プレセデックス静注液２００μｇ「ファイザー」

警告

１．１．　本剤の投与により低血圧、高血圧、徐脈、心室細動等があらわれ、心停止にいたるおそれがあり、したがって、本剤は、患者の呼吸状態、循環動態等の全身状態を注意深く継続的に監視できる設備を有し、緊急時に十分な措置が可能な施設で、本剤の薬理作用を正しく理解し、集中治療又は非挿管下での鎮静における患者管理に熟練した医師のみが使用すること。また、小児への投与に際しては、小児の集中治療又は非挿管下での鎮静に習熟した医師が使用すること〔９．７．２、９．７．４、１１．１．１－１１．１．５参照〕。
１．２．　迷走神経の緊張が亢進しているか、急速静注、単回急速投与等、本剤を通常の用法・用量以外の方法で投与した場合に重篤な徐脈、洞停止等があらわれたとの報告があるので、本剤は定められた用法・用量に従い、緩徐に持続注入することを厳守し、患者の状況を慎重に観察するとともに、このような症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと〔１１．１．３、１１．１．５参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　集中治療における人工呼吸中及び人工呼吸離脱後の鎮静。
２）．　成人の局所麻酔下における非挿管での手術時及び非挿管での処置時の鎮静。
３）．　小児の非挿管での非侵襲的な処置時及び非挿管での非侵襲的な検査時の鎮静。
（効能又は効果に関連する注意）
〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉全身麻酔に移行する意識下気管支ファイバー挿管に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない。
〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉小児の鎮痛又は局所麻酔を必要とする処置及び小児の鎮痛又は局所麻酔を必要とする検査に対する有効性及び安全性は確立されていない。

用法・用量

〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉
通常、成人には、デクスメデトミジンを６μｇ／ｋｇ／時の投与速度で１０分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で持続注入する（維持投与）。また、維持投与から開始することもできる。
通常、６歳以上の小児には、デクスメデトミジンを０．２μｇ／ｋｇ／時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、０．２～１．０μｇ／ｋｇ／時の範囲で持続注入する。
通常、修正在胎（在胎週数＋出生後週数）４５週以上６歳未満の小児には、デクスメデトミジンを０．２μｇ／ｋｇ／時の投与速度で静脈内へ持続注入し、患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、０．２～１．４μｇ／ｋｇ／時の範囲で持続注入する。
なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉
通常、成人には、デクスメデトミジンを６μｇ／ｋｇ／時の投与速度で１０分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて患者の状態に合わせて、至適鎮静レベルが得られる様、維持量として０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で持続注入する（維持投与）。なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉
通常、２歳以上の小児には、デクスメデトミジンを１２μｇ／ｋｇ／時の投与速度で１０分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて維持量として１．５μｇ／ｋｇ／時で持続注入する（維持投与）。
通常、１ヵ月以上２歳未満の小児には、デクスメデトミジンを９μｇ／ｋｇ／時の投与速度で１０分間静脈内へ持続注入し（初期負荷投与）、続いて維持量として１．５μｇ／ｋｇ／時で持続注入する（維持投与）。
なお、患者の状態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉本剤は患者の循環動態が安定し、循環動態、呼吸等について継続的な監視体制が整った状況で投与を開始すること。
７．２．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静・成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉成人の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静・成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静においては本剤の初期負荷投与中に一過性血圧上昇があらわれた場合には、初期負荷投与速度の減速等を考慮すること（本剤の末梢血管収縮作用により一過性の血圧上昇があらわれることがある）〔８．４参照〕。
