターポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）３及び有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）１を阻害する。［８．、１０．参照］
１６．７．２　臨床試験
健康成人を対象に薬物相互作用を評価した。併用薬の薬物動態に及ぼすエンシトレルビルの影響を表１６‐３に示す。［８．、１０．、１０．２参照］
表１６‐３　併用薬の薬物動態に及ぼすエンシトレルビルの影響
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注）本薬の承認された剤形は１２５ｍｇ錠であり、用法・用量は「通常、１２歳以上の小児及び成人にはエンシトレルビルとして１日目は３７５ｍｇを、２日目から５日目は１２５ｍｇを１日１回経口投与する」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験［Ｔ１２２１試験］第ＩＩＩ相パート
１２歳以上７０歳未満（１８歳未満は体重４０ｋｇ以上に限る）のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象に、１日目は本剤３７５ｍｇを、２日目から５日目は本剤１２５ｍｇを１日１回経口投与したときの、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目はＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の５症状が快復するまでの時間（※１）とした。
（※１）ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の５症状〔①倦怠感又は疲労感、②熱っぽさ又は発熱、③鼻水又は鼻づまり、④喉の痛み、⑤咳〕の各症状を被験者本人が４段階（０：なし、１：軽度、２：中等度、３：重度）で評価し、快復の定義は５症状のすべてが次の状態を少なくとも２４時間持続した場合とされた。
・ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の発症前から存在した既存症状で、ベースライン（投与前検査）時点で悪化していると被験者が判断した症状については、ベースライン時の重症度が重度のものは中等度以下、中等度のものは軽度以下、軽度のものは軽度以下へ重症度が改善又は維持した状態となること。
・ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の発症前から存在した既存症状で、ベースライン（投与前検査）時点で悪化していないと被験者が判断した症状については、ベースライン時の重症度が重度のものは重度以下、中等度のものは中等度以下、軽度のものは軽度以下へ重症度が維持又は改善した状態となること。
・前記以外の症状［ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の発症前には存在しておらず、ベースライン（投与前検査）時点以降に発現した症状］については、なしの状態となること。
無作為化された１２１５例（日本人６６２例）のうち、ベースラインの鼻咽頭ぬぐい検体を用いた定性ＲＴ‐ＰＣＲにより陽性と判断され、さらにＣＯＶＩＤ‐１９の症状発現から無作為化割付までの時間が７２時間未満であった６９０例における、主要評価項目の結果は表１７‐１及び添付文書の図１７‐１のとおりであった。
表１７‐１　主要評価項目の結果
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図１７‐１　主要評価項目の結果のカプランマイヤー曲線

なお、本試験の主な選択・除外基準は表１７‐２のとおりであった。［７．参照］
表１７‐２　主な選択・除外基準
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副作用発現頻度は、２４．５％（１４８／６０４例）であり、主な副作用は、高比重リポ蛋白減少１８．４％（１１１／６０４例）であった。

１８．１　作用機序
エンシトレルビルはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２　３ＣＬプロテアーゼを阻害し、ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルスの複製を抑制する。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏウイルス増殖抑制効果
エンシトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株〔従来株（Ａ系統）、ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）、ｔｈｅｔａ株（Ｐ．３系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）、ｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）及びｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．７５、ＢＡ．４、ＢＡ．５及びＸＥ系統）〕に対して抗ウイルス活性を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０値）は、ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞で０．２２～０．５２μｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２‐ＴＭＰＲＳＳ２細胞で０．０２６～０．０６４μｍｏｌ／Ｌであった。初代ヒト鼻腔由来細胞のヒト気道上皮３次元器官培養モデルを用いた細胞培養系において、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株〔ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）〕に対するＥＣ９０は０．１１７μｍｏｌ／Ｌであった。
１８．２．２　Ｉｎ　ｖｉｖｏ抗ウイルス作用
ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株を接種した感染マウスにおいて、エンシトレルビルは、ウイルス接種直後からの投与及びウイルス接種２４時間後からの投与のいずれの場合でも、肺組織内ウイルス力価を用量依存的に減少させた。また、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２マウス馴化株を接種したマウス致死モデルにおいて、溶媒群と比較してエンシトレルビル群で生存率の改善、生存期間の延長及び体重減少の抑制が認められた。
１８．３　耐性
１８．３．１　臨床試験
国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（Ｔ１２２１試験）第ＩＩａ相パートにおいて、ベースライン前後の塩基配列解析が可能であった本薬群の被験者３４例のうち、１０例で本薬投与後にＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２　３ＣＬプロテアーゼ領域にアミノ酸変異が認められた。そのうち、４例で１種のアミノ酸変異（Ａ２３４Ｓ、Ｌ８７Ｆ、Ｈ２４６Ｙ、Ｔ１９８Ｉ：各１例）が認められ、６例で本薬投与前に認められたアミノ酸残基とアミノ酸変異の混在（Ａ９４Ａ／Ｖ、Ｌ２７２Ｌ／Ｐ、Ｔ４５Ｔ／Ｓ、Ｍ１３０Ｍ／Ｖ、Ｋ１００Ｋ／ＳｔｏｐとＭ１３０Ｍ／Ｉ、Ｄ２６３Ｄ／Ｅ：各１例）が認められた。
１８．３．２　非臨床試験
ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２臨床分離株を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性発現試験において、４代継代した結果、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２　３ＣＬプロテアーゼ領域に単一のアミノ酸変異（Ｄ４８Ｇ、Ｍ４９Ｌ、Ｐ５２Ｓ及びＳ１４４Ａ）及び複数のアミノ酸変異（Ｍ４９Ｌ／Ｓ１４４Ａ）を有する株が認められた。
Ｄ４８Ｇ、Ｍ４９Ｌ、Ｐ５２Ｓ又はＳ１４４Ａを導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２は、エンシトレルビルに対して３．７～１７倍の感受性低下を示し、Ｍ４９Ｌ／Ｓ１４４Ａを導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２は、エンシトレルビルに対して１００倍の感受性低下を示した。国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（Ｔ１２２１試験）第ＩＩａ相パートにおいて認められたアミノ酸変異であるＡ２３４Ｓ、Ｌ８７Ｆ、Ｈ２４６Ｙ、又はＴ１９８Ｉを導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２は、エンシトレルビルに対して感受性変化を示さなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

塩野義製薬

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