ラモトリギン錠１００ｍｇ「トーワ」

警告

本剤の投与により中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、薬剤性過敏症症候群等の全身症状を伴う重篤な皮膚障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、次の事項に注意すること。
１．１．　用法及び用量を超えて本剤を投与した場合に皮膚障害の発現率が高いことから、本剤の６．用法及び用量を遵守すること。
１．１．１．　投与開始時は定められた用法及び用量を超えないこと。バルプロ酸ナトリウム併用時の投与開始２週間までは隔日投与にすること（成人のみ）〔７．１参照〕。
１．１．２．　維持用量までの漸増時も定められた用法及び用量を超えないこと（また、増量時期を早めないこと）〔７．１参照〕。
１．２．　発疹発現時には早期に皮膚科専門医に相談し、適切な処置を行うこと。また、発疹に加え次に示す症状があらわれた場合には重篤な皮膚障害に至ることがあるので、直ちに本剤の投与を中止すること〔１１．１．１、１１．１．２参照〕：発疹に加え発熱＜３８℃以上＞、発疹に加え眼充血、発疹に加え口唇びらん・発疹に加え口腔粘膜びらん、発疹に加え咽頭痛、発疹に加え全身倦怠感、発疹に加えリンパ節腫脹等。
１．３．　重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されているので、特に注意すること〔８．１、９．７．１参照〕。
１．４．　患者又は家族に対して、発疹や発熱（３８℃以上）、眼充血、口唇・口腔粘膜のびらん、咽頭痛、全身倦怠感、リンパ節腫脹等の症状があらわれた場合には直ちに受診するよう指導すること。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　てんかん患者の次記発作に対する単剤療法：部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作、定型欠神発作。
２）．　他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の次記発作に対する抗てんかん薬との併用療法：部分発作（二次性全般化発作を含む）、強直間代発作、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群における全般発作。
３）．　双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈定型欠神発作〉１５歳以上の定型欠神発作患者における有効性及び安全性については確立していないため、１５歳未満で本剤の治療を開始した患者において、１５歳以降も継続して本剤を使用する場合には、患者の状態を十分観察し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
５．２．　〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉双極性障害の気分エピソードの急性期治療に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

