ビムパット点滴静注２００ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度肝機能障害のある患者〔９．３．１、１６．６．３参照〕。

効能・効果

一時的に経口投与ができない患者における、次記の治療に対するラコサミド経口製剤の代替療法：
１）．　てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）におけるラコサミド経口製剤の代替療法。
２）．　他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法におけるラコサミド経口製剤の代替療法。

用法・用量

ラコサミドの経口投与から本剤に切り替える場合：
通常、ラコサミド経口投与と同じ１日用量及び投与回数にて、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。
ラコサミドの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：
成人：通常、成人にはラコサミドとして１日１００ｍｇより投与を開始し、その後１週間以上の間隔をあけて増量し、維持用量を１日２００ｍｇとするが、いずれも１日２回に分け、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。
小児：通常、４歳以上の小児にはラコサミドとして１日２ｍｇ／ｋｇより投与を開始し、その後１週間以上の間隔をあけて１日用量として２ｍｇ／ｋｇずつ増量し、維持用量を体重３０ｋｇ未満の小児には１日６ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には１日４ｍｇ／ｋｇとする。いずれも１日２回に分け、１回量を３０分から６０分かけて点滴静脈内投与する。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。
いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、１日最高投与量及び増量方法は次のとおりとすること。
成人：成人では１日最高投与量は４００ｍｇを超えないこととし、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として１００ｍｇ以下ずつ行う。
小児：４歳以上の小児のうち体重３０ｋｇ未満の小児では１日１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児では１日８ｍｇ／ｋｇを超えないこととし、増量は１週間以上の間隔をあけて１日用量として２ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行う。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ１日最高投与量及び増量方法とすること。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈効能共通〉成人のクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下の重度腎機能障害及び成人の末期腎機能障害のある患者には、１日最高用量を３００ｍｇ、小児のクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下の重度腎機能障害及び小児の末期腎機能障害のある患者には、１日最高用量を２５％減量とするなど慎重に投与すること。また、血液透析を受けている患者では、１日用量に加えて、血液透析後に最大で１回用量の半量の追加投与を考慮すること〔９．２．１、９．２．２、１６．１．２、１６．６．１、１６．６．２参照〕。
７．２．　〈効能共通〉成人の軽度又は中等度の肝機能障害（成人のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）のある患者には、１日最高用量を３００ｍｇ、小児の軽度又は中等度の肝機能障害（小児のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）のある患者には、１日最高用量を２５％減量とするなど慎重に投与すること〔９．３．２、１６．６．３参照〕。
７．３．　〈効能共通〉本剤の１日最高用量は体重３０ｋｇ未満の小児では１日１２ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児では１日８ｍｇ／ｋｇであるので、本剤を１日８ｍｇ／ｋｇを超えて投与している体重３０ｋｇ未満の小児が、成長に伴い安定的に体重が３０ｋｇ以上となった場合には、患者の状態を十分に観察し、効果及び副作用の発現を考慮したうえで、適切な用量を検討すること（なお、急激な減量は避けること）。
７．４．　〈効能共通〉点滴静脈内投与から経口投与に切り替える際の経口投与の用法及び用量は、点滴静脈内投与と同じ１日用量及び投与回数とすること。
７．５．　〈効能共通〉経口投与が可能になった場合は速やかにラコサミド経口製剤に切り替えること［国内外の臨床試験において、５日間を超えた点滴静脈内投与の使用経験はない］。
７．６．　〈強直間代発作〉本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること［臨床試験において、強直間代発作に対する本剤単独投与での使用経験はない］。