７．３．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静・成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉成人の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静・成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静においては鎮静の維持開始速度は０．４μｇ／ｋｇ／時の速度を目安とし、初期負荷から維持への移行を慎重に行うこと。また、成人の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静・成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静においては維持速度は０．７μｇ／ｋｇ／時を超えないこと（海外臨床試験において、０．７μｇ／ｋｇ／時を超えて投与した場合に呼吸器系、精神神経系及び心血管系の有害事象の発現率が増加することが報告されている）。
７．４．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉小児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静において投与速度を上げる場合、上昇幅０．１μｇ／ｋｇ／時あたり３～４分あるいはそれ以上の時間で緩徐に調節すること。
７．５．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉小児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静においては初期負荷投与を行わないこと（海外臨床試験において、初期負荷投与を行った場合に、高血圧の発現率が増加することが報告されている）。
７．６．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉本剤は人工呼吸中、離脱過程及び離脱後を通じて投与可能であるが、集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静の場合、本剤の持続投与期間が成人においては１２０時間（５日間）を超える、持続投与期間が小児においては２４時間（１日間）を超える使用経験は少ないので、それを超えて鎮静が必要な場合には、患者の全身状態を引き続き慎重に観察すること。
７．７．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉本剤の初期負荷投与中に一過性血圧上昇があらわれた場合には、初期負荷投与速度の減速等を考慮すること（本剤の末梢血管収縮作用により一過性の血圧上昇があらわれることがある）〔８．４参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉移送を伴う場合には、患者管理に熟練した医師の付き添いのもと、循環動態、呼吸等について継続的な監視体制が整った状況で投与し、循環動態の変動及び呼吸等に特に注意すること。
８．２．　〈効能共通〉本剤はα２受容体刺激作用に基づく鎮痛作用を有するため、他の鎮痛剤と併用する際には鎮痛剤の過量投与に注意すること。
８．３．　〈効能共通〉本剤投与中は至適鎮静レベルが得られるよう患者の全身状態を観察しながら投与速度を調節すること。本剤を投与されている患者は刺激を与えると容易に覚醒し、速やかに反応するが、これは本剤の特徴であるため、他の臨床徴候及び症状がない場合、効果不十分であると考えないよう注意すること。
８．４．　〈効能共通〉本剤の初期負荷投与中にあらわれる一過性血圧上昇に対しては、投与速度の減速を考慮する必要があるが、重大な血圧上昇があらわれた場合には、さらに適切な処置を行うこと〔７．２、７．７参照〕。
８．５．　〈効能共通〉本剤投与中はバイタルサインの変動に注意して循環器系に対する観察及び対応を怠らないこと。
８．６．　〈効能共通〉本剤を長期投与した後、使用を突然中止した場合、クロニジンと同様のリバウンド現象があらわれるおそれがある（これらの症状として神経過敏、激越及び頭痛があらわれ、同時に又はこれに続いて血圧の急激な上昇及び血漿中カテコラミン濃度上昇があらわれるおそれがある）。
８．７．　〈効能共通〉長期投与後の急激な投与中止により、離脱症状があらわれることがあるため、投与を中止する場合には徐々に減量するなど慎重に行うこと。
８．８．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉本剤の投与に際しては集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静の場合、集中治療に習熟した医師が本剤の薬理作用を正しく理解した上で患者の全身状態を注意深く継続して監視すること。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるよう準備をしておくこと。
８．９．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉人工呼吸器からの離脱の過程及び離脱後では、患者の呼吸状態を十分に観察すること。
