リカムビス水懸筋注９００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　リファンピシン投与中、リファブチン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

ＨＩＶ－１感染症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、リルピビリン及びカボテグラビルに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕（ウイルス学的抑制：ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］－１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。
５．２．　本剤の投与の前にリルピビリン経口剤をカボテグラビル経口剤との併用により１ヵ月間（少なくとも２８日間）を目安に経口投与し、リルピビリン及びカボテグラビルに対する忍容性が確認された患者を対象とすること。
５．３．　本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。

用法・用量

〈１ヵ月間隔投与〉
カボテグラビルとの併用において、通常、成人にはリルピビリンとして９００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。以降は６００ｍｇを１ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。
〈２ヵ月間隔投与〉
カボテグラビルとの併用において、通常、成人にはリルピビリンとして９００ｍｇを臀部筋肉内に投与する。本剤初回投与１ヵ月後に９００ｍｇを臀部筋肉内に投与し、以降は９００ｍｇを２ヵ月に１回、臀部筋肉内に投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈共通〉本剤の投与スケジュールを遵守すること。投与スケジュールを遵守できなかった場合は、本剤の継続の可否も含め、治療法を再考すること。
７．２．　〈共通〉本剤の初回投与は、リルピビリン経口剤及びカボテグラビル経口剤の投与最終日と同日に行うこと。
７．３．　〈共通〉本剤の用法及び用量は、患者の状態及びリスク・ベネフィットを考慮して、医師が慎重に選択すること〔１７．１．３参照〕。
７．４．　〈１ヵ月間隔投与〉本剤の２回目以降の投与は、投与予定日の前後７日以内に投与し、投与予定日の７日後までに投与できない場合は、代替としてリルピビリン経口剤とカボテグラビル経口剤を１日１回併用経口投与すること（経口剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）。
７．５．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、次に従い再開すること（なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと）。
１）．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合で本剤最終投与からの期間が２ヵ月以内：可能な限り早期にリルピビリン６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はリルピビリン６００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
２）．　〈１ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の１ヵ月間隔投与を再開する場合で本剤最終投与からの期間が２ヵ月超：リルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はリルピビリン６００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
７．６．　〈１ヵ月間隔投与〉１ヵ月間隔投与から２ヵ月間隔投与に切り替える際は、リルピビリン６００ｍｇを最終投与した１ヵ月後に、リルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はリルピビリン９００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与すること。
７．７．　〈２ヵ月間隔投与〉本剤の２回目以降の投与は、投与予定日の前後７日以内に投与し、投与予定日の７日後までに投与できない場合は、代替としてリルピビリン経口剤とカボテグラビル経口剤を１日１回併用経口投与すること（経口剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）。
７．８．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合は、本剤最終投与からの期間に基づき、次に従い再開すること（なお、本剤の投与再開は、代替経口投与最終日と同日に行うこと）。
１）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が２回目、本剤最終投与からの期間が２ヵ月以内：可能な限り早期にリルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はリルピビリン９００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
２）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が２回目、本剤最終投与からの期間が２ヵ月超：リルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開１ヵ月後にリルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はリルピビリン９００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
３）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が３回目以降、本剤最終投与からの期間が３ヵ月以内：可能な限り早期にリルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開以降はリルピビリン９００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
４）．　〈２ヵ月間隔投与〉代替経口投与後、本剤の２ヵ月間隔投与を再開する場合で経口投与により代替した本剤投与が３回目以降、本剤最終投与からの期間が３ヵ月超：リルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与して再開する（再開１ヵ月後にリルピビリン９００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はリルピビリン９００ｍｇを２ヵ月に１回臀部筋肉内に投与する）。
７．９．　〈２ヵ月間隔投与〉２ヵ月間隔投与から１ヵ月間隔投与に切り替える際は、リルピビリン９００ｍｇを最終投与した２ヵ月後に、リルピビリン６００ｍｇを１回臀部筋肉内に投与し、以降はリルピビリン６００ｍｇを１ヵ月に１回臀部筋肉内に投与すること。