肝機能障害患者

８．１．　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、ラコサミドの投与を中止する場合には、少なくとも１週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。
８．２．　浮動性めまい、霧視、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　ＰＲ間隔延長があらわれることがあるので、本剤の投与中は第二度以上の房室ブロックに関連する症状等（頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等）の発現に注意すること。本剤の投与中に第二度以上の房室ブロック等に関連する症状（頻脈、脈拍数減少、脈拍不整、頭部ふらふら感、失神、動悸、息切れ等）があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう患者及びその家族等に指導すること。心伝導障害や重度心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者、ＰＲ間隔の延長を起こすおそれのある薬剤併用中の患者等では、本剤投与開始時及び本剤投与中は心電図検査を行うなど、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。
８．４．　易刺激性、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．５、１５．１参照〕。
８．５．　患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．４、１５．１参照〕。
８．６．　複視、霧視等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。
９．１．１．　心伝導障害や重度心疾患（心筋梗塞又は心不全等）の既往のある患者、ナトリウムチャネル異常（ブルガダ症候群等）のある患者：本剤のＰＲ間隔延長作用により房室ブロック等が発現するおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者〔７．１、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　血液透析を受けている末期腎機能障害患者〔７．１、１６．６．２参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、１６．６．３参照〕。
９．３．２．　軽度又は中等度の肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）〔７．２、１６．６．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：ＰＲ間隔の延長を起こすおそれのある薬剤〔８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕［房室ブロック等が発現するおそれがある（併用によりＰＲ間隔延長作用が相加的に増強するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　房室ブロック、徐脈、失神（いずれも１％未満）：ＰＲ間隔延長を起こすおそれがある〔８．３、９．１．１、１０．２参照〕。
１１．１．２．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
１１．１．３．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。
１１．１．４．　無顆粒球症（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（３％以上）浮動性めまい（１７．８％）、頭痛、傾眠、（１～３％未満）記憶障害、振戦、運動失調、（１％未満）うつ病、幻覚、攻撃性、激越、感覚鈍麻、錯感覚、認知障害、異常行動、錯乱状態、注意力障害、平衡障害、不眠症、眼振、構語障害、嗜眠、協調運動異常、ミオクローヌス性てんかん、（頻度不明）精神病性障害、多幸気分。
２）．　眼：（１～３％未満）複視、霧視。
３）．　血液：（１～３％未満）白血球数減少。
４）．　消化器：（３％以上）悪心、嘔吐、（１～３％未満）下痢、（１％未満）消化不良、口内乾燥、鼓腸、便秘。
５）．　循環器：（１％未満）心房細動、（頻度不明）心房粗動。
６）．　肝臓：（１～３％未満）肝機能異常。
７）．　代謝及び栄養：（１～３％未満）食欲減退。
８）．　皮膚：（１％未満）発疹、蕁麻疹、皮膚そう痒症、（頻度不明）血管浮腫。
９）．　免疫系：（１％未満）薬物過敏症。
１０）．　筋骨格系：（１％未満）筋痙縮。
１１）．　感覚器：（１～３％未満）回転性めまい、（１％未満）耳鳴。
１２）．　その他：（３％以上）疲労、＊注射部位紅斑［＊：国内臨床試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）で認められた副作用］、（１～３％未満）歩行障害、易刺激性、（１％未満）転倒、挫傷、裂傷、鼻咽頭炎、発熱、無力症、酩酊感、（頻度不明）咽頭炎、注射部位疼痛、注射部位不快感、注射部位刺激感。

高齢者

一般に高齢者では生理機能が低下している〔１６．６．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいて胎仔移行性が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

９．７．１．　低出生体重児、新生児、乳児又は４歳未満の幼児に対する臨床試験は実施していない。
９．７．２．　小児の部分発作患者に対する単剤療法に関する臨床試験は国内・海外ともに行われていない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤は希釈なしで投与できる。希釈する場合は生理食塩液、５％ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈すること（希釈後は、速やかに使用すること）。
１４．１．２．　希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤の残液は廃棄すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．４、８．５参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　非臨床薬物動態試験において、ラコサミドはラットの水晶体に投与後３５日目まで分布したが、ラットの２６週間及び１０４週間反復投与毒性試験で眼に異常は認められず、イヌの５２週間反復投与毒性試験において水晶体の変化は認められなかった。複視、霧視等の眼に関する副作用の発現率はプラセボ群より高く、１６週間投与の日中共同第３相試験のプラセボ群では１．６％に対し、ラコサミド２００ｍｇ／日群で４．９％、４００ｍｇ／日群で１２．２％、長期投与では５．５％であり、海外第３相試験（併合成績）のプラセボ群では４．４％に対し、ラコサミド２００ｍｇ／日群で８．９％、４００ｍｇ／日群で１８．０％、６００ｍｇ／日群で３０．５％であった〔８．６参照〕。
１５．２．２．　欠神発作モデルであるＷＡＧ／Ｒｉｊラット（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）及びストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（１５．６及び３１．２ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与）において、欠神発作増悪が認められた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　成人
日本人健康成人にラコサミド２００ｍｇを３０分間又は６０分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、ラコサミドの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは同程度であった。なお、ラコサミド錠の絶対バイオアベイラビリティはほぼ１００％であった。


