スピジア点鼻液１０ｍｇ

警告

本剤を交付する際には、本剤交付前に保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が投与できるよう、本剤の投与が必要な症状の判断方法、本剤の保存方法、使用方法、使用時に発現する可能性のある副作用等を保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が理解したことを確認した上で交付すること〔８．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。
２．３．　重症筋無力症の患者［本剤の筋弛緩作用により症状が悪化するおそれがある］。
２．４．　リトナビル投与中（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ニルマトレルビル・リトナビル投与中の患者〔１０．１参照〕。

効能・効果

てんかん重積状態。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　国内第３相試験で本剤が投与された患者、試験結果等を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１参照〕。
５．２．　非けいれん性てんかん重積状態に対して、保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が本剤を投与する場合は、本剤の投与が必要な症状を判断可能であると医師が適切に判断した患者にのみ投与すること。

用法・用量

通常、成人及び２歳以上の小児にはジアゼパムとして、患者の年齢及び体重を考慮し、５～２０ｍｇを１回鼻腔内に投与する。効果不十分な場合には４時間以上あけて２回目の投与ができる。ただし、６歳未満の小児の１回量は１５ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１回あたりの本剤の投与量は、次を参考にすること。
１）．　２歳以上６歳未満：
①．　体重６ｋｇ以上１２ｋｇ未満：５ｍｇ。
②．　体重１２ｋｇ以上２３ｋｇ未満：１０ｍｇ。
③．　体重２３ｋｇ以上：１５ｍｇ。
２）．　６歳以上１２歳未満：
①．　体重１０ｋｇ以上１９ｋｇ未満：５ｍｇ。
②．　体重１９ｋｇ以上３８ｋｇ未満：１０ｍｇ。
③．　体重３８ｋｇ以上５６ｋｇ未満：１５ｍｇ。
④．　体重５６ｋｇ以上：２０ｍｇ。
３）．　１２歳以上：
①．　体重１４ｋｇ以上２８ｋｇ未満：５ｍｇ。
②．　体重２８ｋｇ以上５１ｋｇ未満：１０ｍｇ。
③．　体重５１ｋｇ以上７６ｋｇ未満：１５ｍｇ。
④．　体重７６ｋｇ以上：２０ｍｇ。
７．２．　１回あたりの投与に用いる製剤と投与方法は、次を参考にすること。
１）．　投与量５ｍｇ：スピジア点鼻液５ｍｇ、片方の鼻腔１回。
２）．　投与量１０ｍｇ：スピジア点鼻液１０ｍｇ、片方の鼻腔１回。
３）．　投与量１５ｍｇ：スピジア点鼻液７．５ｍｇ、両方の鼻腔１回ずつ。
４）．　投与量２０ｍｇ：スピジア点鼻液１０ｍｇ、両方の鼻腔１回ずつ。
７．３．　２歳以上６歳未満の小児に投与する場合は、患者の状態を観察することができ、必要時に救急蘇生のための医療機器、薬剤等の使用が可能な医師の監視下においてのみ行うこと。

