ウィフガート点滴静注４００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）。

用法・用量

通常、成人にはエフガルチギモド　アルファ（遺伝子組換え）として１回１０ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で４回１時間かけて点滴静注する。これを１サイクルとして、投与を繰り返す。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　次サイクル投与の必要性は、臨床症状等に基づき、判断すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
７．２．　本剤を投与する場合に、何らかの理由により投与が遅れた際にはあらかじめ定めた投与日から３日以内であればその時点で投与を行い、その後はあらかじめ定めた日に投与し、あらかじめ定めた投与日から３日を超えていれば投与せず、次のあらかじめ定めた日に投与すること。

腎機能障害患者

本剤の投与により、血中ＩｇＧ濃度低下し、感染症が生じる又は感染症悪化するおそれがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、感染症の自他覚症状に注意し、異常が認められた場合には、速やかに医療機関に相談するよう患者に指導すること〔９．１．１、１１．１．１、１６．８．１参照〕。
９．１．１．　感染症のある患者：感染症を合併している場合は、感染症の治療を優先すること（感染症が増悪するおそれがある）〔８．重要な基本的注意の項、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　肝炎ウイルスキャリアの患者：肝炎ウイルスキャリアの患者に本剤を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意すること。
腎機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。なお、重度腎機能障害（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　人免疫グロブリン製剤（ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン等）、抗補体＜Ｃ５＞モノクローナル抗体製剤（エクリズマブ＜遺伝子組換え＞、ラブリズマブ＜遺伝子組換え＞）［これらの薬剤の治療効果が減弱する可能性があるので、これらの薬剤による治療を開始する場合、本剤のサイクル投与における最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤がこれらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
２）．　抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤（ロザノリキシズマブ＜遺伝子組換え＞）［本剤又は抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤の治療効果が減弱する可能性があるので、抗ＦｃＲｎモノクローナル抗体製剤による治療を開始する場合、本剤のサイクル投与における最終投与から２週間後以降に投与することが望ましい（本剤を含むＦｃＲｎに結合する薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。
３）．　血液浄化療法［本剤の治療効果が減弱する可能性があるため、併用を避けることが望ましい（本剤による治療中に施行することにより本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。
４）．　生ワクチン及び弱毒生ワクチン［本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも４週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から２週間以降にワクチンを投与することが望ましい（生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる感染症発現のリスクが増大するおそれがある）］。
５）．　生ワクチン及び弱毒生ワクチン以外のワクチン［ワクチンの効果が減弱する可能性がある（本剤の作用機序により、ワクチンに対する免疫応答が得られない可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　感染症（６．８％）：帯状疱疹、上咽頭炎、インフルエンザ等の感染症が起こることがある〔８．重要な基本的注意の項、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）。
１１．１．３．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：異常が認められた場合には本剤の投与速度を下げる、又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（５～１５％未満）頭痛、（５％未満）浮動性めまい。
２）．　胃腸障害：（５％未満）悪心、嘔吐。
３）．　傷害、中毒および処置合併症：（５％未満）処置による頭痛。
４）．　臨床検査：（５％未満）リンパ球数減少、好中球数増加。
５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％未満）疲労。
６）．　感染症および寄生虫症：（５％未満）帯状疱疹。
７）．　皮膚および皮下組織障害：（５％未満）発疹。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ＩｇＧ抗体は胎盤通過性があることが知られており、本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、感染のリスクが高まる可能性があるため、生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種する際には注意が必要である）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　次記に従い患者の体重に基づいて、投与に必要なバイアル数及び日局生理食塩液の量を決定する。
・　患者あたりの投与量（ｍｇ）＝患者の体重（ｋｇ）［体重が１２０ｋｇを超える場合は１２０ｋｇとして計算する］×１０ｍｇ／ｋｇ（体重あたりの投与量）。
・　本剤の必要量（ｍＬ）＝患者あたりの投与量（ｍｇ）／２０ｍｇ／ｍＬ（本剤の濃度）。
・　必要なバイアル数＝本剤の必要量（ｍＬ）／２０ｍＬ（１バイアルの容量）。
・　必要な日局生理食塩液の量〈体重９６ｋｇ以下の場合〉必要な日局生理食塩液の量＝（１００ｍＬ又は１２５ｍＬ）－本剤の必要量（ｍＬ）。
〈体重９６ｋｇを超える場合〉必要な日局生理食塩液の量＝１２５ｍＬ－本剤の必要量（ｍＬ）。
１４．１．２．　調製方法（１）．　調製前にバイアル中が無色から微黄色の澄明又は僅かに乳濁した液であることを目視により確認すること（変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと）。
バイアルは振盪しないこと。
（２）．　本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。
（３）．　滅菌シリンジ及び滅菌針を使用して、適切な数のバイアル数から必要量を静かに抜き取る。バイアル中の残液は廃棄すること。
（４）．　抜き取った本剤を輸液バッグ又は輸液ボトルに移す。
（５）．　算出した量の日局生理食塩液を加えて希釈し、総量が１００ｍＬ又は１２５ｍＬになるようにする。
（６）．　希釈した液を入れた輸液バッグ又は輸液ボトルを振らずにゆっくりと反転させ、完全に混合したことを確認する。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　急速静注は行わないこと。
１４．２．２．　投与前に溶液に異物がないか目視で検査すること。
１４．２．３．　孔径０．２μｍのメンブランフィルターが付いたインラインフィルターを用いて、希釈した溶液１００ｍＬ又は１２５ｍＬを１時間かけて点滴静注する。最後に日局生理食塩液でライン全体を洗浄しながら、全量を投与する。
１４．２．４．　本剤は防腐剤を添加していない（希釈した液は速やかに使用し希釈後４時間以内に点滴を完了させやむを得ず保存する場合は希釈した液を２～８℃で８時間まで保存することができるが投与時には希釈した液を冷蔵庫から取り出し室内で放置して室温に戻すこと）。
１４．２．５．　本剤は、独立したラインにより投与するものとし、他の注射剤＜日局生理食塩液を除く＞・輸液＜日局生理食塩液を除く＞等と混合しないこと。
凍結を避け、外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報国際共同第３相試験（ＡＲＧＸ－１１３－１７０４）において、本剤が投与され抗体が測定された８３例のうち、本剤に対する抗体が１７例（２０．５％）、中和抗体が６例（７．２％）に認められた。