単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　小児
非盲検３試験及び二重盲検１試験において６ヵ月注１）から１７歳までの小児てんかん患者４１４例（日本人４６例を含む）から得られた血漿中ラコサミド濃度を用いて母集団薬物動態解析を行い、小児におけるラコサミドの薬物動態パラメータを推定した。本解析におけるラコサミドの投与量は２～１８ｍｇ／ｋｇ／日を１日２回投与（体重５０ｋｇ以上の小児での最高用量は６００ｍｇ／日注２））であった。見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は０．７１Ｌ／ｋｇ、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は体重及び年齢に依存し、体重１５ｋｇの４歳児で０．８８Ｌ／ｈ（０．０５８Ｌ／ｈ／ｋｇ）、体重２５ｋｇの８歳児で１．１８Ｌ／ｈ（０．０４７Ｌ／ｈ／ｋｇ）、体重４０ｋｇの１２歳児で１．６０Ｌ／ｈ（０．０４０Ｌ／ｈ／ｋｇ）、体重５０ｋｇの１６歳児で１．８３Ｌ／ｈ（０．０３７Ｌ／ｈ／ｋｇ）と推定された。［７．１参照］
注１）本剤は４歳以上の小児に対して適用を有している。
注２）本剤の承認された１日最高用量は、成人及び体重５０ｋｇ以上の小児には４００ｍｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満の小児には１２ｍｇ／ｋｇである。
１６．３　分布
健康成人２４例にラコサミド２００ｍｇを３０分間で単回点滴静脈内投与したとき、分布容積（Ｖｄ）は３１．１Ｌであり、ラコサミド２００ｍｇを単回経口投与したとき、見かけの分布容積（Ｖｄ／Ｆ）は３２．８Ｌであった。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ（ラコサミド１．５～６０μｇ／ｍＬ）及びｅｘ　ｖｉｖｏ（ラコサミド０．７～５．５μｇ／ｍＬ）試験の結果、ラコサミドの血漿蛋白結合率は１５％未満であった。
１６．４　代謝
ラコサミドは腎排泄及び代謝により体内から消失した。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、薬理学的に不活性な主代謝物であるＯ－脱メチル体生成に主に寄与するＣＹＰ分子種は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男性各５例に［１４Ｃ］－ラコサミド１００ｍｇ（４０μＣｉ）を単回経口投与及び１時間で単回点滴静脈内投与したとき、投与後１６８時間までに、尿中に投与量の９４％及び９７％が排泄され、糞中への排泄は０．５％未満であった。尿中へはラコサミド（約３０～４０％）、Ｏ－脱メチル体（約３０％）、極性画分（約２０％）及び他の微量な代謝物（０．５～２％）として排泄された（外国人データ）。
１６．５．２　健康成人男性にラコサミド１００～４００ｍｇを単回経口投与したとき、投与７２時間後までの尿中排泄率は、ラコサミド２９～３３％、Ｏ－脱メチル体１０～１５％であった。血漿中Ｏ－脱メチル体のＡＵＣ０－ｔは血漿中ラコサミドの約１０％であった。
１６．５．３　健康成人にラコサミド２００ｍｇを３０分間で単回点滴静脈内投与したとき、全身クリアランス（ＣＬ）は１．７８Ｌ／ｈであり、ラコサミド２００ｍｇを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は１．８４Ｌ／ｈであった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者（経口剤における試験成績）
腎機能の程度の異なる成人被験者にラコサミド１００ｍｇを単回経口投与したとき、ＡＵＣ０－ｔは腎機能正常者（ＣＬＣＲ：≧８０ｍＬ／ｍｉｎ）と比較して、軽度低下者（ＣＬＣＲ：５０～＜８０ｍＬ／ｍｉｎ）では２７％、中等度低下者（ＣＬＣＲ：３０～＜５０ｍＬ／ｍｉｎ）で２２％、重度低下者（ＣＬＣＲ：＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）で５９％高く、Ｃｍａｘは軽度から重度の腎機能低下者で１０～１４％高かった。軽度から重度の腎機能低下者におけるＯ－脱メチル体のＡＵＣ０－ｔは腎機能正常者の１．５～４．６倍であった（外国人データ）。［７．１、９．２．１参照］
単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．２　血液透析を受けている末期腎機能障害患者（経口剤における試験成績）
血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者に、非透析時及び透析開始２．５時間前にラコサミド１００ｍｇを単回経口投与したとき、非透析時に比べ４時間の透析実施時ではラコサミドのＡＵＣ０－ｔは４６％減少し、透析による除去効率はラコサミド５７％、Ｏ－脱メチル体５３％であり、透析クリアランスはラコサミド１４０ｍＬ／ｍｉｎ（８．４０Ｌ／ｈ）、Ｏ－脱メチル体１４９ｍＬ／ｍｉｎ（８．９４Ｌ／ｈ）であった（外国人データ）。［７．１、９．２．２、１３．２参照］