肝機能障害患者

８．１．　保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が本剤を投与する場合は、その適用
開始にあたり、医師は保護者（家族）又はそれに代わる適切な者に対して、患者向けの説明文書を用いて次の点について指導すること。また、保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が、次の投与方法及び使用方法並びに副作用及びその対処方法等について理解し、事前に医師と十分に連携し、救急搬送の必要性を保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が判断できることを確認した上で本剤を交付すること〔１．警告の項参照〕。
８．１．１．　本剤に関する患者向けの説明文書等を熟読し、日頃から本剤の使用方法について理解しておくこと。
８．１．２．　医師と保護者（家族）又はそれに代わる適切な者が、本剤の投与が必要となるてんかん重積状態の症状について認識を共有した上で、本剤投与前に本剤投与の必要性について確認すること。
８．１．３．　原則として本剤投与後は救急搬送の手配を行い、１０分以内に発作が停止しない場合、浅表性呼吸や意識消失等が認められた場合は、医療機関に救急搬送すること。救急搬送の際、本剤投与状況の確認のため、使用済みの製剤を医療従事者に提示すること。
８．１．４．　本剤の２回目投与後に発作が再発した場合は、本剤を追加投与せず、救急搬送すること。
８．１．５．　呼吸抑制及び徐脈等があらわれるおそれがあるため、患者の呼吸数及び脈拍数を確認し、無呼吸、呼吸抑制、脈拍数低下がないか等、患者の状態を注意深く観察するとともに、救急搬送の手配等の緊急事態の対応に備えること。
８．２．　無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下等があらわれるおそれがあるため、医療機関で投与する場合は、本剤投与前に救急蘇生のための医療機器、薬剤等を準備しておくとともに、本剤投与中は、パルスオキシメーターや血圧計等を用いて、患者の呼吸及び循環動態を継続的に観察すること。
８．３．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
８．４．　連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした長期使用を避ける（本剤を長期使用する場合には、治療上の必要性を十分に検討する）〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　中等度呼吸不全又は重篤な呼吸不全のある患者：症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　心障害のある患者：症状が悪化するおそれがある。
９．１．３．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれる。
９．１．４．　衰弱患者：作用が強くあらわれる。
腎機能障害患者：排泄が遅延するおそれがある。
肝機能障害患者：排泄が遅延するおそれがある。

相互作用

本剤は、主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：リトナビル＜ノービア＞、ニルマトレルビル・リトナビル＜パキロビッド＞〔２．４参照〕［過度の鎮静や呼吸抑制等を起こすおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰに対する競合的阻害作用により、併用した場合、本剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）、オピオイド鎮痛剤、アルコール（飲酒）、モノアミン酸化酵素阻害剤［作用が増強されることがある（相互に中枢神経抑制作用を増強することが考えられている）］。
２）．　シメチジン、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール：①．　シメチジン、オメプラゾール［作用が増強されることがある（シメチジン・オメプラゾールにより肝臓のＣＹＰによる代謝が阻害され、本剤のクリアランスが減少し、血中濃度が上昇することによる；本剤の代謝、排泄を遷延させるおそれがある）］。
②．　エソメプラゾール、ランソプラゾール［作用が増強されることがある（本剤の代謝、排泄を遷延させるおそれがある）］。
３）．　シプロフロキサシン［作用が増強されることがある（本剤のクリアランスがシプロフロキサシンとの併用により低下することが報告されている）］。
４）．　フルボキサミンマレイン酸塩［作用が増強されることがある（本剤の代謝が阻害されることにより本剤のクリアランスが低下することが報告されている）］。
５）．　強いＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤（コビシスタットを含有する製剤、ボリコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（これら薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害されるため）］。
６）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（アゼルニジピン、ホスアンプレナビル等）［本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある（本剤とこれらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を競合的に阻害することにより、相互のクリアランスが低下すると考えられる）］。
７）．　エトラビリン［本剤の血中濃度が上昇する可能性がある（エトラビリンのＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。
８）．　マプロチリン塩酸塩［中枢神経抑制作用を増強することがある（相互に中枢神経抑制作用を増強することが考えられている）］。
９）．　ミルタザピン［鎮静作用が増強されるおそれがあり、また、ミルタザピンとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある（相加的な鎮静作用を示すことが考えられる）］。
１０）．　バルプロ酸ナトリウム［本剤の作用が増強することがある（本剤の非結合型の血中濃度を上昇させる）］。
１１）．　ダントロレンナトリウム水和物、ボツリヌス毒素製剤［筋弛緩作用を増強することがある（相互に筋弛緩作用を増強することが考えられている）］。
１２）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（リファンピシンのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。
１３）．　アパルタミド［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（アパルタミドのＣＹＰ２Ｃ１９誘導作用により、本剤の代謝が誘導され、血中濃度が低下する可能性がある）］。
１４）．　シナカルセト、エボカルセト［これら薬剤の血中濃度に影響を与えるおそれがある（血漿蛋白結合率が高いことによる）］。
１５）．　無水カフェイン［本剤の血中濃度が減少することがある（不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　依存性、離脱症状（いずれも頻度不明＊）：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること〔８．４参照〕。
１１．１．２．　刺激興奮、錯乱等（いずれも頻度不明＊）。
１１．１．３．　呼吸抑制（頻度不明＊）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１０％以上）傾眠、（５～１０％未満）意識レベル低下、（頻度不明＊）眠気、ふらつき、眩暈、頭痛、言語障害、振戦、複視、霧視、眼振、失神、失禁、歩行失調、多幸症。
２）．　肝臓：（頻度不明＊）黄疸。
３）．　血液：（５～１０％未満）貧血、（頻度不明＊）顆粒球減少、白血球減少。
４）．　循環器：（頻度不明＊）血圧低下、頻脈、徐脈。
５）．　呼吸器：（５～１０％未満）口腔咽頭不快感。
６）．　消化器：（頻度不明＊）悪心、嘔吐、便秘、口渇、食欲不振。
７）．　過敏症：（頻度不明＊）発疹。
８）．　その他：（頻度不明＊）倦怠感、脱力感、浮腫。
＊）同一有効成分又は類薬で報告されており、国内でも発生が予想される副作用。

