エスゾピクロン錠３ｍｇ「ＴＣＫ」

警告

本剤の服用後に、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）があらわれることがある。
また、入眠までの、あるいは中途覚醒時の出来事を記憶していないことがあるので注意すること〔９．１．５、１１．１．６参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分又はゾピクロンに対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により症状を悪化させるおそれがある］。
２．３．　急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。

効能・効果

不眠症。

用法・用量

通常、成人にはエスゾピクロンとして１回２ｍｇを、高齢者には１回１ｍｇを就寝前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、成人では１回３ｍｇ、高齢者では１回２ｍｇを超えないこととする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　通常用量を超えて増量する場合には、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこととし、症状の改善に伴って減量に努めること。
７．２．　本剤は就寝直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。
７．３．　高度肝機能障害又は高度腎機能障害のある患者では、１回１ｍｇを投与することとし、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（なお増量する場合には、１回２ｍｇを超えないこと）〔９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１６．６．１、１６．６．２参照〕。
７．４．　本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること。
食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度低下することがある〔１６．２．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避ける（本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する）〔１１．１．２参照〕。
８．２．　本剤の影響が翌朝以降に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
９．１．１．　肺性心、肺気腫、気管支喘息及び脳血管障害の急性期等で呼吸機能が高度に低下している患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと（炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい）〔１１．１．３参照〕。
９．１．２．　衰弱者：薬物の作用が強くあらわれ、副作用が発現しやすい。
９．１．３．　心障害のある患者：血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。
９．１．４．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。
９．１．５．　本剤により睡眠随伴症状として異常行動（夢遊症状として異常行動等）を発現したことがある患者：投与の中止を検討すること（重篤な自傷・他傷行為、事故等に至る睡眠随伴症状を発現するおそれがある）〔１．警告の項、１１．１．６参照〕。
腎機能障害患者：本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある〔７．３、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある〔７．３、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　筋弛緩薬（スキサメトニウム塩化物水和物、ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、パンクロニウム臭化物）、中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［これらの作用が増強されることがあるので、併用しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には慎重に投与すること（相加的に抗痙攣作用、中枢神経抑制作用が増強される可能性がある）］。
２）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．２参照〕［相互に作用を増強することがある（飲酒により中枢神経抑制作用が増強されることがある）］。
３）．　麻酔時（チアミラールナトリウム、チオペンタールナトリウム等）〔１１．１．３参照〕［呼吸抑制があらわれることがあるので、慎重に投与すること（本剤により呼吸抑制があらわれることがあり、麻酔により相加的に呼吸が抑制される可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（リファンピシン等）［本剤の代謝を促進し作用を減弱させるおそれがある（これらの薬剤の肝代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進され、効果の減弱を来すことがある）］。
５）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．１参照〕［本剤の代謝を阻害し作用を増強させるおそれがある（これらの薬剤の肝代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝が阻害され、本剤の血漿中濃度が増加するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．２．　依存性（頻度不明）：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、不安、異常な夢、悪心、胃不調、反跳性不眠等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔８．１参照〕。
１１．１．３．　呼吸抑制（頻度不明）：呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすおそれがあるので、このような場合には気道を確保し、換気を図るなど適切な処置を行うこと〔９．１．１、１０．２参照〕。
１１．１．４．　肝機能障害：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害（１％未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。
１１．１．５．　精神症状、意識障害：悪夢（異常な夢）、意識レベル低下（各０．３％）、興奮（激越）、錯乱（錯乱状態）、幻覚、攻撃性、せん妄、異常行動（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。
１１．１．６．　一過性前向性健忘、もうろう状態、睡眠随伴症状（夢遊症状等）（いずれも頻度不明）：本剤を投与する場合には少量から開始するなど、慎重に投与すること。
なお、十分に覚醒しないまま、車の運転、食事等を行い、その出来事を記憶していないとの報告がある〔１．警告の項、９．１．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（３％以上）傾眠、（１～３％未満）頭痛、浮動性めまい、（１％未満）不安、注意力障害、異常な夢、うつ病、（頻度不明）神経過敏、記憶障害、錯感覚、思考異常、感情不安定、錯乱状態。
２）．　過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒症。
３）．　消化器：（３％以上）味覚異常、（１～３％未満）口渇、（１％未満）口腔内不快感、口内乾燥、下痢、便秘、悪心、（頻度不明）消化不良、嘔吐。
４）．　肝臓：（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇。
５）．　その他：（１％未満）倦怠感、湿疹、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、（頻度不明）リビドー減退、筋肉痛、片頭痛、背部痛、高血圧、末梢性浮腫。

