ロピニロール徐放錠２ｍｇ「共創未来」

警告

前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、また突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤服用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること〔８．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

パーキンソン病。

用法・用量

通常、成人にはロピニロールとして１日１回２ｍｇから始め、２週目に４ｍｇ／日とする。以後経過観察しながら、必要に応じ、２ｍｇ／日ずつ１週間以上の間隔で増量する。いずれの投与量の場合も１日１回経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロールとして１日量１６ｍｇを超えないこととする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の投与は６．用法及び用量に従い少量から始め、消化器症状（悪心、嘔吐等）、血圧等の観察を十分に行い、忍容性をみながら慎重に増量し患者ごとに適切な維持量を定めること。また、本剤投与中止後再投与する場合にも少量から開始することを考慮すること。
７．２．　一般に空腹時投与において悪心、嘔吐等の消化器症状が多く発現する可能性があるため、食後投与が望ましい。
７．３．　本剤はできるだけ同じ時間帯に服用するよう指導すること。
７．４．　本剤の有効成分は速放錠である「ロピニロール塩酸塩錠０．２５ｍｇ、同１ｍｇ、同２ｍｇ」と同一であるが、用法及び用量が異なることに注意すること。また、ロピニロール塩酸塩錠（速放錠）から本剤へ切り替える場合には、翌日から切り替え可能であるが、十分に患者の状態を観察すること（切り替えに際しては、１７．臨床成績の項を参考に用量を選択すること）。

肝機能障害患者

８．１．　突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されていることから、患者には突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。なお、海外において突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後１年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
８．２．　起立性低血圧がみられることがあるので、本剤の投与は少量から始める、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧の徴候や症状が認められた場合には、減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。
８．３．　本剤の減量、中止が必要な場合は、漸減すること（急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等の悪性症候群があらわれることがあり、また、ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等の症状を特徴とする）があらわれることがある）〔１１．１．３、１１．２参照〕。
８．４．　レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害の症状について説明すること。
８．５．　本剤は２４時間かけて有効成分を放出し、溶解するよう設計されているので、腸切除の既往、人工肛門造設術、下痢等の影響で、本剤の消化管内滞留時間が短くなったと考えられる場合、又は糞便中に本剤の残留物が確認された場合には、本剤の効果が十分に得られないおそれがある。
９．１．１．　幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往のある患者：症状が増悪又は発現しやすくなることがある。
９．１．２．　重篤な心疾患又はその既往歴のある患者：本剤は薬理作用から心拍数低下を起こす可能性がある。
９．１．３．　低血圧症の患者：症状が悪化することがある。
９．２．１．　重度腎障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分未満）のある患者：本剤は主として腎臓で排泄され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない（血液透析を受けている患者に対して、透析による用量調節の必要性はない）。
９．３．１．　肝障害のある患者：本剤は主として肝臓で代謝され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。
９．３．２．　重度肝障害のある患者：維持用量が決定するまではより低用量の用量調節が可能な速放錠である「ロピニロール塩酸塩錠０．２５ｍｇ、同１ｍｇ、同２ｍｇ」を用
いることも考慮すること。

相互作用

本剤は主にＣＹＰ１Ａ２により代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　ドパミン拮抗剤（抗精神病薬、メトクロプラミド、スルピリド等）［本剤の作用
が減弱することがある（本剤はドパミン作動薬であり、併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある）］。
２）．　ＣＹＰ１Ａ２阻害作用を有する薬剤（シプロフロキサシン、フルボキサミン等）［ロピニロール速放錠とシプロフロキサシンとの併用によりロピニロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ約６０％及び８４％増加したことが報告されているので、本剤投与中にこれらの薬剤を投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（これらの薬剤のＣＹＰ１Ａ２阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　エストロゲン含有製剤［高用量のエストロゲンを投与した患者でロピニロールの血中濃度上昇がみられたとの報告があるので、本剤投与中に高用量のエストロゲンを投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（機序不明）］。
４）．　他の抗パーキンソン剤〔１１．１．２参照〕［ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと（機序不明）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　突発的睡眠（１．８％）、極度の傾眠（頻度不明）：前兆のない突発的睡眠、極度の傾眠があらわれることがある〔１．警告の項、８．１参照〕。
１１．１．２．　幻覚（１３．７％）、妄想、興奮、錯乱（いずれも頻度不明）、譫妄（０．６％）：幻覚、妄想、興奮、錯乱、譫妄等の精神症状があらわれることがある〔１０．２参照〕。
１１．１．３．　悪性症候群（０．３％）：本剤の投与後、減量後又は中止後に、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用
量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと（なお、投与継続中にも同様の症状があらわれることがある）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（５％未満）発疹、そう痒、（頻度不明）蕁麻疹、血管性浮腫等。
２）．　精神系：（５％未満）リビドー亢進、（頻度不明）病的賭博、強迫性購買、暴食、攻撃性、躁状態。
３）．　神経系：（５％以上）傾眠、ジスキネジア、（５％未満）めまい、（頻度不明）失神。
４）．　血管障害：（５％未満）起立性低血圧、（頻度不明）低血圧。
５）．　胃腸障害：（５％以上）悪心、便秘、（５％未満）腹痛、嘔吐、消化不良。
６）．　その他：（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）＊薬剤離脱症候群（＊無感情、＊不安、＊うつ、＊疲労感、＊発汗、＊疼痛等）［＊：異常が認められた場合には、投与再開又は減量前の投与量に戻すなど、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕］。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（臨床試験において幻覚等の精神症状が多くみられた）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）で胎仔毒性（胎仔体重減少、胎仔死亡数増加及び胎仔指奇形）が報告されている）〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度低下が認められたため、乳汁分泌抑制されるおそれがあり、また、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．　薬剤投与時の注意本剤は徐放性製剤であるため、噛んだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット）で１．５～５０ｍｇ／ｋｇ／日の２年間投与により、精巣Ｌｅｙｄｉｇ細胞の過形成、腺腫の発生頻度が用量依存的に増加したとの報告がある。なお、マウスではがん原性は認められていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用のパーキンソン病患者６２例にロピニロール徐放錠２～１６ｍｇを反復経口投与した時の血漿中ロピニロールのトラフ濃度はほぼ用量比例的に増加した。
Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用パーキンソン病患者にロピニロール徐放錠２～１６ｍｇを反復経口投与した時の血漿中ロピニロールのトラフ濃度
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１６．１．２　生物学的同等性試験
〈ロピニロール徐放錠２ｍｇ「ＫＭＰ」〉
ロピニロール徐放錠２ｍｇ「ＫＭＰ」とレキップＣＲ錠２ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ロピニロールとして２ｍｇ）健康成人男子に絶食（ｎ＝２７）及び食後（ｎ＝２８）経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）絶食投与