１）．　てんかん患者に用いる場合：
成人
（１）．　単剤療法の場合（部分発作（二次性全般化発作を含む）及び強直間代発作に用いる場合）
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日２５ｍｇを１日１回経口投与し、次の２週間は１日５０ｍｇを１日１回経口投与し、５週目は１日１００ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大１００ｍｇずつ漸増する。維持用量は１日１００～２００ｍｇとし、１日１回又は２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大１００ｍｇずつ、１日用量は最大４００ｍｇまでとし、いずれも１日１回又は２回に分割して経口投与する。
（２）．　バルプロ酸ナトリウムを併用する場合
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１回２５ｍｇを隔日に経口投与し、次の２週間は１日２５ｍｇを１日１回経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として２５～５０ｍｇずつ漸増する。維持用量は１日１００～２００ｍｇとし、１日２回に分割して経口投与する。
（３）．　バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合＊
（３）－１）．　本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日５０ｍｇを１日１回経口投与し、次の２週間は１日１００ｍｇを１日２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大１００ｍｇずつ漸増する。維持用量は１日２００～４００ｍｇとし、１日２回に分割して経口投与する。
（３）－２）．　（３）－１）以外の薬剤※※を併用する場合
単剤療法の場合に従う。
本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。
＊：本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。
※：本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤〔７．２、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
※※：本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド〔７．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
小児
（１）．　単剤療法の場合（定型欠神発作に用いる場合）
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．３ｍｇ／ｋｇを１日１回又は２回に分割して経口投与し、次の２週間は１日０．６ｍｇ／ｋｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大０．６ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は１日１～１０ｍｇ／ｋｇとし、１日１回又は２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大０．６ｍｇ／ｋｇずつ、１日用量は最大２００ｍｇまでとし、いずれも１日１回又は２回に分割して経口投与する。
（２）．　バルプロ酸ナトリウムを併用する場合
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．１５ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与し、次の２週間は１日０．３ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大０．３ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は、バルプロ酸ナトリウムに加えて本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合は１日１～５ｍｇ／ｋｇとし、本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用していない場合は１日１～３ｍｇ／ｋｇとし、１日２回に分割して経口投与する。なお、１日用量は最大２００ｍｇまでとする。
（３）．　バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合＊
（３）－１）．　本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合
通常、ラモトリギンとして最初の２週間は１日０．６ｍｇ／ｋｇを１日２回に分割して経口投与し、次の２週間は１日１．２ｍｇ／ｋｇを１日２回に分割して経口投与する。その後は、１～２週間毎に１日量として最大１．２ｍｇ／ｋｇずつ漸増する。維持用量は１日５～１５ｍｇ／ｋｇとし、１日２回に分割して経口投与する。なお、１日用量は最大４００ｍｇまでとする。
（３）－２）．　（３）－１）以外の薬剤※※を併用する場合
バルプロ酸ナトリウムを併用する場合に従う。
本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。
＊：本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。
※：本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤〔７．２、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
※※：本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド〔７．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
２）．　双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制に用いる場合：
（１）．　単剤療法の場合
通常、成人にはラモトリギンとして最初の２週間は１日２５ｍｇを１日１回経口投与、次の２週間は１日５０ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与し、５週目は１日１００ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。６週目以降は維持用量として１日２００ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大１００ｍｇずつ、１日用量は最大４００ｍｇまでとし、いずれも１日１回又は２回に分割して経口投与する。
（２）．　バルプロ酸ナトリウムを併用する場合
通常、成人にはラモトリギンとして最初の２週間は１回２５ｍｇを隔日に経口投与、次の２週間は１日２５ｍｇを１日１回経口投与し、５週目は１日５０ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。６週目以降は維持用量として１日１００ｍｇを１日１回又は２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大５０ｍｇずつ、１日用量は最大２００ｍｇまでとし、いずれも１日１回又は２回に分割して経口投与する。
（３）．　バルプロ酸ナトリウムを併用しない場合＊
（３）－１）．　本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤※を併用する場合
通常、成人にはラモトリギンとして最初の２週間は１日５０ｍｇを１日１回経口投与、次の２週間は１日１００ｍｇを１日２回に分割して経口投与し、５週目は１日２００ｍｇを１日２回に分割して経口投与する。６週目は１日３００ｍｇを１日２回に分割して経口投与し、７週目以降は維持用量として１日３００～４００ｍｇを１日２回に分割して経口投与する。症状に応じて適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて１日量として最大１００ｍｇずつ、１日用量は最大４００ｍｇまでとし、いずれも１日２回に分割して経口投与する。
（３）－２）．　（３）－１）以外の薬剤※※を併用する場合
単剤療法の場合に従う。
本剤は主としてグルクロン酸転移酵素で代謝される。
＊：本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと。
※：本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤〔７．２、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
※※：本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤：アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド〔７．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉発疹等の皮膚障害の発現率は、定められた用法及び用量を超えて投与した場合に高いことが示されているので、併用する薬剤の組み合わせに留意して、６．用法及び用量を遵守すること。なお、体重換算等により調節した用量に一致する錠剤の組み合わせがない場合には、調節した用量に最も近く、かつ超えない用量になるよう錠剤を組み合わせて投与すること〔１．１．１、１．１．２、７．３、８．１、１１．１．１、１７．３．１、１７．３．２参照〕。
７．２．　〈効能共通〉併用する薬剤については次のとおり分類されるので留意すること。なお、本剤のグルクロン酸抱合に対する影響が明らかでない薬剤による併用療法では、バルプロ酸ナトリウムを併用する場合の用法及び用量に従うこと〔６．用法及び用量の項、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
・　本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤
フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤。
・　本剤のグルクロン酸抱合に対し影響を及ぼさない薬剤
アリピプラゾール、オランザピン、ゾニサミド、ガバペンチン、シメチジン、トピラマート、プレガバリン、リチウム、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミド。
７．３．　〈効能共通〉本剤による発疹等の皮膚症状のために投与を中止した場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合以外は再投与しないこと。再投与にあたっては、いかなる理由で投与を中止した患者においても、維持用量より低い用量から漸増すること。なお、投与中止から本剤の消失半減期の５倍の期間を経過（バルプロ酸ナトリウムを併用した時は投与中止から約３５０時間を経過、バルプロ酸ナトリウムを併用せず本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した時は投与中止から約６５時間を経過（いずれも外国人のデータ）、バルプロ酸ナトリウムも本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤も併用しなかった時は投与中止から約１７０時間を経過）している場合は、初回用量から６．用法及び用量に従って再開することが推奨される〔７．１、１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
７．４．　〈効能共通〉本剤投与中に、本剤のグルクロン酸抱合を阻害あるいは誘導する薬剤を投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること。
７．５．　〈各種てんかんの治療〉本剤を定型欠神発作以外の小児てんかん患者に用いる場合には、他の抗てんかん薬と併用して使用すること（定型欠神発作以外の国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない）〔９．７．３参照〕。
７．６．　〈各種てんかんの治療〉小児てんかん患者へ投与する場合に、投与初期（１～２週）に体重換算した１日用量が１～２ｍｇの範囲内であった場合は２ｍｇ錠を隔日に１錠服用する。体重換算した１日用量が１ｍｇ未満の場合は本剤を服用してはならない。小児てんかん患者へ本剤投与中は、体重変化を観察し、必要に応じ適切に用量の変更を行うこと。なお、２～６歳の小児てんかんの場合は維持用量の上限付近の用量が必要な場合がある。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与による発疹は斑状発疹・丘疹状発疹としてあらわれることが多く、重篤な皮膚障害の発現率は、本剤投与開始から８週間以内に高く、また、バルプロ酸ナトリウムと併用した場合、あるいは小児において高いことが示されているので、本剤の投与にあたっては十分に注意し、異常が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔１．３、７．１、９．７．１、１１．１．１、１７．３．１、１７．３．２参照〕。
８．２．　〈効能共通〉双極性障害患者を含め、うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。また、新たな自傷、気分変動、アカシジア／精神運動不穏等の情動不安定の発現、もしくは新たな自傷増悪、気分変動増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪等の情動不安定増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔８．３、８．４、９．１．１、１５．１．１参照〕。
８．３．　〈効能共通〉自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔８．２、８．４、９．１．１、１５．１．１参照〕。
８．４．　〈効能共通〉家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．２、８．３、９．１．１、１５．１．１参照〕。
８．５．　〈効能共通〉眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．６．　〈各種てんかんの治療〉てんかん患者では、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、発疹の発現等安全性の観点から直ちに投与を中止しなければならない場合を除き、少なくとも２週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。
９．１．１．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者〔８．２－８．４、１５．１．１参照〕。
９．１．２．　脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状を増悪させることがある。
９．１．３．　他の抗てんかん薬に対しアレルギー歴又は発疹発現の既往歴がある患者：重篤ではない発疹の発現頻度が約３倍になる。
９．１．４．　Ｂｒｕｇａｄａ症候群の患者：Ｂｒｕｇａｄａ症候群に特徴的な心電図変化が顕在化（右脚ブロック顕在化及び右側胸部誘導＜Ｖ１～Ｖ３＞ｃｏｖｅｄ型ＳＴ上昇が顕在化）したとの報告がある。
９．１．５．　心不全、基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）、刺激伝導障害のある患者：刺激伝導障害を起こす又は悪化させる可能性がある（Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてヒト心筋型電位依存性Ｎａ＋チャネル電流を抑制し、抗不整脈薬クラス１ｂ群に属する薬剤と同様の特性を有することが示された）。
９．２．１．　腎不全患者：腎クリアランスが低下しているために、主代謝物（グルクロン酸抱合体）の血漿中濃度が健康成人よりも高くなることがある〔１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：減量を考慮すること（肝機能障害の程度に応じて本剤のクリアランスが低下し、消失半減期が延長することがある）〔１６．６．２参照〕。