単回投与時の薬物動態パラメータ
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１６．６．３　肝機能障害患者（経口剤における試験成績）
肝機能が中等度に低下した成人（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）にラコサミド１００ｍｇ／回を１日２回５日間反復経口投与したとき、健康成人に比べてラコサミドの定常状態のＡＵＣ０－１２ｈ及びＣｍａｘはそれぞれ６１％及び５０％高かった。また、体重で基準化した定常状態のＡＵＣ０－１２ｈ及びＣｍａｘはそれぞれ４７％及び３７％高かった。重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）での薬物動態は検討していない（外国人データ）。［２．２、７．２、９．３．１、９．３．２参照］
定常状態の薬物動態パラメータ
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１６．６．４　高齢者（経口剤における試験成績）
６５歳以上の高齢男性１１例及び高齢女性１２例にラコサミド１００ｍｇ／回を１日２回５日間反復経口投与したとき、４５歳以下の成人男性１２例と比較して、高齢男性及び女性においてラコサミドの定常状態のＡＵＣ０－１２ｈはそれぞれ３３％及び５０％高く、Ｃｍａｘはそれぞれ２９％及び５３％高かった。また、体重で基準化したＡＵＣ０－１２ｈは高齢男性及び女性においてそれぞれ２６％及び２３％高かった（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．５　ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子多型（経口剤における試験成績）
日本人及び中国人健康成人男性各１８例を、ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型に基づく代謝能分類により、急速代謝能者（ＵＭ：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１７）１例、高代謝能者（ＥＭ：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１）１７例、中間代謝能者（ＩＭ：ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊３）１０例、及び低代謝能者（ＰＭ：ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊３）８例に分け、この集団にラコサミド１００～４００ｍｇを単回経口投与したとき、ラコサミドの投与量及び体重で基準化したＡＵＣ０－∞は、ＥＭに比べてＰＭで２４％、ＩＭで１０％高かった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　薬物相互作用試験
ラコサミドは、治療血漿中濃度域でＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４に対して誘導作用を示さず、ＣＹＰ１Ａ１、１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４及び３Ａ５に対して阻害作用を示さなかったが、ＣＹＰ２Ｃ１９に対する阻害作用が示唆された。
ラコサミドは、Ｐ－糖蛋白質の典型的な基質ではなく、Ｐ－糖蛋白質に対して阻害作用を示さなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験（経口剤における試験成績）
（１）カルバマゼピン
健康成人男性１９例に、ラコサミド（２００ｍｇ／回、１日２回）の定常状態において、強いＣＹＰ３Ａ誘導薬及び中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導薬であるカルバマゼピン（２００ｍｇ／回、１日２回）を併用反復経口投与したとき、カルバマゼピンはラコサミドの定常状態のＡＵＣ０－１２ｈ及びＣｍａｘに影響を及ぼさなかった。健康成人男性１８例に、カルバマゼピン（２００ｍｇ／回、１日２回）の定常状態において、ラコサミド（２００ｍｇ／回、１日２回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはカルバマゼピンの定常状態のＡＵＣ０－１２ｈ及びＣｍａｘに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
（２）オメプラゾール