合併症・既往歴等のある患者

８．１．　本剤による治療は、抗ＨＩＶ療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること。
８．２．　本剤は投与スケジュールが遵守されない場合、ウイルスの再増殖及び薬剤耐性リスクのおそれがあるため、投与スケジュールを遵守するよう患者に指導すること。
８．３．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。
８．３．１．　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。
８．３．２．　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。
８．３．３．　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。
８．４．　本剤の投与を中止する場合は、次の点に留意すること。
・　本剤の投与を中止する場合は、本剤は投与後に長期間（１２ヵ月以上）にわたって血中に残留する可能性があるため、本剤の長期作用に注意すること〔９．５．１、９．６授乳婦、１０．相互作用の項参照〕。
・　本剤の投与を中止する場合は、ウイルス耐性の発現リスクを最小限に抑えるため、本剤を１ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後１ヵ月以内に、本剤を２ヵ月間隔で投与していた場合は最終投与後２ヵ月以内に、他の抗レトロウイルス療法を開始すること。
８．５．　臨床試験において、本剤投与後数分以内に重篤な注射後反応が報告されており、これは偶発的な静脈内投与が関連している可能性がある（これらの事象には、呼吸困難、気管支痙攣、激越、腹部痙攣、発疹・蕁麻疹、浮動性めまい、潮紅、発汗、口腔内しびれ感、血圧変化及び疼痛（背中疼痛や胸部疼痛など）のような症状が含まれた）。
本剤を誤って静脈内に投与しないよう注意すること。本剤投与後患者の状態を十分に観察すること。
９．１．１．　不整脈を起こしやすい患者：低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群等の患者では、ＱＴ延長により不整脈が発現するおそれがある（リルピビリン経口剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）〔１０．２、１７．３．１参照〕。
９．１．２．　Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者：定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（リルピビリン経口剤における海外第３相試験において、これらの患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった［重複感染患者３３．３％（１８／５４例）、非重複感染患者４．９％（３１／６３２例）］）。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される〔８．４、１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７参照〕、リファブチン＜ミコブティン＞〔２．２、１６．７参照〕、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞〔２．２参照〕、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞＜デカドロン＞〔２．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　クラリスロマイシン、エリスロマイシン［本剤の血中濃度が上昇する可能性があるので、代替としてアジスロマイシン等を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。
２）．　メサドン〔１６．７参照〕［メサドンの血中濃度が低下することがある（機序不明）］。
３）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン、ソタロール等）〔９．１．１、１７．３．１参照〕［ＱＴ延長、心室性頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞が発現するおそれがある（リルピビリン経口剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　免疫系障害：（頻度不明＊）免疫再構築症候群。
２）．　代謝及び栄養障害：（頻度不明＊）食欲減退、体脂肪再分布／体脂肪蓄積。
３）．　精神障害：（１～１０％未満）不安、異常な夢、不眠症、（１％未満）うつ病、（頻度不明＊）睡眠障害、抑うつ気分。
４）．　神経系障害：（１～１０％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）傾眠、（頻度不明＊）血管迷走神経性反応。
５）．　胃腸障害：（１～１０％未満）悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、腹痛、鼓腸、（頻度不明＊）腹部不快感、口内乾燥。
６）．　肝胆道系障害：（頻度不明＊）肝毒性。
７）．　皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％未満）発疹。
８）．　骨格筋及び結合組織障害：（１～１０％未満）筋肉痛。
９）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応（注射部位疼痛、注射部位結節、注射部位硬結）、（１～１０％未満）注射部位反応（注射部位不快感、注射部位腫脹、注射部位紅斑、注射部位そう痒感、注射部位内出血、注射部位熱感、注射部位血腫、注射部位知覚消失）、発熱、疲労、無力症、倦怠感、（１％未満）注射部位反応（注射部位蜂巣炎、注射部位膿瘍、注射部位出血、注射部位変色）。
１０）．　臨床検査：（１％未満）体重増加、トランスアミナーゼ上昇、リパーゼ増加、（頻度不明＊）総ビリルビン上昇、低リン酸血症、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、白血球数減少、総コレステロール増加、低血糖、高血糖、ＬＤＬコレステロール増加、膵型アミラーゼ増加、ＡＬＰ増加、ヘモグロビン減少、トリグリセリド増加。
カボテグラビル製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度。
＊）リルピビリン経口剤のみで認められている副作用も含む。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある）。