相互作用

ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素（主にＵＧＴ１Ａ４）で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　バルプロ酸ナトリウム〔７．２、７．３、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の消失半減期が約２倍延長するとの報告がある（肝におけるグルクロン酸抱合が競合する）］。
２）．　本剤のグルクロン酸抱合を誘導する薬剤（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、リファンピシン、ロピナビル・リトナビル配合剤）〔７．２、７．３、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下する（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。
３）．　アタザナビル＋リトナビル〔１６．７．２参照〕［アタザナビル及びリトナビル両剤と本剤を併用した場合に本剤の血中濃度が低下したとの報告があり、本剤維持用量投与中にアタザナビルとリトナビルを投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。
４）．　カルバマゼピン〔６．用法及び用量の項参照〕［本剤とカルバマゼピンの併用により、めまい、失調、複視、霧視、嘔気等が発現したという報告があり、通常、これらの症状はカルバマゼピンの減量により回復する（機序不明）］。
５）．　リスペリドン〔１６．７．２参照〕［本剤とリスペリドンの併用時には、それぞれの単独投与時に比較して、傾眠の報告が多いとの報告がある（機序不明）］。
６）．　経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）：①．　経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）〔１６．７．２参照〕［本剤とエチニルエストラジオール・レボノルゲストレル配合剤との併用において、本剤の血中濃度が減少したとの報告があるので、本剤維持用量投与中に経口避妊薬を投与開始又は投与中止する場合には、本剤の用量調節を考慮すること（肝における本剤のグルクロン酸抱合が促進される）］。
②．　経口避妊薬（卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤）〔１６．７．２参照〕［本剤とエチニルエストラジオール・レボノルゲストレル配合剤との併用において、レボノルゲストレルの血中濃度が減少し、血中卵胞ホルモン＜ＦＳＨ＞及び黄体形成ホルモン＜ＬＨ＞が上昇し、エストラジオールが僅かに上昇したとの報告がある（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（０．５％）、多形紅斑（頻度不明）：発熱、眼充血、顔面腫脹、口唇びらん・口腔粘膜びらんや陰部びらん、皮膚水疱や粘膜水疱、紅斑、咽頭痛、そう痒、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１．２、７．１、８．１参照〕。
１１．１．２．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：発疹、発熱等が初期にみられることがあり、更にリンパ節腫脹、顔面浮腫、血液障害（好酸球増多、白血球増加、異型リンパ球出現）及び臓器障害（肝機能障害等）の種々の全身症状があらわれることがある（薬剤性過敏症症候群の徴候又は症状は遅発性に発現する）ので、薬剤性過敏症症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと（また、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがある）、なお、過敏症の初期症状は、発疹を伴わないこともあるので、発疹以外の症状（発熱又はリンパ節腫脹等）の発現にも注意が必要である〔１．２参照〕。
１１．１．３．　再生不良性貧血（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）。
１１．１．４．　血球貪食症候群（頻度不明）：発熱、発疹、神経症状、脾腫、リンパ節腫脹、血球減少、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、肝機能障害、血液凝固障害等の異常が認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．５．　肝炎、肝機能障害及び黄疸（０．１％）。
１１．１．６．　無菌性髄膜炎（頻度不明）：項部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐又は意識混濁等の症状を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。本剤の再投与により、さらに重篤な症状を伴う無菌性髄膜炎が投与後すぐに再発したとの報告がある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％以上）発疹、（１％未満）脱毛。
２）．　全身症状：（１％未満）発熱、疲労、疼痛。
３）．　精神神経系：（５％以上）傾眠（１５％）、めまい、（１～５％未満）頭痛、不眠、不安・焦燥・興奮、てんかん発作回数増加、（１％未満）易刺激性、運動障害、失調、振戦、幻覚、眼振、攻撃性、（頻度不明）平衡障害、チック、錯乱、パーキンソン症状悪化、錐体外路症状、舞踏病アテトーゼ、悪夢。
４）．　消化器：（５％以上）胃腸障害（嘔気・嘔吐、下痢等）、（１～５％未満）食欲不振。
５）．　肝臓：（５％以上）肝機能検査値異常。
６）．　血液：（１～５％未満）白血球減少、好中球減少、貧血、（１％未満）血小板減少、リンパ節症、（頻度不明）低ガンマグロブリン血症、偽リンパ腫。
７）．　眼：（１～５％未満）複視、（１％未満）霧視、結膜炎。
８）．　筋骨格系：（１％未満）背部痛、関節痛。
９）．　その他：（頻度不明）ループス様反応。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。