健康成人男性３４例に、ラコサミド（３００ｍｇ）の単回経口投与において、弱いＣＹＰ２Ｃ１９阻害薬であるオメプラゾール（４０ｍｇ／回、１日１回）を併用反復経口投与したとき、オメプラゾールはラコサミドのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘに影響を及ぼさなかった。ＣＹＰ２Ｃ１９基質であるオメプラゾール（４０ｍｇ）の単回経口投与において、ラコサミド（３００ｍｇ／回、１日２回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはオメプラゾールのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
（３）ミダゾラム
健康成人男性３３例に、ＣＹＰ３Ａ基質であるミダゾラム（７．５ｍｇ）の単回経口投与において、ラコサミド（２００ｍｇ／回、１日２回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはミダゾラムのＣｍａｘを３０％増加させたがＡＵＣ０－ｔに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
（４）ワルファリン
健康成人男性１６例に、Ｓ－ワルファリンがＣＹＰ２Ｃ９基質であるワルファリン（２５ｍｇ）の単回経口投与において、ラコサミド（２００ｍｇ／回、１日２回）を併用反復経口投与したとき、ラコサミドはＳ及びＲ－ワルファリンのＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘに影響を及ぼさず、プロトロンビン時間及びプロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）の最大値及びＡＵＣ０－１６８ｈに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
１６．７．３　母集団薬物動態解析（経口剤における試験成績）
日本人及び外国人の成人及び小児のてんかん患者から得られた血漿中ラコサミド濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、ＣＹＰ誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン又はフェノバルビタールの併用により、ラコサミドの定常状態のＡＵＣは、成人及び小児で、各々２５％及び１７％減少した。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈部分発作（二次性全般化発作を含む）〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験、成人）
部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する日本人の成人てんかん患者９例を対象として、ラコサミド２００～４００ｍｇ／日の経口投与の代替療法として５日間の点滴静注に切り替えたとき、登録前の８週間（先行試験の経口投与時）と比べて、１日あたりの発作回数の分布と発作型に違いはなかった。
副作用発現頻度は２２．２％（２／９例、３件）で、嘔吐１１．１％（１／９例）、注射部位紅斑１１．１％（１／９例）、処置による頭痛１１．１％（１／９例）であった。
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（単剤療法、成人）
新規に又は最近てんかんと診断された部分発作（二次性全般化発作を含む）又は未分類の全般性強直間代発作を有する１６歳以上の患者を対象として、ラコサミド２００～６００ｍｇ／日注１）又はカルバマゼピン徐放錠（ＣＢＺ－ＣＲ）４００～１２００ｍｇ／日注２）を単剤にて経口投与したとき、主要評価項目であるＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法により推定した最終評価用量における６ヵ月間発作消失率は次表のとおりであり、群間差の９５％信頼区間の下限値は予め設定された非劣性限界値（－１２％）を上回ったこと、ＣＢＺ－ＣＲ群の６ヵ月間発作消失率に対する群間差の９５％信頼区間の下限値の比（相対差）は、予め設定した非劣性限界値（－２０％）を上回ったことから、ＣＢＺ－ＣＲに対するラコサミドの非劣性が確認された。
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なお、事後解析結果によるラコサミド群で４００ｍｇ／日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合のＦＡＳにおける発作が消失した患者数（割合（％））は３０８注３）／４４４例（６９．４％）であり、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法により推定した発作消失率［９５％信頼区間］は８４．１％［８０．５、８７．６］であった。
副作用発現頻度は、ラコサミド群で３７．２％（１６５／４４４例）であった。主な副作用は、浮動性めまい７．９％（３５／４４４例）、疲労５．６％（２５／４４４例）、傾眠４．５％（２０／４４４例）であった。