８．１０．　〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉本剤の投与に際しては成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静の場合、非挿管下での鎮静における患者管理に熟練した医師が、本剤の薬理作用を正しく理解し、患者の鎮静レベル及び全身状態を注意深く継続して管理すること。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるよう準備をしておくこと。
８．１１．　〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉局所麻酔下における手術・処置を行う医師とは別に、意識状態、呼吸状態、循環動態等の全身状態を観察できる医療従事者をおいて、手術・処置中の患者を観察すること。
８．１２．　〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉本剤は適切に鎮痛を行った上で使用すること。
８．１３．　〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉硬膜外麻酔・脊髄くも膜下麻酔時には、輸液の投与等により、循環動態の変動が安定した後に本剤の投与を開始する等、併用に注意すること。
８．１４．　〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉全身状態に注意し、手術・処置後は患者が回復するまで管理下に置くこと。なお、成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静の場合、鎮静の影響が完全に消失するまでは自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事しないよう、患者に注意すること。
８．１５．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉本剤の投与に際しては小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静の場合、小児の非挿管下での鎮静における患者管理に熟練した医師が、本剤の薬理作用を正しく理解し、患者の鎮静レベル及び全身状態を注意深く継続して管理すること。また、気道確保、酸素吸入、人工呼吸、循環管理を行えるよう準備をしておくこと〔８．１７参照〕。
８．１６．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉経皮的動脈血酸素飽和度、呼吸数、心拍数（脈拍数）、血圧、心電図をモニタリングすることに加え、可能であれば呼気終末二酸化炭素濃度もモニタリングするなど、十分に注意して、処置・検査を行う医療従事者とは別に、意識状態、呼吸状態、循環動態等の全身状態を観察できる医療従事者をおいて、処置・検査中の患者を観察すること〔８．１７参照〕。
８．１７．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉本剤投与開始後に目標とする鎮静レベルに達しない又は鎮静レベルに達した後の効果減弱により、他の鎮静剤を追加投与する場合は、鎮静作用、循環動態及び呼吸状態への作用が増強し、副作用があらわれやすくなるおそれがあるため、患者の全身状態を注意深く観察し、慎重に投与すること〔８．１５、８．１６、１０．２参照〕。
８．１８．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉小児では本剤投与後に激越及び覚醒時せん妄が認められており、また、覚醒遅延する可能性があるため、全身状態に注意し、処置・検査後は患者が回復するまで管理下に置くこと。
９．１．１．　心血管系障害のある患者：患者の全身状態を十分に観察しながら投与速度を調節し、徐脈に対してはあらかじめアトロピンの投与、ペースメーカーの使用を考慮すること（低血圧、徐脈があらわれやすくなり、特に高度心ブロックを伴う患者等は重度徐脈があらわれるおそれがある）。
９．１．２．　心機能低下している患者：投与速度の急激な変更は避ける、常に循環動態及び出血量を監視しながら慎重に投与速度を調節し、また、必要に応じて強心薬及び血管作動薬を併用しながら、慎重に投与し、適切な循環動態の維持を行うこと（本剤の初期負荷投与時に一過性血圧上昇があらわれることがあり、予期せぬ重篤な循環動態の変動を誘発するおそれがある）。
９．１．３．　循環血流量低下している患者：本剤投与開始前及び投与中に輸液負荷等を行い、患者の全身状態を慎重に観察しながら投与速度を調節すること（低血圧があらわれやすくなる）、循環血流量が低下した状態で低血圧が持続した場合には、特に注意を払って投与速度の減速を考慮すること（肝血流量の低下から本剤の消失が遅延するおそれがある）〔１６．５参照〕。
９．１．４．　血液浄化中の患者：頻回に鎮静深度を観察しながら必要に応じて本剤の投与速度を調節し、持続血液浄化法の導入時、終了時、あるいはカラム交換時や血液量、水分除去率の変更時には特に注意を払い、患者の鎮静深度及び循環動態を観察すること。