１６．１　血中濃度
全身型重症筋無力症患者８２例（日本人患者を８例含む）に本剤１０ｍｇ／ｋｇを週１回計４回静脈内投与を１又は２サイクル行ったとき、初回サイクルと２回目のサイクルを通じ、全体集団におけるＣｍａｘ（範囲２２１～２５３μｇ／ｍＬ）及びＣｔｒｏｕｇｈ（範囲１０．４～１３．９μｇ／ｍＬ）は一定であり、蓄積性は認められていない。日本人患者８例の初回サイクルの初回及び最終投与後薬物動態パラメータを次表に示す。
外国人健康被験者２０例に本剤０．２～５０ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与したとき、ＡＵＣ０－ｉｎｆは２．０～５０ｍｇ／ｋｇの範囲で用量に依存せず線形であった（外国人データ）。
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図　本剤反復投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．３　分布
本剤静脈内投与時の分布容積は１５～２０Ｌであった（外国人データ）。
１６．４　代謝
本剤は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。
１６．５　排泄
健康成人に本剤１０ｍｇ／ｋｇ単回投与後の本剤の尿中排泄率は投与量の０．１％未満であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
腎機能障害患者を対象とした薬物動態試験は実施していないが、母集団薬物動態解析の結果から、本剤１０ｍｇ／ｋｇを週１回計４回投与したとき、軽度腎機能障害患者（ｅＧＦＲ：６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）は、腎機能正常患者（ｅＧＦＲ：９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）と比較して、４回目投与後のＡＵＣ０－１６８ｈが２８％高くなると推定された。また、ｅＧＦＲが中央値である１００ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の患者と比較して、ｅＧＦＲが５パーセンタイル値の６２．２ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２の患者では４回目投与後のＡＵＣ０－１６８ｈが２３％高くなると推定された。［９．２参照］
１６．８　その他
１６．８．１　薬力学
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０４）において、本剤１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを１週間間隔で計４回投与したときの各サイクルにおける総ＩｇＧ濃度の推移は、次のとおりであった。
図　総ＩｇＧ濃度のベースラインからの変化率（％）（全患者、平均値±標準誤差）