授乳婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は投与後に長期間（１２ヵ月以上）にわたって残留する可能性があるため、妊娠した場合に胎児が本剤に曝露される可能性がある）〔８．４参照〕。
９．５．２．　妊娠中期及び妊娠後期の妊婦にリルピビリン経口剤を投与したとき、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている〔１６．６．４参照〕。
授乳を避けさせること（一般に、乳児へのＨＩＶ感染を防ぐため、あらゆる状況下においてＨＩＶに感染した女性は授乳をすべきでない）、リルピビリンは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である（リルピビリンは、本剤投与中止後１２ヵ月以上にわたり全身循環血中に検出されていることから、この期間中はヒト乳汁中に残留する可能性がある）〔８．４参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　投与前に薬剤を常温（２５℃以下）に戻し、６時間以内に使用すること。
１４．１．２．　バイアル内の懸濁液が均一になるまで約１０秒間激しく振とうする（小さな気泡が見えることがあるが問題ない）。
１４．１．３．　シリンジに採取後、ただちに使用しない場合は、２５℃以下で保存し、２時間以内に使用すること（２時間を超えて放置した場合は、廃棄すること）。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　注射部位は、臀部の外側上部とすること。筋肉内にのみ投与し、静脈内には投与しないこと。
１４．２．２．　本剤とカボテグラビル注射剤は、同日に臀部の筋肉の異なる部位（左右異なる側又は２ｃｍ以上間隔をあける）に投与すること。
１４．２．３．　本剤を投与する場合、２１～２３ゲージの注射針が推奨される。なお、注射針の長さは、ＢＭＩを考慮し、臀部の筋肉に到達するものを用いること。
１４．２．４．　注射部位での薬物漏出を最小限に抑えるため、Ｚ－ｔｒａｃｋ法を用いて投与する（皮膚を一方向へ約２．５ｃｍ強く引いて保持し、針を筋肉に達するまで深く刺入して投与し、抜針後、速やかに引いていた皮膚を戻すこと）。なお、注射部位を圧迫するが、もまないこと。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人に本剤３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇを単回筋肉内投与したとき、血漿中リルピビリン濃度は投与後３日から１１．５日（中央値）に最高血漿中濃度に達し、４４．２９日から６０．６７日（平均値）の消失半減期で消失した。薬物動態パラメータを表１に示す。なお、３００ｍｇ及び１２００ｍｇは本剤の承認用量ではない。（外国人データ）
図１　外国人健康成人に本剤３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇを単回筋肉内投与したときの血漿中リルピビリン濃度－時間推移
（平均値±標準偏差、ｎ＝５～６）