９．１．５．　薬物依存又は薬物過敏症の既往歴のある患者。
腎機能障害患者：投与速度の減速を考慮し、患者の全身状態を観察しながら慎重に投与すること（鎮静作用の増強や副作用があらわれやすくなるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
投与速度の減速を考慮し、特に重度肝機能障害患者に対しては、患者の全身状態を慎重に観察しながら投与速度を調節すること（肝機能障害の程度が重度になるにしたがって本剤の消失が遅延し、鎮静作用の増強や副作用があらわれやすくなるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：ベンゾジアゼピン系薬剤（ミダゾラム、ジアゼパム等）、全身麻酔剤（プロポフォール、セボフルラン等）、局所麻酔剤（リドカイン塩酸塩等）、中枢神経系抑制剤（モルヒネ塩酸塩水和物、フェンタニルクエン酸塩、バルビツール酸誘導体等）〔８．１７参照〕［血圧低下、心拍数低下、呼吸数低下等の症状があらわれるおそれがあるので、併用する場合には本剤の投与速度を減速する、本剤あるいは他の鎮静薬、鎮痛薬の投与量を減量する等、慎重に投与すること（相互に作用（鎮静・麻酔・鎮痛作用、循環動態への作用）を増強するため）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　低血圧（２２．９％）：低血圧が認められた場合には、本剤の減速又は中止、輸液の増量、下肢の挙上、昇圧剤の使用等適切な処置を行うこと（特に迷走神経の緊張が亢進している患者であらわれやすい）〔１．１参照〕。
１１．１．２．　高血圧（１０．２％）：高血圧が認められた場合には、本剤の減速又は中止、降圧剤の使用等適切な処置を行うこと〔１．１参照〕。
１１．１．３．　徐脈（１３．５％）：徐脈が認められた場合には、本剤の減速又は中止、迷走神経の緊張を軽減する目的で抗コリン剤（アトロピン等）の静脈内投与、ペースメーカーの使用等、適切な処置を行うこと（特に迷走神経の緊張が亢進している患者であらわれやすい）〔１．１、１．２参照〕。
１１．１．４．　心室細動（０．１％）：心室細動が認められた場合には、抗不整脈薬の投与、除細動、心肺蘇生等適切な処置を行うこと〔１．１参照〕。
１１．１．５．　心停止（０．３％）、洞停止（頻度不明）：心停止、洞停止が認められた場合には、本剤の中止、ペースメーカーの使用、除細動、心肺蘇生、強心剤の投与等適切な処置を行うこと〔１．１、１．２参照〕。
１１．１．６．　低酸素症（２．６％）、無呼吸（０．５％）、呼吸困難（０．２％）、呼吸抑制（５．９％）、舌根沈下（０．４％）：低酸素症、一過性無呼吸、呼吸困難、呼吸抑制、舌根沈下が認められた場合には、本剤の減速又は中止、気道確保、酸素投与、患者の刺激等適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１％以上）激越、（０．１～１％未満）不安、錯乱、幻覚、めまい、頭痛、不全麻痺、せん妄、傾眠、落ち着きのなさ、（０．１％未満）うつ病、錯覚、神経過敏、意識低下、神経痛、神経炎、ニューロパシー、知覚脱失、ジストニア、言語障害、昏迷、痙攣。
２）．　消化器：（１％以上）嘔吐、嘔気（４．４％）、口内乾燥、（０．１～１％未満）腹痛、下痢、（０．１％未満）おくび。
３）．　循環器：（１％以上）心房細動、頻脈、（０．１～１％未満）末梢性虚血、血管障害、血圧変動、心不全、心電図異常、特異的心電図異常、高血圧悪化、心筋梗塞、不整脈、心室性不整脈、期外収縮、上室性頻脈、心室性頻脈、（０．１％未満）脳出血、血管拡張、脳血管障害、血管痙攣、循環不全、チアノーゼ、心疾患、狭心症、心筋虚血、心房性不整脈、ＡＶブロック、脚ブロック、心ブロック、Ｔ波逆転、上室性不整脈、心電図ＱＴ延長、洞性不整脈。
４）．　呼吸器：（１％以上）徐呼吸（３．６％）、（０．１～１％未満）無気肺、気管支痙攣、高炭酸ガス血症、低換気症、胸水、気胸、肺水腫、呼吸不全、（０．１％未満）咳、喀血、肺炎、肺うっ血、呼吸障害。
５）．　感覚器：（０．１～１％未満）視覚異常、（０．１％未満）複視、光視症、耳不快感。
６）．　血液：（０．１～１％未満）出血、血小板減少症、貧血、白血球増加症、（０．１％未満）凝固障害、播種性血管内凝固症候群、好酸球増多症。
７）．　肝臓：（０．１～１％未満）ＡＧ比異常、血清ＡＳＴ上昇、血清ＡＬＴ上昇、（０．１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、黄疸、肝機能異常。
８）．　皮膚：（０．１～１％未満）多汗、（０．１％未満）紅斑性皮疹。
９）．　泌尿器：（０．１～１％未満）乏尿、（０．１％未満）腎機能異常、尿閉、急性腎障害、（頻度不明）多尿。
１０）．　代謝栄養：（１％以上）口渇、（０．１～１％未満）アシドーシス、呼吸性アシドーシス、高血糖、高カリウム血症、血液量過多、血液量減少、低蛋白血症、ＮＰＮ上昇、（０．１％未満）アルカリフォスファターゼ上昇、低カリウム血症、（頻度不明）高ナトリウム血症。
１１）．　その他：（０．１～１％未満）背部痛、異常高熱、浮腫、悪寒、失神、発熱、疼痛、（０．１％未満）胸痛、筋肉痛、感染、敗血症、異常感、（頻度不明）薬剤離脱症候群。

高齢者