高齢者

１回１ｍｇを投与することとし、増量する場合には２ｍｇを超えないこと（高齢者での薬物動態試験で、血中濃度が高い傾向が認められており、運動失調等の副作用が起こりやすい）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
妊娠後期に本剤を投与された患者より出生した児に呼吸抑制、痙攣、振戦、易刺激性、哺乳困難等の離脱症状があらわれるおそれがある（なお、これらの症状は、新生児仮死として報告される場合もある）。
授乳を避けさせること（ヒト母乳中に移行し、新生児に嗜眠を起こすおそれがある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
ＰＴＰ包装はアルミ袋開封後、バラ包装は開栓後湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静、抗痙攣作用が変化、鎮静、抗痙攣作用が遅延するおそれがある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報本剤は、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー（（Ｓ）－エナンチオマー）である。ゾピクロンでは臨床用量の約８００倍（１００ｍｇ／ｋｇ／日）をマウス、ラットに２年間投与した試験において、マウス雄の皮下腫瘍、雌の肺腫瘍、ラット雄の甲状腺腫瘍、雌の乳腺腫瘍発生頻度が対照群に比べ高いとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　日本人健康成人男性を対象に、エスゾピクロン１～３ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したときの初回投与時及び投与後７日目の薬物動態パラメータを表に示した。エスゾピクロンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔは投与量の増加に伴い増加した。
反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　生物学的同等性試験
〈エスゾピクロン錠３ｍｇ「ＴＣＫ」〉
エスゾピクロン錠３ｍｇ「ＴＣＫ」とルネスタ錠３ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（エスゾピクロン３ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
日本人健康成人男性を対象に、エスゾピクロン３ｍｇを単回経口投与したとき、絶食下と比較して摂食下ではエスゾピクロンのＣｍａｘは３０％低下し、ＡＵＣ０－２４は変化しなかった。またｔｍａｘの中央値は２．５時間遅延した。［７．４参照］
１６．４　代謝
エスゾピクロンは経口投与後、様々な酸化的代謝を受け、血漿中の主代謝物は（Ｓ）‐ゾピクロンＮ‐オキシド及び（Ｓ）‐Ｎ‐脱メチルゾピクロンである。このうち、前者は受容体に対する結合能を示さず、後者は中枢ベンゾジアゼピン受容体に結合するものの、エスゾピクロンと比較して結合性は約２１倍低かった。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験により、エスゾピクロンの代謝にはＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｅ１が関与していることが示された。［１０．参照］
１６．５　排泄
外国人健康成人男性に１４Ｃ標識‐ゾピクロン７．５ｍｇを単回経口投与したとき、投与後１２０時間までに、投与した放射能の７４．８％が尿中に排泄され、そのうち約８５％が投与後２４時間までに排泄された。糞中には、１５．８％が排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
軽度、中等度及び高度の腎機能障害患者におけるエスゾピクロンのＣｍａｘは、健康成人と比べてそれぞれ２２％、８％及び２５％上昇し、ＡＵＣ０－ｉｎｆは４０％、２８％及び４５％増加した。また、ｔ１／２はそれぞれ１９％、２４％及び３３％延長した。（Ｓ）‐脱メチルゾピクロンのＡＵＣ０－ｉｎｆはそれぞれ４０％、８８％及び１２７％増加した（外国人データ）。［７．３、９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度、中等度及び高度の肝機能障害患者におけるエスゾピクロンのＣｍａｘは、健康成人と比べてそれぞれ１３％、２９％及び２５％低下し、ＡＵＣ０－ｉｎｆは軽度では４％減少し、中等度及び高度では５％及び８０％増加した。また、ｔ１／２はそれぞれ２％、６６％及び１３０％延長した（外国人データ）。［７．３、９．３参照］
１６．６．３　高齢者
日本人高齢者（平均年齢６９歳）を対象に、エスゾピクロン３ｍｇ注）を７日間反復投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、健康成人と比べていずれも３２％増加し、ｔ１／２は６４％延長した。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人にエスゾピクロン３ｍｇとケトコナゾール４００ｍｇを１日１回５日間反復併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのＣｍａｘは４３％上昇し、ＡＵＣ０－τは１２５％増加した。また、ケトコナゾールのＣｍａｘは１８％低下し、ＡＵＣ０－τは１２％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　アルコール
健康成人にエスゾピクロン３．５ｍｇ注）とアルコール０．７ｇ／ｋｇを単回併用投与したとき、投与後４時間までに相加的な精神運動機能の障害が認められた（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　オランザピン
健康成人にエスゾピクロン３ｍｇとオランザピン１０ｍｇを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのＣｍａｘは変化せず、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは６．０％増加した。また、オランザピンのＣｍａｘは８．４％低下し、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは変化しなかった。
一方、精神運動機能の指標となる数字符号置換検査（Ｄｉｇｉｔ　ｓｙｍｂｏｌ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ、ＤＳＳＴ）スコアが、２剤併用時に大きく減少（精神運動機能が悪化）した（外国人データ）。
１６．７．４　ロラゼパム
健康成人にエスゾピクロン３ｍｇとロラゼパム２ｍｇを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのＣｍａｘは２２．６％低下し、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは７．０％減少した。また、ロラゼパムのＣｍａｘは２１．３％低下し、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは９．５％減少した（外国人データ）。