表１　外国人健康成人に本剤３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇを単回筋肉内投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
母集団薬物動態モデルを用いた、ＨＩＶ‐１感染症患者を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（２０１５８４試験、２０１５８５試験及び２０７９６６試験）における、本剤＋カボテグラビル注射剤投与時のリルピビリン薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔａｕ、Ｃｍａｘ及びＣｔａｕ）のベイズ推定値の要約統計量を日本人及び外国人集団別に表２に示す。［１７．１．１－１７．１．３参照］
表２　本剤及びカボテグラビル注射剤を投与した時の日本人集団及び外国人集団でのリルピビリン薬物動態パラメータ推定値の要約統計量
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
平衡透析法を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、リルピビリンの血漿蛋白結合率は約９９．７％であり、主にアルブミンに結合した。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソーム及びヒトＣＹＰ発現系ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａにより代謝された。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐リルピビリン（液剤）１５０ｍｇを単回経口投与したとき、投与した総放射能の８５％（平均値）が糞中、６．１％（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の２５％（平均値）及び１％未満であった。（リルピビリン液剤経口投与時における外国人データ）
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
本剤を用いた試験は実施していない。軽度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＡ、８例）及び中等度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＢ、８例）患者にリルピビリン経口剤２５ｍｇを１日１回反復経口投与したときの血漿中リルピビリンのＡＵＣ２４は、健康成人と比較してそれぞれ４７％及び５％高かった。重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＣ）を対象とした試験は実施していない。（リルピビリン経口剤投与時における外国人データ）
軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害患者に本剤を投与するとき、用量を調節する必要はない。
１６．６．２　Ｂ型肝炎ウイルス及び／又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者
Ｃ型肝炎ウイルスとＨＩＶ‐１の重複感染患者２３例に、カボテグラビル注射剤併用下で本剤を反復筋肉内投与した結果、リルピビリンの曝露量に臨床上問題となる重複感染の影響は認められなかった。また、母集団薬物動態解析の結果、リルピビリン経口剤投与後のＢ型肝炎ウイルス及び／又はＣ型肝炎ウイルスとＨＩＶ‐１の重複感染患者の血漿中リルピビリンのＡＵＣ２４及びＣ０に、臨床上問題となる影響はなかった。（リルピビリン経口剤投与時における外国人データ）
１６．６．３　腎機能障害患者
腎機能障害患者を対象とした試験は実施していない。リルピビリンの腎排泄は限定的であるため（リルピビリン経口剤投与時における外国人データ）、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される。リルピビリンは血漿蛋白結合率が高いことから、血液透析や腹膜透析により除去される可能性は低い。
１６．６．４　妊婦、産婦への投与
妊娠中期のＨＩＶ‐１感染患者（１５例）に、リルピビリン経口剤２５ｍｇを１日１回経口投与したとき、リルピビリンのＣｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ及びＣｍｉｎは、出産後（６～１２週；１１例）と比較してそれぞれ２１％、２９％及び３５％減少し、妊娠後期（１３例）では、それぞれ２０％、３１％及び４２％減少した。（リルピビリン経口剤投与時における外国人データ）［９．５．２参照］
１６．７　薬物相互作用
リルピビリン経口剤と主な薬剤の併用による薬物動態への影響を次表に示す（表３及び表４）。［１０．１、１０．２参照］
なお、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ジドブジンは主に腎排泄型であり、リルピビリンと排泄経路が異なる。リルピビリンはこれらの薬剤と相互作用を示さないと推察される。（リルピビリン経口剤投与時における外国人データ）
表３　併用薬投与時のリルピビリン経口剤（１５０ｍｇ１日１回）の薬物動態パラメータの比
→図表を見る（PDF）