投与速度の減速を考慮し、患者の全身状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能の低下により、鎮静作用の増強や低血圧や徐脈等の副作用があらわれやすくなるおそれがある）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物試験（ラット）において、生存胎仔数減少、胎盤移行性、子宮血流量低下によると考えられる胎仔体重低下及び胎仔骨化遅延が認められており、ヒトにおいて胎盤移行性が認められている）。
本剤投与後２４時間は授乳を避けさせること（動物試験（ラット）及びヒトにおいて、乳汁移行性が認められている）。

小児等

９．７．１．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉低出生体重児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静及び新生児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．２．　〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉小児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静への投与に際しては、小児の集中治療に習熟した医師が使用すること（小児では成人よりも低血圧、徐脈、呼吸抑制、嘔吐、悪心、激越及び発熱の有害事象が高頻度に認められた。特に心拍出量が心拍数に依存している低年齢の小児の集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静では徐脈の影響が大きいため、より注意深く観察し、慎重に投与すること）〔１．１参照〕。
９．７．３．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉低出生体重児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静及び新生児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．４．　〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉小児への投与に際しては、小児の非挿管下での鎮静に習熟した医師が使用すること（小児では成人よりも高血圧、徐脈、徐呼吸及び低酸素症の有害事象が高頻度に認められた。特に心拍出量が心拍数に依存している低年齢の小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静では徐脈の影響が大きいため、より注意深く観察し、慎重に投与すること）〔１．１参照〕。

適用上の注意

１４．２．　薬剤調製時の注意１４．２．１．　本剤は次の薬剤との配合変化（沈殿を生ずる）が示されているので混合しないよう注意すること：アムホテリシンＢ、ジアゼパム。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　本剤２ｍＬに生理食塩液４８ｍＬを加えて５０ｍＬとし、静かに振盪し十分に混和する。
１４．３．２．　希釈後は４８時間以内に使用すること。
１４．３．３．　本剤を持続注入するにあたっては、投与速度の調節可能な注入器具（シリンジポンプ等）を使用すること。
１４．３．４．　全血又は血漿を投与しているカテーテルに本剤を注入しないこと。
１４．４．　薬剤投与後の注意１４．４．１．　バイアルからの採取は１回のみとし残液は廃棄すること。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　成人
日本人の健康成人男女（５４例：６例９群、平均体重：約６６ｋｇ）に、目標血漿中濃度が０．１～１．２５ｎｇ／ｍＬとなるように、本剤を１～６μｇ／ｋｇ／時で１０～３５分間投与後、維持用量として０．０５６～０．７μｇ／ｋｇ／時で５０分～２４時間持続投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。
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１６．１．２　小児
（１）集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静を必要とする小児患者
集中治療下で鎮静を必要とする修正在胎４５週以上１７歳未満の日本人小児患者（４６例）に、本剤を０．２μｇ／ｋｇ／時で投与開始後、至適鎮静レベルが得られるように、修正在胎４５週以上６歳未満の小児は０．２～１．４μｇ／ｋｇ／時、６歳以上１７歳未満の小児は０．２～１．０μｇ／ｋｇ／時の範囲で持続注入したときの投与終了１～２時間前もしくは漸減開始直前の平均血漿中デクスメデトミジン濃度は０．７０～１．０１ｎｇ／ｍＬで、成人の目標血漿中濃度（０．３～１．２５ｎｇ／ｍＬ）の範囲内であった。血漿中デクスメデトミジン濃度を用い、母集団薬物動態解析により薬物動態パラメータを推定した。体重で補正したＣＬ及びＶｓｓは成人と比較して高く、特に６歳未満の小児でより高くなる傾向が認められた。消失半減期は成人よりも短かった。