国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０４）及び国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０５）における統合解析の結果から、本剤投与後の総ＩｇＧ濃度の最低値の分布は、中央値［２５パーセンタイル値、７５パーセンタイル値］は２．５４［２．０４、３．２５］、［最小値、最大値］は［０．９８、６．８６］ｇ／Ｌであった。［８．１参照］
なお、臨床試験では本剤の投与によるＩｇＧ以外の免疫グロブリン濃度（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭ）及びアルブミン濃度への影響は認められなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０４）
全身型重症筋無力症患者１６７例（日本人患者１５例を含む）を対象として、ランダム化二重盲検プラセボ対照群間比較試験を実施した。本試験は、治験薬投与期の３週間後に５週間の観察を行う８週間を１サイクルとし、次のサイクルは８週間以降において基準注１）に合致した場合に開始することが可能とされた（最大３サイクル（最長２８週間））。初回サイクルの本剤最終投与時から次のサイクル投与開始時までの期間（サイクル間隔）の中央値（範囲）は本剤群で７．３週間（５．３～２３．４週間）であった。治験薬投与期（３週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、本剤１０ｍｇ／ｋｇ又はプラセボを１週間間隔注２）で計４回１時間かけて静脈内投与したとき、主要評価項目である抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者の初回サイクルのＭＧ‐ＡＤＬレスポンダー注３）の割合は、プラセボ群で２９．７％（１９／６４例）、本剤群で６７．７％（４４／６５例）であり、本剤群とプラセボ群との間に統計学的有意差が認められた（オッズ比［９５％信頼区間］：４．９５［２．２１、１１．５３］、ｐ＜０．０００１、ロジスティック回帰分析、両側正確検定、有意水準両側５％）。抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者、抗体陰性患者及び全体集団（抗アセチルコリン受容体抗体陽性及び陰性患者）における初回サイクルのＭＧ‐ＡＤＬレスポンダー注３）の割合及びＱＭＧレスポンダー注４）の割合は、次表のとおりであった。
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副作用発現頻度は、本剤群で３１．０％（２６／８４例）であった。主な副作用は、処置による頭痛（４例、４．８％）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相継続投与試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０５）
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０４）に参加し、継続投与試験に移行した全身型重症筋無力症患者１３９例（日本人患者１０例を含む）を対象として、非盲検非対照試験が実施された。本試験は、治験薬投与期の３週間後に４週間間隔で来院し観察を行うこと（サイクル間観察期）を１サイクルとし、次のサイクルはサイクル間観察期において基準注１）に合致した場合に開始することが可能とされた。本剤最終投与時から次のサイクル投与開始時までの期間（サイクル間隔）の中央値（各サイクルの中央値の範囲）は約４．１～６．１週間であった。各サイクルの治験薬投与期（３週間）において、コリンエステラーゼ阻害薬、経口副腎皮質ステロイド及び／又は非ステロイド性免疫抑制剤投与下で、本剤１０ｍｇ／ｋｇを１週間間隔注２）で計４回１時間かけて静脈内投与したとき、各サイクルでのベースラインから３週目（本剤最終投与時）までのＭＧ‐ＡＤＬ総スコア及びＱＭＧ総スコアの変化量は次表のとおりであった。
表　各サイクルでのベースラインから３週目（本剤最終投与時）までのＭＧ‐ＡＤＬ総スコアの変化量（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０５）
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表　各サイクルでのベースラインから３週目（本剤最終投与時）までのＱＭＧ総スコアの変化量（ＡＲＧＸ‐１１３‐１７０５）
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副作用発現頻度は、２５．９％（３６／１３９例）であった。主な副作用は、気管支炎、筋肉痛及び処置による頭痛（各１例、０．７％）であった。
注１）次のサイクル投与は、臨床症状として次の基準のいずれも合致した場合に、開始することとされた。
・ＭＧ‐ＡＤＬ総スコアが合計５点以上であり、眼症状以外の項目でのスコアが５０％を超ている患者
・ＭＧ‐ＡＤＬ総スコアが先行のサイクル投与のベースラインに対して２点以上の減少が認められない患者
注２）１週間間隔の治験薬投与において、来院の許容期間は±１日と設定された。
注３）各サイクル投与における治験薬最終投与から１週間後までにＭＧ‐ＡＤＬ総スコアが当該サイクル投与のベースラインと比べて２点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者
注４）各サイクル投与における治験薬最終投与から１週間後までにＱＭＧ総スコアが当該サイクル投与のベースラインから３点以上減少し、かつその減少が連続して４週間以上維持された患者

１８．１　作用機序
本剤は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）を標的とするアミノ酸残基を改変したヒトＩｇＧ１抗体のＦｃフラグメントであり、内因性ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合を競合阻害することによって、内因性ＩｇＧのリサイクルを阻害して、ＩｇＧ分解を促進し、ＩｇＧ自己抗体を含む血中ＩｇＧ濃度を減少させる。
１８．２　ＦｃＲｎに対する結合作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
本剤のヒトＦｃＲｎに対する平衡解離定数（Ｋｄ）（平均値±標準偏差）は、ｐＨ６．０及びｐＨ７．４の条件下において、それぞれ０．３５±０．０６ｎｍｏｌ／Ｌ及び８．５９±１．３５ｎｍｏｌ／Ｌであった。
１８．３　内因性ＩｇＧに対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
本剤２０ｍｇ／ｋｇをサルに単回静脈内投与したとき、血清中ＩｇＧ濃度の減少が認められた。

製造販売会社

アルジェニクスジャパン

販売会社