授乳婦

９．５．１．　次の報告を考慮し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
・　海外での複数のプロスペクティブ調査において、妊娠第１三半期に本剤を単独投与された総計２０００例以上の妊婦の情報が収集されている（本剤使用による大奇形発現リスクの実質的な増加は認められていないが、いくつかの妊娠調査において孤発性口蓋口唇裂奇形発現リスクの増加が報告されている）。ケースコントロール研究においては、他の奇形と比較して、本剤の使用に伴う口蓋口唇裂の発現リスクが高いとの結果は得られていない。本妊娠調査のデータは、多剤併用療法時の先天異常発現のリスクに対する本剤の影響について評価するのに十分なものではない。
・　動物（ラット）において本剤の胎仔への移行が認められたとの報告がある。
・　動物を用いた生殖発生毒性試験において催奇形性作用は認められなかったが、本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、妊娠中に本剤を投与した場合、胎児奇形を誘発する危険性が考えられる。また、ラットでヒト最大用量である４００ｍｇ／日の０．１２倍以上の投与量［体表面積換算（ｍｇ／㎡）に基づく］において母動物の一般状態悪化に関連した胎仔体重低値、着床後胚死亡率増加・胎仔死亡率増加及び死産仔数増加、胎仔骨格変異の発現頻度増加、出生仔における神経行動学的異常、出生仔回収率低下（哺育中の巣から出生仔を離し、５分以内に母動物が巣内に出生仔を連れ戻す）又は出生後の生存率低下がみられた。
９．５．２．　妊娠により本剤の血中濃度や治療効果に影響がみられる可能性があるため（妊娠中に本剤の血中濃度低下したという報告がある）、妊婦に対し本剤を投与する場合には、患者の状態等に十分注意すること。
本剤投与中は授乳を避けさせること（本剤はヒト乳汁中へ移行し、授乳中の乳児における血中濃度は、授乳中の女性の血中濃度の最大約５０％に達したとの報告がある。また、授乳されている新生児、乳児において、無呼吸、傾眠、体重増加不良等を起こすことが報告されている）。

小児等

９．７．１．　〈効能共通〉重篤な皮膚障害の発現率は、小児において高いことが示されている〔１．３、８．１参照〕。
９．７．２．　〈効能共通〉小児において、発疹の初期徴候は感染と誤診されやすいので、本剤投与開始８週間以内に発疹及び発熱等の症状が発現した場合には特に注意すること。
９．７．３．　〈各種てんかんの治療〉低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児、及び定型欠神発作以外のてんかんの単剤療法に対する国内臨床試験は実施していない〔７．５参照〕。
９．７．４．　〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉小児及び１８歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は少量の水と共にそのまま服用する、あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が浸る程度の少量の水に溶かして服用するよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．２－８．４、９．１．１参照〕。
１５．１．２．　本剤はジヒドロ葉酸還元酵素に対し弱い阻害作用を有するため、長期投与により葉酸代謝を阻害する可能性がある。なお、ヒトにおける長期投与の成績において、投与１年目まではヘモグロビン値、平均赤血球容積、血清中及び赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められず、また、投与５年目まで赤血球中の葉酸濃度に有意な変化は認められなかった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
健康成人６例にラモトリギン２５～２００ｍｇを単回経口投与した時、投与後１．７～２．５時間でＣｍａｘに達し、ｔ１／２は約３１～３８時間であった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は投与量の増加に伴い増大した。また、健康成人６例にラモトリギン５０ｍｇを１日２回１０日間反復経口投与した時、血漿中ラモトリギン濃度は投与６日目に定常状態に達した。
表１　健康成人にラモトリギン２５～２００ｍｇを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　てんかん患者
成人てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、ラモトリギン２００ｍｇを投与した時の血中ラモトリギン濃度は、バルプロ酸ナトリウムを併用し、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用しない場合は９．６μｇ／ｍＬ、バルプロ酸ナトリウムを併用せず、ラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導する薬剤を併用した場合は２．２μｇ／ｍＬであった。
成人又は小児てんかん患者を対象とした国内臨床試験において、既存の抗てんかん薬の投与を受けている患者にラモトリギンを投与した時の定常状態における血中ラモトリギン濃度を次に示した。併用抗てんかん薬によりラモトリギンの維持用量は異なるが、同様の血中濃度が示された。また、ラモトリギンの投与前後で併用抗てんかん薬の血中濃度に顕著な差は認められなかった。
表２　成人患者における血中濃度
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表３　小児患者における血中濃度
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グルクロン酸転移酵素を誘導する抗てんかん薬を併用した時のラモトリギンのｔ１／２は約１４時間であった（外国人データ）。なお、外国人健康成人にバルプロ酸ナトリウムを併用した時のラモトリギンのｔ１／２は約７０時間であった。
１６．１．３　生物学的同等性試験
〈ラモトリギン錠小児用５ｍｇ「トーワ」〉
ラモトリギン錠小児用５ｍｇ「トーワ」とラミクタール錠小児用５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ラモトリギンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）かみくだいて水で服用