日本人小児患者の薬物動態パラメータ
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（２）非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静を必要とする小児患者
日本人小児患者に本剤を投与（２歳以上１７歳未満では１２μｇ／ｋｇ／時で１０分間初期負荷後、維持量として１．５μｇ／ｋｇ／時で１時間投与、１ヵ月以上２歳未満では９μｇ／ｋｇ／時で１０分間初期負荷後、維持量として１．５μｇ／ｋｇ／時で１時間投与）したときの血漿中デクスメデトミジン濃度のＣｍａｘの幾何平均値（幾何変動係数）は、２歳以上１７歳未満及び１ヵ月以上２歳未満の小児で、それぞれ１．７１ｎｇ／ｍＬ（２３．８％）及び１．０２ｎｇ／ｍＬ（１５．６％）、Ｔｍａｘの中央値（範囲）はどちらの年齢群でも０．１６７時間（０．１６７、１．１７）と推定された注）。
注）非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静を必要とする小児患者の用法・用量における血中濃度は得られていないため、集中治療下の小児患者を対象とした臨床試験の薬物動態から構築された母集団薬物動態モデルを用いて薬物動態パラメータが推定された。
１６．３　分布
ヒトにおける蛋白結合率を検討したところ、本剤の蛋白結合率（平均値±Ｓ．Ｄ．）は９３．７２±０．４０％（Ｎ＝４）であった。本剤の結合性は、０．８５～８５ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で一定であり、性差は認められず、他剤の存在下でも一定であった。肝機能障害患者では、蛋白結合率の低下がみられた。
１６．４　代謝
健康成人男子に［３Ｈ］デクスメデトミジン塩酸塩２．０μｇ／ｋｇを単回静脈内投与すると、２種のＮ‐グルクロン酸抱合体として主に代謝され、血漿中総放射能の約４１％を占めた。
１６．５　排泄
健康成人男子に［３Ｈ］デクスメデトミジン塩酸塩２．０μｇ／ｋｇを単回静脈内投与したときに認められたＮ‐グルクロン酸抱合体は主に尿中に排泄され、投与開始２４時間後までに投与放射能の約８５％が尿中に排泄された。７２時間後までに、投与放射能の９３．８％が尿中に、２．２％が糞中に排泄され、排泄は速やかであった。尿中に未変化体のデクスメデトミジンは検出されなかった。なお、デクスメデトミジンは、主に肝血流量依存性の薬剤である。［９．１．３参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者における薬物動態
健康被験者及び軽度、中等度及び重度肝機能障害患者（それぞれＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類によるＧｒａｄｅ　Ａ、Ｂ、Ｃに対応）に０．６μｇ／ｋｇを１０分間で単回静脈内投与したときの薬物動態は次のとおりであった。本剤の消失半減期は、肝機能障害の重症度に相関して有意に延長し、遊離体クリアランス（ＣＬｆ）は重症度に相関して低下し、それぞれ健康被験者の約５９％、５１％、３２％であった。また、肝機能障害の程度が重度になるに従い、鎮静深度が深くなり、鎮静状態の持続が認められた。有害事象の発現例数は、健康被験者（８／２０）に比べ肝機能障害患者（１６／２０）で多かった（外国人データ）。［９．３参照］
肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
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１６．６．２　腎機能障害患者における薬物動態
重度腎機能障害患者（ＣｒＣＬ：＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）におけるデクスメデトミジンの薬物動態（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｓｓ）に、健康被験者との顕著な差は認められなかったが、重度腎機能障害患者では鎮静作用が強くなる傾向がみられた。腎機能障害患者におけるデクスメデトミジン代謝物の薬物動態は検討されていない。代謝物は主に尿中排泄されることから、腎機能障害患者への長時間投与により代謝物が蓄積される可能性がある（外国人データ）。［９．２参照］
１６．６．３　高齢者における薬物動態
高齢者（＞６５歳）及び非高齢者（１８～６５歳）の間で、薬物動態パラメータの差は認められず、薬力学的作用（鎮静作用等）にも臨床的に意義のある反応性の相違は認められなかった（外国人データ）。［９．８参照］
１６．７　薬物相互作用
健康成人を対象に、鎮静剤（ミダゾラム、プロポフォール）、鎮痛剤（アルフェンタニル）、吸入麻酔剤（イソフルラン）との相互作用を検討したところ、薬物動態学的な相互作用は認められなかったが、鎮静、鎮痛、麻酔作用がそれぞれ増強された。神経筋弛緩剤（ロクロニウム）との明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静〉
１７．１．１　成人における国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