表４　リルピビリン経口剤（１５０ｍｇ１日１回）投与時の併用薬の薬物動態パラメータの比
→図表を見る（PDF）

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＦＬＡＩＲ：２０１５８４試験）
抗レトロウイルス療法による治療経験のない成人ＨＩＶ‐１感染症患者を対象にインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を含む１日１回１錠のレジメンからリルピビリンとカボテグラビルの併用療法に切り替えた後のウイルス学的抑制維持の評価を目的としたランダム化非盲検比較試験に６２９例が組み入れられた。組み入れられた被験者にドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を１日１回、２０週間経口投与した。ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった被験者５６６例（日本人患者２０例を含む）のうち、リルピビリンとカボテグラビルの併用投与群（ＲＰＶ＋ＣＡＢ群）に２８３例、ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン配合錠［ＨＬＡ‐Ｂ＊５７０１陽性被験者では、ドルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）２剤］を継続する群（継続投与群）に２８３例が割り付けられた。
ＲＰＶ＋ＣＡＢ群に割り付けられた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＲＰＶ＋ＣＡＢ群２８３例の年齢中央値は３４歳（範囲１９－６８歳）、女性２２％、人種は白人７６％、黒人又はアフリカ系アメリカ人１７％、アジア人４％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の２．５％に対して、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で２．１％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．１％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＲＰＶ＋ＣＡＢ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．４％（４／２８３例）、継続投与群で１．１％（３／２８３例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群及び継続投与群で同程度であった。
日本人集団における主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群（８例）及び継続投与群（１２例）両群ともみられなかった。［５．１、１６．１．２参照］
副作用発現頻度は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で８３％（２３６／２８３例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７８％（２２１／２８３例）、注射部位結節１５％（４３／２８３例）、注射部位硬結１３％（３７／２８３例）、注射部位腫脹８％（２２／２８３例）、注射部位そう痒感６％（１６／２８３例）、頭痛５％（１４／２８３例）、発熱５％（１３／２８３例）、注射部位紅斑４％（１２／２８３例）、注射部位熱感３％（８／２８３例）及び体温上昇３％（８／２８３例）であった。日本人集団において２例以上にみられた副作用は、注射部位疼痛８８％（７／８例）、倦怠感３８％（３／８例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表１に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表２に示した。
表１　試験成績の要約
→図表を見る（PDF）

表２　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
→図表を見る（PDF）

１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ：２０１５８５試験）
抗レトロウイルス療法により、少なくとも６ヵ月間ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者６１６例を対象としたランダム化非盲検試験において、リルピビリンとカボテグラビルの併用投与群（ＲＰＶ＋ＣＡＢ群）に３０８例、現行のレジメンを継続する群（継続投与群）に３０８例が割り付けられた。
ＲＰＶ＋ＣＡＢ群に割り付けられた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した後、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降４００ｍｇ）を１ヵ月間隔で４４週間臀部筋肉内に併用投与した。両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられずＲＰＶ＋ＣＡＢ群３０８例の年齢中央値は４０歳（範囲２１－７４歳）、女性３２％、人種は白人６９％、黒人又はアフリカ系アメリカ人２０％、アジア人７％、その他が３％であった。ベースラインのＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、継続投与群の１．０％に対して、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．６％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．５％）は、非劣性マージン（６％）より小さく、継続投与群に対するＲＰＶ＋ＣＡＢ群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者はＲＰＶ＋ＣＡＢ群で１．０％（３／３０８例）、継続投与群で１．３％（４／３０８例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群及び継続投与群で同程度であった。［５．１、１６．１．２参照］
副作用発現頻度は、ＲＰＶ＋ＣＡＢ群で８３％（２５５／３０８例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛７４％（２２７／３０８例）、注射部位結節１２％（３６／３０８例）、注射部位硬結９％（２９／３０８例）、注射部位腫脹７％（２２／３０８例）、注射部位紅斑４％（１２／３０８例）、疲労４％（１１／３０８例）、発熱４％（１１／３０８例）、注射部位内出血３％（１０／３０８例）、悪心４％（１１／３０８例）、頭痛４％（１１／３０８例）及び不眠症３％（８／３０８例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表３に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表４に示した。
表３　試験成績の要約
→図表を見る（PDF）

