ブリィビアクト静注２５ｍｇ

禁忌

本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

一時的に経口投与ができない患者における、次記の治療に対するブリーバラセタム経口製剤の代替療法：
てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）におけるブリーバラセタム経口製剤の代替療法。

用法・用量

ブリーバラセタムの経口投与から本剤に切り替える場合：
通常、ブリーバラセタム経口投与と同じ１日用量及び投与回数にて、１回量を２分から１５分かけて静脈内投与する。
ブリーバラセタムの経口投与に先立ち本剤を投与する場合：
通常、成人にはブリーバラセタムとして１日５０ｍｇを１日２回に分け、１回量を２分から１５分かけて静脈内投与する。
いずれの場合においても、症状により適宜増減できるが、１日最高投与量は２００ｍｇとする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　静脈内投与から経口投与に切り替える際の経口投与の用法及び用量は、静脈内投与と同じ１日用量及び投与回数とすること。
７．２．　経口投与が可能になった場合は速やかにブリーバラセタム経口製剤に切り替えること。
７．３．　本剤は、希釈して投与することができる〔１４．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。
８．２．　傾眠、めまい等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．３．　攻撃性、激越、精神病性障害、易刺激性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．４、１１．１．１、１５．１参照〕。
８．４．　患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．３、１１．１．１、１５．１参照〕。
９．３．１．　肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ・Ｂ及びＣ）：本剤の血中濃度が上昇することがある〔１６．６．２参照〕。

相互作用

ブリーバラセタムは主にアミダーゼにより加水分解され、一部ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝される。また、エポキシドヒドロラーゼ及びＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する〔１６．４、１６．７．１、１６．７．７参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ２Ｃ１９誘導薬、リファンピシン等〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（ＣＹＰ２Ｃ１９を誘導することにより本剤の代謝が促進される可能性がある）］。
２）．　カルバマゼピン：①．　カルバマゼピン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（カルバマゼピンが代謝酵素を誘導することにより本剤の代謝が促進される可能性がある）］。
②．　カルバマゼピン〔１６．７．１参照〕［カルバマゼピンの活性代謝物であるカルバマゼピン－エポキシドの血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがある（本剤がエポキシドヒドロラーゼを阻害することにより、カルバマゼピン－エポキシドの代謝が阻害される可能性がある）］。
３）．　フェニトイン：①．　フェニトイン〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（フェニトインが代謝酵素を誘導することにより本剤の代謝が促進される可能性がある）］。
②．　フェニトイン〔１６．７．１参照〕［フェニトインの血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがある（本剤はフェニトインの代謝酵素を阻害する可能性がある）］。
４）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．３参照〕［精神運動機能及び認知機能＜注意及び記憶＞の低下が増強するおそれがある（本剤及びアルコールは中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用を増強する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　攻撃性（０．３％）：攻撃性等の精神症状があらわれることがある〔８．３、８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（３％以上）傾眠（１４．９％）、浮動性めまい（１０．９％）、（１～３％未満）易刺激性、不安、不眠症、（１％未満）うつ病、激越、精神病性障害。
２）．　血液：（１％未満）好中球減少症。
３）．　消化器：（１～３％未満）悪心、食欲減退、（１％未満）便秘、嘔吐。
４）．　呼吸器：（１％未満）上気道感染、咳嗽。
５）．　感覚器：（１～３％未満）回転性めまい。
６）．　その他：（３％以上）疲労、（頻度不明）インフルエンザ、１型過敏症、注射部位疼痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ウサギを用いた胚・胎仔発生毒性試験の２４０ｍｇ／ｋｇ（本剤の臨床最高用量２００ｍｇ／日投与時の曝露量と比較して約６．７倍の曝露量）において、胚損失増加、胎仔体重減少（対照群に対し６％）、矮小胎仔増加及び前肢骨端骨形成不全又は前肢骨端欠損又は前肢指骨骨形成不全又は前肢指骨欠損あるいは後肢骨端骨形成不全又は後肢骨端欠損又は後肢指骨骨形成不全又は後肢指骨欠損が認められた）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中に移行するとの報告がある）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　希釈する場合は生理食塩液、５％ブドウ糖注射液又は乳酸リンゲル液で希釈すること〔７．３参照〕。
１４．１．２．　希釈後は、速やかに使用すること。
１４．１．３．　希釈後、変色又は溶液中に異物を認める場合は使用しないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６－３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．３、８．４参照〕。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与（静脈内投与と経口投与の比較）
健康成人２４例にブリーバラセタム１００ｍｇを２分間急速静脈内投与、１５分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、ブリーバラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。ブリーバラセタム経口投与時の生物学的利用率は約１００％であった。