第Ｉ相試験において、本剤の鎮静作用（Ｒａｍｓａｙ鎮静スコア及びＶＡＳ鎮静スコア）及び薬物動態は、日本人と欧米人で同様であることが確認された。
術後集中治療室に収容された患者（日本人１１１例）を対象にしたプラセボ対照二重盲検ブリッジング試験において、本剤を６μｇ／ｋｇ／時の投与速度で１０分間静脈内へ持続注入し、続いて０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で静脈内投与したとき（投与時間は最長２４時間）、鎮静作用の指標となる挿管中に治療量のプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合は、本剤投与群では９０．９％（５０／５５）、プラセボ群では４４．６％（２５／５６）となり、本剤投与群で有意に高かった（ｐ＜０．０００５）。本試験成績は、欧米人における成績と類似していた。また、挿管中のモルヒネの追加投与を必要としなかった症例の割合については、本剤投与群では８７．３％（４８／５５）、プラセボ群では７５．０％（４２／５６）となり、本剤投与群で有意に高かった（ｐ＝０．０３２）。
副作用発現率は３６．０％（３１／８６）で、主な副作用は低血圧１１例（１２．８％）、高血圧９例（１０．５％）、嘔気４例（４．７％）であった。
有効率（％）：治療用量のプロポフォール追加投与が不要例の割合

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１７．１．２　成人における国内第ＩＩＩ相試験
集中治療室にて２４時間を超える鎮静を要する患者（日本人７５例）を対象にした非盲検非対照試験において、本剤を０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で２４時間を超えて最長２８日間静脈内投与したとき、主要評価項目である低血圧、高血圧及び徐脈の副作用発現率は次表のとおりであり、いずれの事象も投与開始後２４時間以内と２４時間超で統計学的な有意差は認められなかった（スコア検定）。本剤投与中に鎮静レベルＲｉｃｈｍｏｎｄ　Ａｇｉｔａｔｉｏｎ‐Ｓｅｄａｔｉｏｎ　Ｓｃｏｒｅ（ＲＡＳＳ）≦０を維持した時間の割合は、投与開始後２４時間までは９５．５％、２４時間以降は７０％以上で推移した。
副作用発現率は４０．０％（３０／７５）で、主な副作用は低血圧１５例（２０．０％）、高血圧１２例（１６．０％）、徐脈３例（４．０％）であった。
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１７．１．３　小児における国内第ＩＩＩ相試験
集中治療下で鎮静を必要とする修正在胎４５週以上１７歳未満の小児患者（日本人６３例：心臓血管外科手術の待機手術症例６１例、及び内科ＩＣＵ症例２例）を対象にした単一群非盲検試験において、本剤を０．２μｇ／ｋｇ／時で投与開始し、続いて６歳以上には０．２～１．０μｇ／ｋｇ／時、６歳未満には０．２～１．４μｇ／ｋｇ／時の範囲で６時間以上最長２８日間静脈内投与した。目標鎮静レベルは、人工呼吸管理中はＳＢＳ注）スコア－２～０、人工呼吸終了後はＳＢＳスコア－１～０とした。レスキュー鎮静薬（ミダゾラム）はＳＢＳスコアの成績及び治験責任医師又は治験分担医師の判断に基づいて投与され、本剤の鎮静・鎮痛評価に影響を及ぼすと考えられる薬剤は併用禁止とした。その結果、鎮静作用の指標となる挿管中にレスキュー鎮静薬（ミダゾラム）の投与を必要としなかった症例の割合は７７．８％（４９／６３）、９５％信頼区間は６６．０～８６．４％であった。９５％信頼区間下限は、本試験の有効性判定基準である４０％を上回った。また、各年齢群も同様の結果であった。
副作用発現率は２５．４％（１６／６３）で、主な副作用は徐脈８例（１２．７％）、低血圧５例（７．９％）、嘔吐４例（６．３％）、呼吸抑制２例（３．２％）であった。
注）Ｓｔａｔｅ　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｓｃａｌｅ
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〈成人の局所麻酔下における非挿管での手術及び処置時の鎮静〉
１７．１．４　成人における国内第ＩＩＩ相試験（局所浸潤・伝達麻酔等の局所麻酔下）
局所浸潤・伝達麻酔等の局所麻酔下で手術・処置の予定時間が３０分を超えると予想される患者を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験（ＤＥＸ‐３０１試験：１６２例）を実施した。本剤を３又は６μｇ／ｋｇ／時で１０分間の初期負荷投与後、０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で維持投与した。目標鎮静レベルはＯｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ（ＯＡＡ／Ｓ）スコア＝３～４とした。必要に応じて追加鎮静薬としてプロポフォール、追加鎮痛薬としてフェンタニルを投与できることとし、カテーテルアブレーション症例では、電気的除細動及び焼灼前のフェンタニル投与を必須とした。その結果、治験薬投与中にプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合は、プラセボ群で１．９％（１／５３）、初期負荷３μｇ／ｋｇ／時群で５２．８％（２８／５３）、初期負荷６μｇ／ｋｇ／時群で５７．１％（３２／５６）であり、プラセボ群に対し、初期負荷３μｇ／ｋｇ／時群及び６μｇ／ｋｇ／時群で有意に高かった（いずれもｐ＜０．００１）。