表４　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）そのまま水で服用

表５　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
〈ラモトリギン錠１００ｍｇ「トーワ」〉
ラモトリギン錠１００ｍｇ「トーワ」とラミクタール錠１００ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ラモトリギンとして１００ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（かみくだいて水で服用及びそのまま水で服用）して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）かみくだいて水で服用

表６　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）そのまま水で服用

表７　薬物動態パラメータ
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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１２例にラモトリギン１５０ｍｇを空腹時及び食後に単回経口投与した時、食後投与では空腹時に比べ血漿中ラモトリギンのＴｍａｘは遅延したが、ＡＵＣに有意な差を認めなかった（外国人データ）。
１６．２．２　生物学的利用率
健康成人８例にラモトリギン７５ｍｇを単回経口投与した時の生物学的利用率は９７．６％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのラモトリギン（１～１０μｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は５３．１～５６．２％であった。
１６．４　代謝
ラモトリギンは主としてグルクロン酸転移酵素（主にＵＧＴ１Ａ４）で代謝される。ヒト肝細胞にアミトリプチリン、クロナゼパム、ハロペリドール、もしくはロラゼパム（臨床血漿中濃度）存在下で１４Ｃ‐ラモトリギンを添加した時、ラモトリギン‐Ｎ２‐グルクロン酸抱合体の生成が１７～２９％低下した。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ‐ラモトリギン２４０ｍｇ（１５μＣｉ）を単回経口投与した時、投与後１６８時間までに糞中に約２％、尿中に約９４％が排泄された。尿中へは主にラモトリギン‐Ｎ２‐グルクロン酸抱合体（約７１％）として排泄され、以下未変化体（１０％）、ラモトリギン‐Ｎ５‐グルクロン酸抱合体（５～１０％）及びラモトリギン‐Ｎ２‐メチル体（０．１４％）の順であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害患者１２例（クレアチニンクリアランス：平均１３ｍＬ／ｍｉｎ）及び透析患者６例（血清クレアチニン：平均８５４μｍｏｌ／Ｌ）にラモトリギン１００ｍｇを単回経口投与した時、ラモトリギンのｔ１／２は健康成人のそれぞれ約１．６倍及び約２．２倍に遅延し、ＡＵＣは腎機能障害患者で約１．８倍に増加した。また血液透析を４時間実施した場合、体内に存在するラモトリギンの約２０％が透析により除去された（外国人データ）。［９．２．１参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
健康成人１２例及び肝硬変患者２４例にラモトリギン１００ｍｇを単回経口投与した時のラモトリギンの薬物動態パラメータを次に示した。中等度肝硬変患者においてＣｍａｘの低下がみられたものの、他のパラメータでは健康成人との間に顕著な差はみられなかった。重度肝硬変患者では健康成人と比較してＣｍａｘ及びＴｍａｘ以外のパラメータに差がみられ、ＡＵＣ０－∞及びｔ１／２は腹水なしで約２倍、腹水ありで約４倍増加し、ＣＬ／Ｆは腹水なしで２／３、腹水ありで１／３に減少した（外国人データ）。［９．３参照］
表８　肝機能障害患者におけるラモトリギンの薬物動態パラメータ
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１６．６．３　高齢者
高齢者１２例（６５歳以上、クレアチニンクリアランス：平均６１ｍＬ／ｍｉｎ）にラモトリギン１５０ｍｇを単回経口投与した時、ラモトリギンのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞、ｔ１／２及びＣＬ／Ｆの平均値（標準偏差）は各々２．３５（０．４０）μｇ／ｍＬ、９３．８（２１．０）μｇ・ｈｒ／ｍＬ、３１．２（５．４）時間及び０．３９６（０．０６３）ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであった。これらは、健康成人男性にラモトリギン１５０ｍｇを単回経口投与した時のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞、ｔ１／２及びＣＬ／Ｆの平均値（標準偏差）、各々２．４５（０．１８）μｇ／ｍＬ、１１７．３０（２４．６１）μｇ・ｈｒ／ｍＬ、３１．２（６．４）時間、０．３１３（０．０８７）ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇと顕著な差はなかった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ラモトリギンのグルクロン酸抱合における併用薬剤の影響
［６．、７．２、７．３、１０．２参照］
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１６．７．２　他剤との併用試験
（１）バルプロ酸ナトリウム
健康成人男性にバルプロ酸ナトリウム５００ｍｇ（１日２回）とラモトリギン５０ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇ（１日１回）を反復併用した時のラモトリギンの薬物動態を次に示した。健康成人に本剤のみを反復経口投与した時の成績と比べ、バルプロ酸ナトリウム併用時のラモトリギンのｔ１／２は２倍以上であり、ＣＬｔ／Ｆは１／２以下であった。また、血漿中バルプロ酸濃度に変動はみられたものの一定の傾向はみられず、その有効濃度域を維持していた（外国人データ）。［７．２、７．３、１０．２参照］
表９　健康成人にバルプロ酸ナトリウムとラモトリギンを併用した時のラモトリギンの薬物動態パラメータ
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（２）リファンピシン
健康成人男性にリファンピシン６００ｍｇ（１日１回）を５日間投与した翌日にラモトリギン２５ｍｇを単回経口投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランス値及びｔ１／２はそれぞれ５．１３Ｌ／ｈｒ及び１４．１時間であった。ラモトリギン単独投与（プラセボ５日間投与の翌日にラモトリギン２５ｍｇを単回経口投与）した時のみかけのクリアランス値及びｔ１／２はそれぞれ２．６Ｌ／ｈｒ及び２３．８時間であり、リファンピシンの前投与によりラモトリギンのみかけのクリアランス値は有意に増加し、ｔ１／２は有意に短縮した（外国人データ）。［６．、７．２、７．３、１０．２参照］
（３）ロピナビル・リトナビル配合剤
健康成人を対象とした試験において、ラモトリギンとロピナビル・リトナビル配合剤との併用投与により、ラモトリギンの血中濃度が約５０％低下した（外国人データ）。［６．、７．２、７．３、１０．２参照］
（４）アタザナビル＋リトナビル
健康成人男性を対象とした試験において、ラモトリギン（１００ｍｇ）とアタザナビル（３００ｍｇ）、リトナビル（１００ｍｇ）の３剤を併用投与した時のラモトリギンのＡＵＣ、Ｃｍａｘは、ラモトリギン（１００ｍｇ）を単回投与した時と比較してそれぞれ３２％、６％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
（５）リスペリドン
健康成人を対象とした試験において、ラモトリギン（４００ｍｇ／日）の反復投与はリスペリドン単回投与時（２ｍｇ）の薬物動態に臨床的に問題となる影響を与えなかった。リスペリドン２ｍｇとラモトリギンの併用投与後、１４例中１２例に傾眠がみられた。ラモトリギン単独投与例では傾眠の報告はなく、リスペリドン単独投与では２０例中１例に傾眠がみられた（外国人データ）。［１０．２参照］
（６）経口避妊薬（エチニルエストラジオール３０μｇ及びレボノルゲストレル１５０μｇ含有）