注１）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。
注２）カルバマゼピン徐放錠は本邦では承認されていない。
注３）２００～４００ｍｇ／日投与で発作が消失した患者数。
１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（単剤療法、成人）
１剤の既存の抗てんかん薬を投与している１６歳以上の部分発作を有するてんかん患者を対象として、ラコサミド２００～６００ｍｇ／日注４）経口投与による単剤療法へ切り替えたとき、６ヵ月間発作消失患者の割合は４６．２％（６／１３例）であった。なお、事後解析として４００ｍｇ／日超への増量が必要となった患者を効果不十分例として扱った場合の、６ヵ月間発作消失患者の割合は３０．８％（４／１３例）であった。
副作用発現頻度は、８４．２％（１６／１９例）であった。主な副作用は、浮動性めまい４２．１％（８／１９例）、傾眠３１．６％（６／１９例）、回転性めまい、悪心が各１０．５％（２／１９例）であった。
注４）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。
１７．１．４　国際共同第ＩＩＩ相試験（併用療法、成人）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する１６歳以上の日本人及び中国人のてんかん患者５４７例（日本人患者１４２例を含む）を対象として、ラコサミド２００、４００ｍｇ／日又はプラセボを１６週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の２８日あたりの部分発作回数変化量は次表のとおりであり、プラセボ群とラコサミド２００ｍｇ／日及び４００ｍｇ／日群との間で統計学的に有意な差が認められた。なお、各群における５０％レスポンダーレート（２８日あたりの部分発作回数が観察期間と比べて５０％以上改善した患者の割合）は、プラセボ群１９．７％（３６／１８３例）、ラコサミド２００ｍｇ／日群３８．５％（７０／１８２例）及びラコサミド４００ｍｇ／日群４９．２％（８８／１７９例）であった。
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副作用発現頻度は、ラコサミド群で４７．７％（１７３／３６３例）であった。主な副作用は、浮動性めまい２２．９％（８３／３６３例）、傾眠８．８％（３２／３６３例）、複視４．４％（１６／３６３例）であった。
１７．１．５　国際共同長期継続投与試験（成人）
国際共同第ＩＩＩ相試験（併用療法）を完了した日本及び中国の患者４７３例（日本人患者１２３例を含む）を対象として、ラコサミド１００～４００ｍｇ／日を１日２回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長７６７日投与）、先行試験の観察期間からの２８日あたりの部分発作回数減少率の中央値は５５．２３％、５０％レスポンダーレートは５６．３％（２６５／４７１例）であった。
副作用発現頻度は、ラコサミド群で４２．９％（２０３／４７３例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７．８％（８４／４７３例）、傾眠５．７％（２７／４７３例）、頭痛３．８％（１８／４７３例）であった。
１７．１．６　海外第ＩＩＩ相試験（小児）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する４歳以上１７歳未満の小児てんかん患者３４３例を対象として、ラコサミド（体重３０ｋｇ未満の患者は８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重３０～５０ｋｇ未満の患者は６～８ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の患者は３００～４００ｍｇ／日）又はプラセボを１６週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である観察期間に対する維持期間の２８日あたりの部分発作回数変化量は次表のとおりであり、プラセボ群とラコサミド群との間で統計学的に有意な差が認められた。
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副作用発現頻度は、ラコサミド群で３３．９％（５８／１７１例）であった。主な副作用は、傾眠１４．０％（２４／１７１例）、浮動性めまい８．８％（１５／１７１）であった。
１７．１．７　国際共同第ＩＩ相長期継続投与試験（小児）
４歳から１７歳の直接登録された小児てんかん患者１３６例（日本人４６例、外国人９０例）を対象として、ラコサミド１２ｍｇ／ｋｇ／日（体重５０ｋｇ以上の患者は６００ｍｇ／日注５））までを１日２回に分けて経口投与したとき、観察期間からの全治療期間における部分発作回数変化率の中央値は－５２．７３％（日本人で－２７．６３％、外国人で－６０．５６％）であった。