副作用発現率は７７．１％（８４／１０９）で、主な副作用は低血圧５２例（４７．７％）、呼吸抑制４６例（４２．２％）、徐脈２５例（２２．９％）、高血圧１３例（１１．９％）、低酸素症１２例（１１．０％）であった。
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１７．１．５　成人における国内第ＩＩＩ相試験（硬膜外・脊髄くも膜下麻酔下）
硬膜外・脊髄くも膜下麻酔下で手術・処置の予定時間が３０分を超えると予想される患者を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験（ＤＥＸ‐３０３試験：１１９例）を実施した。本剤を１．５、３又は６μｇ／ｋｇ／時で１０分間の初期負荷投与後、０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で維持投与した。また、０．４μｇ／ｋｇ／時の維持投与速度で１０分間の初期投与後、０．２～０．７μｇ／ｋｇ／時の範囲で維持投与を行う群も設定した。目標鎮静レベルはＯＡＡ／Ｓスコア＝３～４とした。必要に応じて追加鎮静薬としてプロポフォール、追加鎮痛薬としてフェンタニルを投与できることとした。その結果、治験薬投与中にプロポフォールの追加投与を必要としなかった症例の割合は、プラセボ群で２２．７％（５／２２）、初期投与０．４μｇ／ｋｇ／時群で１３．０％（３／２３）、初期負荷１．５μｇ／ｋｇ／時群で４５．８％（１１／２４）、初期負荷３μｇ／ｋｇ／時群で６８．０％（１７／２５）、初期負荷６μｇ／ｋｇ／時群で８０．０％（２０／２５）であり、プラセボ群に対し、初期負荷３μｇ／ｋｇ／時群及び６μｇ／ｋｇ／時群で有意に高かった（それぞれｐ＝０．００３、ｐ＜０．００１）。
副作用発現率は８４．５％（８２／９７）で、主な副作用は呼吸抑制３９例（４０．２％）、徐脈３５例（３６．１％）、低血圧３２例（３３．０％）、高血圧１１例（１１．３％）、低酸素症９例（９．３％）であった。
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〈小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静〉
１７．１．６　小児における国際共同第ＩＩＩ／ＩＶ相試験（ＭＲＩ検査）
ＭＲＩ検査のために非挿管、自発呼吸下で、中等度から深度の鎮静を必要とする生後１ヵ月以上１７歳未満の小児患者１２２例（日本人３４例を含む）を対象に、無作為化二重盲検用量範囲設定試験（Ｃ０８０１０３９試験）を実施した。高用量群、中用量群又は低用量群の患者に、本剤を１０分間かけて初期負荷投与後、維持投与を開始した（次表参照）。目標鎮静レベルはＰｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｓｅｄａｔｉｏｎ　Ｓｔａｔｅ　Ｓｃａｌｅ（ＰＳＳＳ）スコア＝２とした。維持投与開始後５分以内に適切な鎮静レベルに到達していない場合は、治験責任医師又は治験分担医師の臨床的評価によりプロポフォール注）を併用可能とした。
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ＭＲＩ検査を完了するためにプロポフォール注）の併用を必要としなかった被験者の割合は、年齢グループ併合解析において低用量群で１４．３％（６／４２例）、高用量群で６３．２％（２４／３８例）であり、高用量群で低用量群と比べて有意に高かった（ｐ＜０．００１）。
副作用発現頻度は８０．３％（９８／１２２例）で、主な副作用は徐脈７０例（５７．４％）、徐呼吸５３例（４３．４％）、低血圧２４例（１９．７％）、高血圧１６例（１３．１％）、低酸素症５例（４．１％）及び収縮期高血圧５例（４．１％）であった。
注）プロポフォールは小児の非挿管での非侵襲的な処置及び検査時の鎮静の適応は有していない。
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１８．１　作用機序
本剤は脳内青斑核に分布する中枢性α２アドレナリン受容体を介して、大脳皮質等の上位中枢の興奮・覚醒レベル上昇を抑制することにより鎮静作用を発現する。
１８．２　α受容体に対する作用
受容体親和性試験において、本剤はα１受容体に比してα２アドレナリン受容体に対する選択性が高く、本剤のラット大脳皮質における中枢性α１、α２アドレナリン受容体に対する親和性（ｐＫｉ値）は、α２：９．２７、α１：６．１６であり、本剤のα２受容体への親和性はα１受容体への親和性よりも約１３００倍高かった。
１８．３　鎮静作用
マウス、ラット、イヌで、中枢性α２アドレナリン受容体刺激作用に基づく鎮静作用（自発運動の低下、正向反射の消失、催眠脳波の出現等）が認められた。

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