高齢者

他の疾患や他の治療等を考慮し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（運動失調等の副作用が発現しやすい）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
９．５．１．　妊娠中にジアゼパム製剤の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
９．５．２．　ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある（また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸増強を起こすことが報告されている）。
９．５．３．　分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
授乳を避けさせること（ヒト母乳中へ移行し、新生児に嗜眠、体重減少等を起こすことがあり、また、黄疸増強する可能性がある）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。ベンジルアルコールの静脈内大量投与（９９～２３４ｍｇ／ｋｇ）により、中毒症状（あえぎ呼吸、アシドーシス、痙攣等）が新生児、低出生体重児に発現したとの報告がある（外国人データ）、本剤は添加剤としてベンジルアルコールを含有している。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　本剤は鼻腔内投与のみで使用するよう患者及び保護者（家族）又はそれに代わる適切な者に指導すること。
１４．１．２．　冷蔵又は凍結しないよう指導すること。
１４．１．３．　本剤は１回使用の製剤であり、本剤は空打ちや再使用しないよう指導すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗けいれん作用が変化、鎮静・抗けいれん作用が遅延するおそれがある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　健康成人
１６．１．１．１．　日本人健康成人に本剤（５、１０、２０ｍｇ）を単回鼻腔内投与した時のジアゼパム及び代謝物デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータを次に示す。
表１　血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ
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表２　血漿中デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータ
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１６．１．１．２　外国人健康成人に本剤（５、１０、２０ｍｇ）を単回鼻腔内投与した時又は４時間間隔で２回鼻腔内投与した時のジアゼパム及び代謝物デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータを次に示す。
表３　血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ
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表４　血漿中デスメチルジアゼパムの薬物動態パラメータ
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１６．１．２　てんかん患者
１６．１．２．１　６歳以上６６歳未満のてんかん患者を対象に、本剤を年齢及び体重に応じた用量（５～２０ｍｇ注））を単回鼻腔内投与した時のジアゼパムの薬物動態パラメータを次に示す。ジアゼパムの薬物動態パラメータは発作時と非発作時で類似していた（外国人データ）。
注）６歳以上１２歳未満は０．３ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上は０．２ｍｇ／ｋｇを目安として設定された。
表５　血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ
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１６．１．２．２　２歳以上６歳未満の小児てんかん患者を対象に本剤を年齢及び体重に応じた用量（５～１５ｍｇ注））で単回鼻腔内投与した時のジアゼパムの薬物動態パラメータを次に示す（外国人データ）。
注）０．５ｍｇ／ｋｇを目安として設定された。
表６　血漿中ジアゼパムの薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
ジアゼパム静脈内投与に対する本剤投与時の絶対的バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ０－∞の幾何平均値比）は９７％であった（外国人データ）。
１６．３　分布
ジアゼパム及びその代謝物デスメチルジアゼパムの血漿蛋白結合率はいずれも９８％であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
ジアゼパムは主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される（外国人データ）。［１０．参照］