健康成人女性にラモトリギン３００ｍｇと経口避妊薬を併用した時、血清中ラモトリギンのＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘはラモトリギンの単独投与時のそれぞれ４８％及び６１％であり、経口避妊薬との併用により血清中ラモトリギン濃度は明らかに低下した。経口避妊薬休薬期間（７日間）では、ラモトリギンの血中濃度が徐々に上昇し、休薬終了時には経口避妊薬服用期間と比較して平均約２倍となった。また、レボノルゲストレルのＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘは経口避妊薬単独投与時のそれぞれ８１％及び８８％であった。一方、エチニルエストラジオールのＡＵＣ０－２４は経口避妊薬単独投与時の９３％であったが、Ｃｍａｘに違いはみられなかった（外国人データ）。［１０．２参照］
（７）オランザピン
健康成人男性にラモトリギン２００ｍｇ（１日１回）とオランザピン１５ｍｇ（１日１回）を反復投与した時の定常状態（５６日目）におけるラモトリギンのＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘはラモトリギン単独投与時のそれぞれ７６％及び８０％に低下した。またラモトリギン併用投与時のオランザピンのＡＵＣ０－２４及びＣｍａｘの幾何平均値はオランザピン単独投与時と同程度であった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（８）ゾニサミド
てんかん患者において、ラモトリギン（１５０～５００ｍｇ／日）とゾニサミド（２００～４００ｍｇ／日）を３５日間併用した時、ラモトリギンの薬物動態に影響を与えなかった。［６．、７．２参照］
（９）ガバペンチン
ラモトリギン単独及びラモトリギンとガバペンチンの併用投与を受けた３４例のてんかん患者におけるレトロスペクティブ分析によれば、ガバペンチンはラモトリギンのみかけのクリアランスに影響を与えなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１０）トピラマート
てんかん患者において、ラモトリギンとトピラマート（最高：４００ｍｇ／日）との併用はラモトリギンの定常状態時のＡＵＣ、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘに影響を与えなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１１）レベチラセタム
てんかん患者において、ラモトリギンとレベチラセタム（１０００～４０００ｍｇ／日）との併用は、相互の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１２）ペランパネル
てんかん患者において、ラモトリギンとペランパネル（１２ｍｇ／日）を併用投与した時のラモトリギンのみかけのクリアランスは、ペランパネル非併用時と比較して９．３％の増加と推定され、顕著な差はみられなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１３）ラコサミド
てんかん患者において、ラモトリギンとラコサミド（２００、４００ｍｇ／日）との併用は、血漿中ラモトリギン濃度に影響を与えなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１４）プレガバリン
ラモトリギン（１００～６００ｍｇ／日）を単剤で維持投与しているてんかん患者にプレガバリン２００ｍｇ（１日３回）を反復経口投与した時、プレガバリンは定常状態における血漿中ラモトリギン濃度（トラフ値）に影響を与えなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１５）シメチジン
健康成人男性にシメチジン４００ｍｇ（１日２回）を５日間投与した翌日にラモトリギン２５ｍｇを単回経口投与した時とラモトリギン単独投与（プラセボ５日間投与の翌日にラモトリギン２５ｍｇを単回経口投与）した時のラモトリギンの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１６）リチウム
健康成人男性にラモトリギン１００ｍｇ（１日１回）と無水グルコン酸リチウム２ｇ（１日２回）を６日間反復経口投与した時と無水グルコン酸リチウム単独投与時のリチウムの薬物動態パラメータに顕著な差はみられなかった（外国人データ）。［６．、７．２参照］
（１７）アリピプラゾール
ラモトリギン１００～４００ｍｇ／日を維持投与している双極性障害患者において、アリピプラゾール１０～３０ｍｇ／日を併用投与した時、ラモトリギンのＣｍａｘ及びＡＵＣは約１０％低下した（外国人データ）。［６．、７．２参照］
１６．７．３　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
ラモトリギンは有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ２）を介した腎尿細管分泌を阻害する可能性が示された。
１６．８　その他
〈ラモトリギン錠小児用２ｍｇ「トーワ」〉
ラモトリギン錠小児用２ｍｇ「トーワ」は、ラモトリギン錠小児用５ｍｇ「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。
〈ラモトリギン錠２５ｍｇ「トーワ」〉
ラモトリギン錠２５ｍｇ「トーワ」は、ラモトリギン錠１００ｍｇ「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈各種てんかんの治療〉
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（成人、単剤療法）
成人における部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）６５例（日本人３９例）を対象に、日本及び韓国において非対照非盲検試験を実施した。維持用量を２００ｍｇ／日となるよう設定して実施した。発作型別の維持療法期（漸増期終了時から２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。
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維持投与期を終了した後の継続投与期（２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。なお、継続投与期は日本のみで実施された。
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副作用発現頻度は、３１％（２０／６５例）であった。主な副作用は、発疹１５％（１０／６５例）、頭痛、めまい、及び胃腸障害各３％（２／６５例）であった（承認時）。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（小児、単剤療法）
小児における定型欠神発作を有する新たに診断された４歳から１２歳のてんかん患者（未治療）２０例（日本人１６例）を対象に、日本及び韓国において単剤投与による非対照非盲検試験を実施した。維持用量は発作の状態や安全性を考慮して１．２～１０．２ｍｇ／ｋｇ／日又は４００ｍｇ／日（いずれか低い用量）注）の範囲内で増減可能とした。
維持療法期終了時（維持療法期における１２週時）においてＨＶ‐ＥＥＧにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、治験薬投与症例数２０例中７例であり、その割合（９５％信頼区間）は、３５．０（１５．３９～５９．２２）％であった。
維持療法期を終了した後の継続投与期１２週時において、ＨＶ‐ＥＥＧにより定型欠神発作の消失が確認された被験者数は、継続投与期に移行した７例中６例であり、その割合（９５％信頼区間）は８５．７（４２．１３～９９．６４）％であった。
副作用発現頻度は、３５％（７／２０例）であった。その内訳は、発疹２５％（５／２０例）、肝機能検査値異常及び頭痛各５％（１／２０例）であった（承認時）。
注）小児の定型欠神発作に対する承認された本剤の単剤投与の維持用量は１日１～１０ｍｇ／ｋｇ、最大２００ｍｇである。
１７．１．３　海外第ＩＩＩ相試験（小児及び成人、単剤療法）
部分発作又は強直間代発作を有する新たに診断されたてんかん患者及び再発したてんかん患者（未治療）３４３例（１２～７２歳）を対象に、カルバマゼピン対照非盲検試験を実施した。ラモトリギンの維持用量を１００ｍｇ／日又は２００ｍｇ／日と設定した。維持投与期（漸増期終了時から２４週間）における発作消失維持率は、次表のとおりであった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、２６％（５８／２２６例）であった。
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験（成人、併用療法）