表４　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
→図表を見る（PDF）

１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ‐２Ｍ：２０７９６６試験）
抗レトロウイルス療法により、ウイルス学的に抑制されている成人ＨＩＶ‐１感染症患者１０４５例を対象としたランダム化非盲検試験において、リルピビリンとカボテグラビルを１ヵ月間隔で併用投与する群（１ヵ月間隔投与群）に５２３例、２ヵ月間隔で併用投与する群（２ヵ月間隔投与群）に５２２例が割り付けられた。
割付け前にリルピビリンとカボテグラビルの併用療法以外の治療を受けていた被験者には、リルピビリン経口剤２５ｍｇとカボテグラビル経口剤３０ｍｇを１日１回、少なくとも４週間併用経口投与した。１ヵ月間隔投与群では、リルピビリン注射剤（１ヵ月目９００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で６００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１ヵ月目６００ｍｇ、２ヵ月目以降１ヵ月間隔で４００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。２ヵ月間隔投与群では、リルピビリン注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で９００ｍｇ）とカボテグラビル注射剤（１、２ヵ月目及び以降２ヵ月間隔で６００ｍｇ）を４４週間臀部筋肉内に併用投与した。１ヵ月間隔投与群及び２ヵ月間隔投与群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず、年齢の中央値はいずれも４２．０歳、性別は両群ともに男性が７０％以上で、人種も７０％以上が白人であり、ＣＤ４陽性リンパ球数３５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３未満は、それぞれ５％及び７％であった。
主要評価項目である投与４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、１ヵ月間隔投与群の１．０％に対して、２ヵ月間隔投与群で１．７％であり、調整した群間差の９５％信頼区間の上限値（２．２％）は、非劣性マージン（４％）より小さく、１ヵ月間隔投与群に対する２ヵ月間隔投与群の非劣性が示された。４８週時までにウイルス学的失敗の基準（ＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に抑制された後、２回の連続するＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量の測定結果が２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）を満たした被験者は１ヵ月間隔投与群で０．４％（２／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で１．５％（８／５２２例）であった。４８週時のベースライン特性別のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上であった被験者の割合は、両群で同程度であった。［５．１、７．３、１６．１．２参照］
副作用発現頻度は、１ヵ月間隔投与群で７６％（３９９／５２３例）、２ヵ月間隔投与群で７７％（４００／５２２例）であった。１ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛６８％（３５８／５２３例）、注射部位結節１７％（８７／５２３例）、注射部位硬結７％（３７／５２３例）、注射部位不快感８％（４０／５２３例）、注射部位腫脹５％（２６／５２３例）、発熱５％（２５／５２３例）、注射部位そう痒感５％（２４／５２３例）、疲労４％（１９／５２３例）、注射部位紅斑３％（１５／５２３例）及び注射部位血腫３％（１４／５２３例）であり、２ヵ月間隔投与群の主な副作用は、注射部位疼痛７０％（３６４／５２２例）、注射部位結節１０％（５４／５２２例）、注射部位硬結８％（４０／５２２例）、注射部位不快感７％（３４／５２２例）、注射部位腫脹６％（３２／５２２例）、注射部位そう痒感５％（２６／５２２例）及び発熱４％（１９／５２２例）であった。
なお、本試験における試験成績の要約を表５に、ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合を表６に示した。
表５　試験成績の要約
→図表を見る（PDF）

表６　ベースラインの特性別の４８週時のＨＩＶ‐１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の被験者の割合
→図表を見る（PDF）

１７．３　その他
１７．３．１　ＱＴ間隔に対する影響
ＲＰＶ経口剤２５ｍｇ１日１回投与と本剤の推奨用量６００ｍｇを１ヵ月間隔又は９００ｍｇを２ヵ月間隔で投与した際の血漿中リルピビリン濃度はいずれも同程度であり、健康成人６０例を対象としたランダム化、プラセボ及び実薬対照のクロスオーバー試験でＲＰＶ経口剤２５ｍｇ１日１回投与したときに、ＱＴｃＦ間隔に対して臨床的に意味のある影響は認められなかった。
なお、健康成人を対象としたＱＴ／ＱＴｃ評価試験において、高用量ＲＰＶ経口剤（７５ｍｇ及び３００ｍｇ）注）を１日１回反復経口投与したとき、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値（９５％信頼区間の上限）は、それぞれ１０．７（１５．３）ｍｓ及び２３．３（２８．４）ｍｓであった。
ＲＰＶ経口剤７５ｍｇ及び３００ｍｇを１日１回投与したときの定常状態におけるＣｍａｘの平均値は、推奨用量である９００ｍｇを２ヵ月間隔で投与したときに観察されたＣｍａｘの平均値よりもそれぞれ約４．１倍及び１０．７倍高かった。（外国人データ）［９．１．１、１０．２参照］
注）経口剤の承認された１日用量は２５ｍｇである。