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
６歳以上１８歳未満のてんかん重積状態又はてんかん重積状態に移行するおそれのある発作を有する患者を対象とした本剤の有効性及び安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（５～２０ｍｇ注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、４時間以上あけて２回目を投与することとされた。
注）６歳以上１２歳未満は０．３ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上は０．２ｍｇ／ｋｇを目安として設定された。
本試験では次のいずれかの運動症状が持続していることを目視により確認した後、本剤を単回鼻腔内投与した。
・単発のけいれん発作が５分以上持続している
・けいれん発作が１時間に３回以上発現し、現在もけいれん発作が持続している
・意識が回復することなく連続して２回以上のけいれんが発現し、現在もけいれん発作が持続している
主要評価項目である「治験薬投与後１０分以内に発作が消失し、投与後３０分間再発が認められなかった被験者の割合」［９５％信頼区間］は６２．５［３５．４、８４．８］％（１０／１６例）であり、試験の成功基準である閾値達成割合３０．０％を９５％信頼区間の下限が上回った。本剤２回目の投与が必要とされた発作は、２４週間における計９３回の投与のうち２回であった。
副作用発現率は２７．８％（５／１８例）であった。副作用は、傾眠１６．７％（３／１８例）、貧血、意識レベルの低下及び口腔咽頭不快感各５．６％（１／１８例）であった。［５．１参照］
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
６歳以上６６歳未満のてんかん患者を対象とした本剤の安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（５～２０ｍｇ注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、４時間以上あけて２回目を投与することとされた。
注）６歳以上１２歳未満は０．３ｍｇ／ｋｇ、１２歳以上は０．２ｍｇ／ｋｇを目安として設定された。
本剤２回目の投与が必要とされた発作は、１２カ月間における４３９０回のうち４８５回であった。
副作用発現率は１８．４％（３０／１６３例）であった。主な副作用は、鼻部不快感６．１％（１０／１６３例）、頭痛２．５％（４／１６３例）、鼻出血、味覚異常、傾眠各１．８％（３／１６３例）、咳嗽、鼻痛、鼻漏、片頭痛、眼刺激、流涙増加及び疲労各１．２％（２／１６３例）であった（外国人データ）。
１７．１．３　海外第Ｉ／ＩＩ相試験
２歳以上６歳未満の小児てんかん患者を対象とした本剤の安全性を検討する非盲検非対照試験が実施された。本剤の用法・用量は、患者の年齢及び体重に応じた用量（５～１５ｍｇ注））を単回鼻腔内投与することとされた。発作がコントロールできない場合や再発が認められた場合は、４時間以上あけて２回目を投与することとされた。
注）０．５ｍｇ／ｋｇを目安として設定された。
本剤２回目の投与が必要とされた発作は、２４カ月間における３８５回のうち４５回であった。
副作用発現率は２０．０％（７／３５例）であった。副作用は鼻粘膜障害、鼻浮腫、鼻漏、眼瞼炎、嘔吐、投与部位疼痛、誤嚥性肺炎及び傾眠各２．９％（１／３５例）であった（外国人データ）。

１８．１　作用機序
ジアゼパムのＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合し、ＧＡＢＡ作動性神経伝達を亢進すると考えられている。

製造販売会社

アキュリスファーマ

販売会社