成人における部分発作及び全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）を実施した。ラモトリギンの維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には１５０ｍｇ、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には３００ｍｇ、維持用量期間８週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は次のとおりであった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、３７％（３２／８７例）であった。主な副作用は、傾眠２０％（１７／８７例）、浮動性めまい１３％（１１／８７例）、頭痛及び複視各５％（４／８７例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験（小児、併用療法）
小児における部分発作及び全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による第ＩＩＩ相試験（単盲検比較試験）を実施した。ラモトリギンの維持用量はバルプロ酸ナトリウム併用患者には約１～５ｍｇ／ｋｇ／日（バルプロ酸ナトリウムを併用し、グルクロン酸抱合を誘導する薬剤を非併用の患者には約１～３ｍｇ／ｋｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約５～１５ｍｇ／ｋｇ／日、維持用量期間８週間と設定して実施した。有効性解析対象症例における最終全般改善度及び各発作型における最終全般改善度は次のとおりであった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、４３％（３７／８７例）であった。主な副作用は、傾眠２６％（２３／８７例）、浮動性めまい７％（６／８７例）であった。
１７．１．６　海外臨床試験（成人、併用療法）
成人における部分発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検クロスオーバー比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量を４００ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム非併用）、維持用量期間９週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
ラモトリギン投与期における副作用発現頻度は、７０％（６６／９４例）であった。主な副作用は、浮動性めまい３０％（２８／９４例）、失調２７％（２５／９４例）、複視１８％（１７／９４例）であった。
また、ラモトリギンの維持用量を３００ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム非併用）又は１５０ｍｇ／日（バルプロ酸ナトリウム併用）、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
ラモトリギン投与期における副作用発現頻度は、７１％（２９／４１例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７％（７／４１例）、悪心１５％（６／４１例）、頭痛及び失調各１２％（５／４１例）であった。
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１７．１．７　海外臨床試験（小児、併用療法）
小児における部分発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約５ｍｇ／ｋｇ／日（最大２５０ｍｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約１５ｍｇ／ｋｇ／日（最大７５０ｍｇ／日）、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、６５％（６４／９８例）であった。主な副作用は、傾眠１８％（１８／９８例）、浮動性めまい１５％（１５／９８例）、失調１０％（１０／９８例）であった。
１７．１．８　海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）
Ｌｅｎｎｏｘ‐Ｇａｓｔａｕｔ症候群（３～２５歳）における全般発作に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者には約５ｍｇ／ｋｇ／日（最大２００ｍｇ／日）、バルプロ酸ナトリウム非併用患者には約１５ｍｇ／ｋｇ／日（最大４００ｍｇ／日）、維持用量期間１０週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、３０％（２４／７９例）であった。主な副作用は、発疹８％（６／７９例）、嘔吐、悪心及び失調各４％（３／７９例）であった。
１７．１．９　海外臨床試験（小児及び成人、併用療法）
強直間代発作（２～５５歳）に対するＡｄｄ‐ｏｎ投与による二重盲検並行群間比較試験を実施した。ラモトリギンの維持用量をバルプロ酸ナトリウム併用患者では、２～１２歳には約３ｍｇ／ｋｇ／日（最大２００ｍｇ／日）、１２歳超には２００ｍｇ／日、バルプロ酸ナトリウム非併用患者では、２～１２歳には１２ｍｇ／ｋｇ／日（最大４００ｍｇ／日）、１２歳超には４００ｍｇ／日、維持用量期間１２週間と設定して実施した結果、ラモトリギン群における発作頻度減少率はプラセボ群と比較して有意に高かった。
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ラモトリギン群における副作用発現頻度は、２２％（１３／５８例）であった。主な副作用は、浮動性めまい、傾眠及び悪心各５％（３／５８例）であった。
〈双極性障害における気分エピソードの再発・再燃抑制〉
１７．１．１０　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（成人）
双極Ｉ型障害を有する患者（２１５例）を対象に、第１期（８～１６週間）として非盲検下でラモトリギン２００ｍｇを投与し、第２期（２６週間）として、症状が安定した患者を対象にプラセボ対照ランダム化治療中止試験を実施した。主要評価項目である第２期開始から治験を中止・脱落するまでの期間（Ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ｆｒｏｍ　ｓｔｕｄｙ：ＴＷＳ）は、次表のとおりであり、イベント発現までの時間は、ラモトリギン群ではプラセボ群と比較して長く、統計学的な有意差が認められた（ｐ＝０．０１０、ログランク検定）。
表１　第ＩＩ／ＩＩＩ相試験におけるＴＷＳ
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第１期における副作用発現頻度は、３２％（６９／２１５例）であった。主な副作用は、発疹６．５％（１４／２１５例）、頭痛４．２％（９／２１５例）、傾眠各３．７％（８／２１５例）、悪心２．８％（６／２１５例）であった。
１７．１．１１　国内長期投与試験（成人）
第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に継続して実施した５２週間の非盲検長期投与試験において、併用薬により調節した用法及び用量（５０～４００ｍｇ／日）でラモトリギンを投与した結果は、次表のとおりであった。
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長期投与試験に移行した症例における副作用発現頻度は、２１％（１９／９２例）であった。主な副作用は、胃腸障害７．６％（７／９２例）であった（承認時）。
１７．３　その他
１７．３．１　国内臨床試験における用量の違いによる発疹等の皮膚障害の発現率（バルプロ酸ナトリウム併用患者）
承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量で投与した国内臨床試験（バルプロ酸ナトリウム併用患者）での発疹等の皮膚障害の発現率は１０．４％（１８／１７３例）であったのに対し、バルプロ酸ナトリウム併用患者において承認用量で投与した第ＩＩＩ相臨床試験では２．９％（３／１０２例）であった。［７．１、８．１参照］
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１７．３．２　国内臨床試験における皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ‐Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）の発現率
成人及び小児てんかん患者を対象とした第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験において、５４７例中３例（０．５％）に皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ‐Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）が認められ、いずれもバルプロ酸ナトリウムを併用し、承認用量（初回用量及びその後の漸増用量）より高い用量を投与した症例であった（成人：３３５例中１例（０．３％）、小児：２１２例中２例（０．９％））。［７．１、８．１参照］