単回投与時の薬物動態パラメータ
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薬物動態パラメータ比
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１６．１．２　ＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型別の薬物動態パラメータ（経口剤における試験成績）
健康成人にブリーバラセタム２．５注）、１０注）、２５、５０又は１００ｍｇを単回経口投与及び２．５、１０又は５０ｍｇ／回を１日２回反復経口投与したときのＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型（ホモ接合ＥＭ、ヘテロ接合ＥＭ及びＰＭ）別の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
単回投与時の薬物動態パラメータ
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反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
てんかん患者の見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析の結果、４７．４Ｌ／７０ｋｇと推定された。
健康成人２４例にブリーバラセタム１００ｍｇを単回急速及び持続静脈内投与したとき、分布容積の平均値は３５Ｌ（０．５６Ｌ／ｋｇ）であった。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｅｘ　ｖｉｖｏ試験の結果、ブリーバラセタムの血漿蛋白結合率は、２０．７％及び１７．５％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
ブリーバラセタムは主にアミダーゼにより加水分解されカルボン酸代謝物が生成し、副次的にＣＹＰ２Ｃ１９により水酸化代謝物が生成する。また、カルボン酸代謝物の代謝にはＣＹＰ２Ｃ９が関与する。［１０．参照］
１６．５　排泄
ブリーバラセタムは主に代謝により消失する。健康成人を対象にブリーバラセタム１４Ｃ標識体１５０ｍｇを単回経口投与したとき、投与４８時間後までに投与放射能の９２．２％が尿中に排泄され、投与放射能の８．７％が未変化体として尿中に排泄された。また、投与７２時間後までに投与放射能の１％未満が糞中に排泄された（外国人データ）。［１３．２参照］
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者（経口剤における試験成績）
重度の腎機能障害を有する成人被験者に、ブリーバラセタム２００ｍｇ（各群９例）を単回経口投与したとき、ブリーバラセタムのＡＵＣは腎機能正常者と比較して２１％上昇し、カルボン酸、ヒドロキシ及びヒドロキシ酸代謝物のＡＵＣはそれぞれ３倍、４倍及び２１倍に上昇した。これらの非活性代謝物の腎クリアランスは約１／１０に低下した（外国人データ）。
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１６．６．２　肝機能障害患者（経口剤における試験成績）
肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ、Ｂ及びＣ）を有する患者を対象にブリーバラセタム１００ｍｇ（各群６～７例）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであり、ブリーバラセタムのＡＵＣは肝機能障害のない被験者と比較して、それぞれ５０、５７及び５９％増加した（外国人データ）。［９．３．１参照］
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１６．６．３　高齢者（経口剤における試験成績）
高齢者（６５～７９歳；クレアチニンクリアランス５３～９８ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）にブリーバラセタム４００ｍｇ／日注）を１日２回１０日間反復投与したときでは、６５～７５歳（１０例）及び７５歳超（５例）のｔ１／２はそれぞれ７．９時間及び９．３時間であった。ブリーバラセタムの定常状態の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は若年健康成人男性（０．８３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）よりわずかに低かった（０．７６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　抗てんかん薬（経口剤における試験成績）
（１）カルバマゼピン
健康成人１４例にブリーバラセタム（２００ｍｇ／回、１日２回）を単回又は反復経口投与、カルバマゼピン（１００～３００ｍｇ／回、１日２回）を反復経口投与したとき、併用したカルバマゼピンの曝露量に変化は認められなかったが、カルバマゼピン－１０，１１－エポキシドの曝露量は２．６倍に増加した。カルバマゼピン３００ｍｇを投与したとき、併用したブリーバラセタムの代謝クリアランスが増加し、ブリーバラセタムの曝露量が２９％減少してヒドロキシ代謝物の生成が１７％増加した（外国人データ）。［１０．、１０．２参照］
（２）フェニトイン
安定した用量でフェニトイン単剤療法（２００～７００ｍｇ／回、１日１回又は１日２回）を受けている成人てんかん患者１９例にブリーバラセタム（５０～２００ｍｇ／回、１日２回）を反復経口投与したとき、血漿中フェニトイン濃度が約２０％と有意に上昇することが示された（外国人データ）。［１０．２参照］
（３）ラモトリギン