１８．１　作用機序
リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、ＨＩＶ‐１に作用するＮＮＲＴＩである。リルピビリンは、ＨＩＶ‐１逆転写酵素（ＲＴ）を非競合的に阻害し、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。
１８．２　抗ウイルス作用
Ｔ細胞株に急性感染させた野生型（ＷＴ）ＨＩＶ‐１実験室株のＩＩＩＢに対するリルピビリンの５０％有効濃度（ＥＣ５０）の中央値は、０．７３ｎｍｏｌ／Ｌ（０．２７ｎｇ／ｍＬ）であった。
リルピビリンはＨＩＶ‐１臨床分離株のｇｒｏｕｐ　Ｍに対して０．０７～１．０１ｎｍｏｌ／Ｌ（０．０３～０．３７ｎｇ／ｍＬ）、ｇｒｏｕｐ　Ｏに対して２．８８～８．４５ｎｍｏｌ／Ｌ（１．０６～３．１０ｎｇ／ｍＬ）のＥＣ５０値を示した。
１８．３　薬剤耐性
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ（抗ＨＩＶ薬の使用経験のないＨＩＶ‐１感染患者に対してリルピビリン経口剤を投与した臨床試験）での検討結果から、ベースライン時にＫ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｐ、Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｇ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｒ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｌ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８１Ｖ、Ｙ１８８Ｌ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ、Ｍ２３０Ｉ、Ｍ２３０Ｌ及びＫ１０３Ｎ＋Ｌ１００Ｉのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス効果に影響を及ぼす可能性があると考えられた。
２０１５８４（ＦＬＡＩＲ）試験のＲＰＶ＋ＣＡＢ群において、耐性データの得られたウイルス学的失敗例３例中２例では、治療中にＩＮＳＴＩ耐性関連Ｑ１４８Ｒ変異を生じており、１例ではカボテグラビルに対する感受性低下を示すＧ１４０Ｒ変異が生じた。また、３例すべての被験者で１種類のリルピビリン耐性関連変異（Ｋ１０１Ｅ、Ｅ１３８Ｅ／Ａ／Ｋ／Ｔ又はＥ１３８Ｋ）を生じており、３例中２例でリルピビリンに対する感受性の低下を示した。
２０１５８５（ＡＴＬＡＳ）試験のウイルス学的失敗例３例中１例ではウイルス学的失敗の疑い時にＩＮＳＴＩ耐性関連Ｎ１５５Ｈ変異が検出された。また、３例すべての被験者で治療中にリルピビリン耐性関連変異（Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｅ／Ｋ又はＥ１３８Ｋ）を生じており、リルピビリンに対する感受性の低下を示し、３例中１例はカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。カボテグラビルに対する耐性関連変異は、Ｇ１４０Ｒ（１例）、Ｑ１４８Ｒ（２例）及びＮ１５５Ｈ（１例）であった。