１６．７．５　パロキセチン
健康成人にエスゾピクロン３ｍｇとパロキセチン２０ｍｇを単回併用投与したとき、単独投与時と比較してエスゾピクロンのＣｍａｘは１１．６％上昇し、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは９．３％増加した。また、パロキセチンのＣｍａｘは１．６％上昇し、ＡＵＣ０－ｌａｓｔは３．５％減少した（外国人データ）。
１６．７．６　ジゴキシン
健康成人にジゴキシンを１日目に０．５ｍｇを２回投与し、２～６日目に１日１回０．２５ｍｇを経口投与した後、７日目にエスゾピクロン３ｍｇとジゴキシン０．２５ｍｇを併用投与したとき、ジゴキシンのＣｍａｘは１２．３％低下したが、ＡＵＣ０－τは変化しなかった（外国人データ）。
１６．７．７　（Ｒ，Ｓ）‐ワルファリン
健康成人にエスゾピクロン３ｍｇを１日１回５日間反復投与し、５日目に（Ｒ，Ｓ）‐ワルファリン２５ｍｇを併用投与したとき、（Ｒ）‐ワルファリン及び（Ｓ）‐ワルファリンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｌａｓｔは変化しなかった（外国人データ）。
１６．８　その他
〈エスゾピクロン錠１ｍｇ「ＴＣＫ」〉
エスゾピクロン錠１ｍｇ「ＴＣＫ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、エスゾピクロン錠３ｍｇ「ＴＣＫ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。
〈エスゾピクロン錠２ｍｇ「ＴＣＫ」〉
エスゾピクロン錠２ｍｇ「ＴＣＫ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、エスゾピクロン錠３ｍｇ「ＴＣＫ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。
注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはエスゾピクロンとして１回２ｍｇを、高齢者には１回１ｍｇを就寝前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、成人では１回３ｍｇ、高齢者では１回２ｍｇを超えないこととする。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　原発性不眠症患者（成人）を対象とした国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
原発性不眠症患者（成人）７２例を対象とし、１日１回プラセボ、エスゾピクロン１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、ゾルピデム製剤１０ｍｇを２日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目である終夜睡眠ポリグラフ検査（ＰＳＧ）による睡眠潜時及び主観的睡眠潜時は次表のとおりであり、エスゾピクロン２及び３ｍｇ投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。
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安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン１ｍｇ投与群７０例中１０例（１４．３％）、２ｍｇ投与群６９例中１２例（１７．４％）、３ｍｇ投与群６８例中１５例（２２．１％）であった。主な副作用は、味覚異常、傾眠、異常感、浮動性めまいであった。
１７．１．２　成人及び高齢の不眠症患者を対象とした国内長期投与試験
成人及び高齢の不眠症患者３２５例（精神疾患（うつ病等）による不眠症を１６１例含む）を対象とし、エスゾピクロン（成人には２又は３ｍｇ、高齢者には１又は２ｍｇ）を２４週間投与した無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、主観的睡眠潜時の推移は次表のとおりであった。
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安全性解析対象症例のうちエスゾピクロンが投与された３２５例中１５６例（４８．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、味覚異常（３６．３％）、傾眠（３．７％）であった。
１７．１．３　外国第ＩＩ相試験
原発性不眠症患者（成人）６５例を対象とし、１日１回プラセボ、エスゾピクロン１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、ゾルピデム製剤１０ｍｇを２日間投与したプラセボ対照無作為化二重盲検交叉比較試験の結果、主要評価項目であるＰＳＧによる睡眠潜時は次表のとおりであり、エスゾピクロン２及び３ｍｇ投与時ではプラセボ投与時と比較して統計学的な有意差が認められた。
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安全性解析対象症例における副作用発現状況は、エスゾピクロン１ｍｇ投与群６３例中１２例（１９．０％）、２ｍｇ投与群６３例中１０例（１５．９％）、２．５ｍｇ投与群６５例中１３例（２０．０％）、３ｍｇ投与群６４例中１５例（２３．４％）であった。主な副作用は、味覚異常（不快な味）、傾眠、頭痛であった。
１７．１．４　外国第ＩＩＩ相試験
原発性不眠症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験における主要評価項目の結果は次表のとおりであり、いずれの試験においてもエスゾピクロンのプラセボに対する統計学的な有意差が認められた。
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１８．１　作用機序
エスゾピクロンは、ラセミ体であるゾピクロンの一方のエナンチオマー（（Ｓ）‐エナンチオマー）であり、ゾピクロンの薬理活性の大部分を有する製剤である。
エスゾピクロンは中枢神経系のＧＡＢＡＡ受容体複合体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、ＧＡＢＡによる塩化物イオンの神経細胞内への流入を促進することにより、ＧＡＢＡの作用を増強するものと考えられる。
１８．２　動物の脳波に対する作用
エスゾピクロンは、マウス、ラット及びモルモットにおいて、ノンレム睡眠潜時を短縮させ、ノンレム睡眠時間を延長させた。レム睡眠には明確な影響はみられなかった。
１８．３　その他の中枢作用
エスゾピクロンは、マウス、ラット及びサルにおいて、抗不安作用及び鎮静作用を示した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

辰巳化学

販売会社