副作用発現頻度は、５６．２％（７７／１３７例）であった。主な副作用は、浮動性めまい２０．４％（２８／１３７例）、傾眠１９．７％（２７／１３７例）、振戦８．０％（１１／１３７例）であった。
注５）本剤の承認された１日最高用量は、成人及び体重５０ｋｇ以上の小児には４００ｍｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満の小児には１２ｍｇ／ｋｇである。
〈強直間代発作〉
１７．１．８　国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）
既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない強直間代発作を有する４歳以上のてんかん患者２４２例（日本人患者３０例を含む）を対象として、ラコサミド（体重３０ｋｇ未満の小児患者は８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重３０～５０ｋｇ未満の小児患者は６～８ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の小児及び成人患者は３００～４００ｍｇ／日）又はプラセボを最長で２４週間経口投与（既存の抗てんかん薬１～３剤との併用）したとき、主要評価項目である２４週間の治療期間における２回目の強直間代発作が発現するまでの時間は次表及び添付文書の図のとおりであり、プラセボとラコサミド群との間で統計学的に有意な差が認められた。
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治療期間における２回目の強直間代発作が発現するまでの時間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用発現頻度は、ラコサミド群で４６．３％（５６／１２１例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１７．４％（２１／１２１例）、傾眠１３．２％（１６／１２１例）、悪心７．４％（９／１２１例）であった。
１７．１．９　国際共同長期継続投与試験（成人及び小児）
国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び小児）を完了した患者及び当該試験での適格性基準のうち強直間代発作回数の基準のみを満たさなかった患者２３９例（日本人患者３７例を含む）を対象として、ラコサミド（体重５０ｋｇ未満の小児患者は４～１２ｍｇ／ｋｇ／日、体重５０ｋｇ以上の小児患者は２００～６００ｍｇ／日、成人患者は２００～８００ｍｇ／日注６））を１日２回に分けて経口投与したとき（中間報告、最長１４１６日投与）、先行試験の観察期間からの治療期間における２８日あたりの強直間代発作回数変化率の中央値は－８８．５２％であった。
副作用発現頻度は、３４．７％（８３／２３９例）であった。主な副作用は、浮動性めまい１０．９％（２６／２３９例）、傾眠５．９％（１４／２３９例）、回転性めまい及び悪心３．８％（９／２３９例）であった。
注６）本剤の承認された１日最高用量は、成人及び体重５０ｋｇ以上の小児には４００ｍｇ、体重３０ｋｇ以上５０ｋｇ未満の小児には８ｍｇ／ｋｇ、体重３０ｋｇ未満の小児には１２ｍｇ／ｋｇである。
１７．３　その他
１７．３．１　心電図に対する影響（経口剤における試験成績）
健康成人２１４例にラコサミド４００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日注７）又はプラセボを１日２回に分けて６日間反復経口投与、又はモキシフロキサシン４００ｍｇ／日を１日１回３日間反復経口投与したとき、ラコサミドはＱＴｃ間隔を延長しなかった。ラコサミド群のＰＲ間隔の平均変化量は第６日目の投与１時間後に最大となり、プラセボ群との差は、４００ｍｇ／日で７．３ｍｓ、８００ｍｇ／日注７）で１１．９ｍｓであった（外国人データ）。
注７）本剤の承認された１日最高用量は４００ｍｇである。

１８．１　作用機序
ラコサミドは電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進し、過興奮状態にある神経細胞膜を安定化させることによって抗けいれん作用を示すと考えられている。
１８．２　てんかん発作に対する作用
ラコサミドは聴原性発作マウス、扁桃核キンドリング発作マウス、海馬キンドリング発作ラット、６Ｈｚてんかん発作マウス及び最大電気ショック発作（マウス、ラット）の部分発作及び全般発作を反映した動物モデルにおいて発作を抑制した。
１８．３　抗てんかん原性作用
扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。

製造販売会社

ユーシービージャパン

販売会社

第一三共