２０７９６６（ＡＴＬＡＳ‐２Ｍ）試験において、１ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（２例）では、いずれの被験者もベースライン時にリルピビリン又はＩＮＳＴＩ耐性関連変異を有していなかった。１例でＮＮＲＴＩ関連変異（Ｇ１９０Ｑ）とＮＮＲＴＩ多型（Ｖ１８９Ｉ）が同時に検出された。ウイルス学的失敗の疑い時に１例で治療中にリルピビリン耐性関連変異（Ｋ１０１Ｅ＋Ｍ２３０Ｌ）が検出され、別の被験者ではＮＮＲＴＩ関連変異（Ｇ１９０Ｑ＋Ｖ１８９Ｉ）にＶ１７９Ｖ／Ｉが追加されていた。いずれの被験者においてもリルピビリンに対する感受性の低下を示した。また、いずれの被験者もウイルス学的失敗の疑い時にＩＮＳＴＩ耐性関連変異（Ｑ１４８Ｒ＋Ｅ１３８Ｅ／Ｋ又はＮ１５５Ｎ／Ｈ）を有しており、１例ではカボテグラビルに対する感受性の低下を示した。いずれもＩＮＳＴＩ関連変異であるＬ７４Ｉは有しておらず、これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度［Ｆｏｌｄ　ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ）：表現型耐性の指標であるＥＣ５０値の比］は１．８～４．６であった。
２ヵ月間隔投与群のウイルス学的失敗例（８例）において、ベースライン時に５例がリルピビリン耐性関連変異（Ｙ１８１Ｙ／Ｃ＋Ｈ２２１Ｈ／Ｙ、Ｙ１８８Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｌ、Ｙ１８８Ｌ、Ｅ１３８Ａ又はＥ１３８Ｅ／Ａ）を有し、１例がカボテグラビル耐性関連変異（Ｇ１４０Ｇ／Ｒ）を有していた（リルピビリン耐性関連変異Ｙ１８１Ｙ／Ｆ／Ｈ／Ｌを有していた症例と同一）。ウイルス学的失敗の疑い時に６例がリルピビリン耐性関連変異を有しており、うち２例でＫ１０１Ｅ、１例でＥ１３８Ｅ／Ｋがベースライン時から追加されていた。リルピビリンの感受性変化度は７例の被験者で生物学的カットオフ値を上回っていた（範囲：２．４～１５）。リルピビリン耐性関連変異を有していた６例中５例がＩＮＳＴＩ耐性関連変異［Ｎ１５５Ｈ（２例）、Ｑ１４８Ｒ（１例）及びＱ１４８Ｑ／Ｒ＋Ｎ１５５Ｎ／Ｈ（２例）］を有していた。ＩＮＳＴＩ耐性関連変異であるＬ７４Ｉが７例中４例の被験者でみられた。１例の被験者は、インテグラーゼ遺伝子型及び表現型アッセイの結果が得られず、他の１例ではカボテグラビル表現型の結果が得られなかった。これらの被験者におけるカボテグラビルの感受性変化度の範囲は０．６～９．１であった。
１８．４　交差耐性
リルピビリンは、ＲＴにＫ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ等のＮＮＲＴＩ耐性関連アミノ酸変異を１個導入した６７株のうち６４株（９６％）に抗ウイルス作用を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はＫ１０１Ｐ、Ｙ１８１Ｉ及びＹ１８１Ｖであった。Ｋ１０３Ｎのアミノ酸変異は、単一でリルピビリンに対する感受性が低下しなかったが、Ｋ１０３Ｎ及びＬ１００Ｉの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が７倍低下した。
エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方若しくは両方に耐性を示す４７８６株のＨＩＶ‐１組換え型臨床分離株のうち６２％の株は、リルピビリンに対して感受性を維持（ＦＣ値≦ＢＣＯ）していた。
ウイルス学的に抑制されたＨＩＶ‐１感染患者を対象とした第ＩＩＩ相試験（ＡＴＬＡＳ及びＦＬＡＩＲ試験）の４８週時併合解析において、ウイルス学的失敗７例中５例で表現型耐性検査にて本剤に対する感受性が低下していた。これらのうち４例はエファビレンツ、３例はエトラビリン、４例はネビラピンへの耐性を示した。

製造販売会社

ヤンセンファーマ

販売会社

ＧＳＫ