１８．１　作用機序
Ｎａ＋チャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定化させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することにより抗痙攣作用を示すと考えられている。
１８．２　抗痙攣作用
各種てんかん動物モデルにおいて抗痙攣作用を示すことが報告されている。
１８．２．１　マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制する。
１８．２．２　薬物（ペンチレンテトラゾール、４‐アミノピリジン及び６，７‐ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ‐４‐ｅｔｈｙｌ‐β‐ｃａｒｂｏｌｉｎｅ‐３‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ＤＭＣＭ））によりマウスに誘発される強直性痙攣を抑制する。
１８．２．３　ラット及びイヌの海馬における電気刺激誘発後発射を抑制する。
１８．２．４　扁桃核及び海馬キンドリングラットにおいて、キンドリング発作を抑制し、後発射持続時間を短縮する。また、扁桃核キンドリングラットにおいてはキンドリングの形成を抑制する。
１８．２．５　各種遺伝的てんかん動物モデル（聴原性発作マウス及びラット、ＥＬマウス、ｌｅｔｈａｒｇｉｃマウス）のてんかん様発作を抑制する。
１８．２．６　ラットにおける協調性運動障害作用は弱く、治療係数（協調性運動障害を示すＥＤ５０値／抗痙攣作用のＥＤ５０値の比）は、フェニトインやジアゼパムよりも高い値を示す。

一包可：条件付可

自動分包機における留意事項：ローターカセット位置は下段を使用することが望ましい。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

少量の水と共にそのまま服用する、あるいは咀嚼又は少なくとも錠剤が浸る程度の少量の水に溶かして服用するよう指導する。

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東和薬品

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