健康成人男性１４例にブリーバラセタム（２００ｍｇ／回、１日２回）を反復経口投与、ラモトリギン２５ｍｇを単回経口投与したとき、臨床的に重要な相互作用の可能性は認められなかった（外国人データ）。
（４）母集団薬物動態解析
外国人及び日本人のてんかん患者から得られた血漿中ブリーバラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランスに対して、体重及び併用抗てんかん薬が統計学的に有意な因子として推定された。ＣＹＰ誘導作用を有する抗てんかん薬であるカルバマゼピン、フェニトイン及びフェノバルビタール又はプリミドンの併用により、ブリーバラセタムの見かけの全身クリアランスは、それぞれ４０．３、３５．０及び２３．６％増加した。
ブリーバラセタム（５０～２００ｍｇ／日）と他の抗てんかん薬との相互作用の可能性については、第ＩＩ及びＩＩＩ相試験から得られた血漿中薬物濃度の併合解析と、部分発作の治療におけるａｄｄ－ｏｎ投与を対象としたプラセボ対照第ＩＩＩ相試験の母集団曝露反応解析において検討した（外国人データ）。
次に相互作用が血漿中濃度に及ぼす影響を要約した。［１０．２参照］
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１６．７．２　リファンピシン（経口剤における試験成績）
健康成人２６例にリファンピシン（６００ｍｇ／回、１日１回）の定常状態下においてブリーバラセタムを１５０ｍｇ単回経口投与したとき、ブリーバラセタムのＡＵＣは４５％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　アルコール（経口剤における試験成績）
健康成人男性１８例にブリーバラセタムを２００ｍｇ単回経口及びエタノール定速静注（呼気中エタノール濃度が０．６ｇ／Ｌの定常レベルで５時間投与）したとき、ブリーバラセタムは、アルコールの精神運動機能、注意力及び記憶力に対する影響を増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　経口避妊薬（経口剤における試験成績）
健康成人女性２４例にブリーバラセタム（１００ｍｇ／日）及びエチニルエストラジオール（０．０３ｍｇ）とレボノルゲストレル（０．１５ｍｇ）を含む経口避妊薬を反復経口投与したとき、ブリーバラセタム及び経口避妊薬の薬物動態への影響はなかった（外国人データ）。
健康成人女性２３例にブリーバラセタム４００ｍｇ／日注）（１日推奨最大用量の２倍量）とエチニルエストラジオール（０．０３ｍｇ）及びレボノルゲストレル（０．１５ｍｇ）を含む経口避妊薬を反復経口投与したとき、排卵抑制への影響はなかったがエストロゲン及びプロゲスチンのＡＵＣがそれぞれ２７％及び２３％減少した（内因性マーカーであるエストラジオール、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン及び性ホルモン結合グロブリンに変化は認められなかった）（外国人データ）。
低用量の経口避妊薬を用いた試験は実施していない。
１６．７．５　ミダゾラム（経口剤における試験成績）
健康成人４２例にブリーバラセタム（５ｍｇ／日注）、５０ｍｇ／日又は１５０ｍｇ／日、１日２回）の定常状態下においてミダゾラムを７．５ｍｇ単回経口投与したとき、ブリーバラセタムはＣＹＰ３Ａ４活性に対し有意な誘導及び阻害効果を示さなかった（外国人データ）。
１６．７．６　ゲムフィブロジル（経口剤における試験成績）
健康成人男性２６例にブリーバラセタム１５０ｍｇを単回経口投与、ゲムフィブロジル（６００ｍｇ／回、１日２回）を反復経口投与したとき、ブリーバラセタム、ヒドロキシ代謝物及びカルボン酸代謝物の血漿中濃度及び尿中排泄に明らかな影響を及ぼさなかった。ヒドロキシ酸代謝物の血漿中濃度及び尿中排泄に約４０％の低下及び減少が認められた（外国人データ）。
１６．７．７　オメプラゾール
生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９の基質）単独投与時と比較して、ブリーバラセタム併用投与時にオメプラゾールの曝露量が上昇する可能性が示された。［１０．参照］
注）承認された用量は１日５０～２００ｍｇ（分２）である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（経口剤から注射剤への切り替え試験）
部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する日本人の成人てんかん患者１０例を対象として、ブリーバラセタム５０～２００ｍｇ／日の経口投与の代替療法として５日間の静脈内投与に切り替えたとき、登録前の８週間（先行試験の経口投与時）と比べて、１日あたりの部分発作回数に違いはなかった。
副作用発現頻度は６０．０％（６／１０例）であった。主な副作用は頭痛、傾眠が各２０．０％（２／１０例）であり、投与部位の副作用は血管穿刺部位紅斑１０．０％（１／１０例）であった。

１８．１　作用機序
ブリーバラセタムは、脳内のシナプス小胞蛋白質２Ａ（ＳＶ２Ａ）に高い親和性を示し、選択的に結合する。ブリーバラセタムとＳＶ２Ａの結合が発作抑制作用に寄与しているものと考えられている。
１８．２　てんかん発作に対する作用
ブリーバラセタムは、部分発作及び全般発作を含む様々なてんかん動物モデル（マウスの最大電撃けいれん発作、マウスのペンチレンテトラゾール誘発けいれん発作、マウスの化学物質誘発けいれん発作、マウスの完成６Ｈｚキンドリング発作、マウスの完成角膜キンドリング発作、ラットの完成扁桃核キンドリング発作、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット、マウスの聴原性発作等）において、発作抑制作用を示した。

製造販売会社

ユーシービージャパン

販売会社