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
（２）食後投与

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用のパーキンソン病患者１１例を対象に、ロピニロール徐放錠８～１６ｍｇを食後に反復経口投与した時、空腹時と比べて血漿中ロピニロールの薬物動態に食事の影響はみられなかった。投与量で補正した血漿中ロピニロール濃度は投与後７時間にＣｍａｘ（１．６３±０．４６ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）に達し、ＡＵＣ０－２４は２８．２８±７．８８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ／ｍｇであった。
Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用のパーキンソン病患者にロピニロール徐放錠８～１６ｍｇを反復経口投与した時の血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ（投与量で補正）
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１６．２．２　バイオアベイラビリティ
早期パーキンソン病患者２３例にロピニロール徐放錠の８ｍｇを１日１回４～７日間経口投与した時の定常状態におけるＴｍａｘの中央値は約６時間であり、ロピニロール速放錠の２．５ｍｇを１日３回４～７日間経口投与した時の血漿中ロピニロールの曝露量に対するロピニロール徐放錠の相対的バイオアベイラビリティは８８％以上であった（外国人データ）。
１６．３　分布
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの血漿蛋白結合率は３５～４２％であった。
１６．５　排泄
１６．５．１　健康成人男性９例にロピニロール０．１、０．２及び０．４ｍｇ注）を単回経口投与した時の投与後２４時間までのロピニロール及び主代謝物（脱プロピル体）の尿中排泄率は次のとおりであった。
健康成人男性にロピニロール０．１～０．４ｍｇを投与した時の尿中排泄率（投与量に対する％：ロピニロール換算）
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１６．５．２　健康成人男性４例に１４Ｃ標識体０．６ｍｇ注）を単回経口投与した時の投与後４８時間までの総放射能排泄率は、尿中に８６．１±３．１％、糞中に０．６±０．５％であった（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、「通常、成人にはロピニロールとして１日１回２ｍｇから始め、２週目に４ｍｇ／日とする。以後経過観察しながら、必要に応じ、２ｍｇ／日ずつ１週間以上の間隔で増量する。いずれの投与量の場合も１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロールとして１日量１６ｍｇを超えないこととする。」である。
１６．８　その他
〈ロピニロール徐放錠８ｍｇ「ＫＭＰ」〉
ロピニロール徐放錠８ｍｇ「ＫＭＰ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、ロピニロール徐放錠２ｍｇ「ＫＭＰ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
Ｌ‐ｄｏｐａ製剤併用例（進行期パーキンソン病患者）３０２例（ロピニロール徐放錠１５６例、ロピニロール速放錠１４６例）を対象とした二重盲検比較試験において、ロピニロール徐放錠のＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ）ＰａｒｔＩＩＩ（運動能力検査）の合計点減少度はロピニロール速放錠と比較し劣らないことが示された。また、ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩＩ合計点のレスポンダー率、ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩ（日常生活動作）合計点及び有効性に関する全般的な印象の改善率（改善以上と判定された症例の割合）においてもロピニロール速放錠と同様の改善を示し、ｗｅａｒｉｎｇ‐ｏｆｆ、ｏｎ‐ｏｆｆ現象を有する症例におけるｏｆｆ時間の短縮効果（２．８８時間の短縮）も認められた。最終評価時（２４週）の投与量は９．２１±４．０５ｍｇ／日（平均値±ＳＤ）であった。
表１　ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩＩ合計点減少度（２４週時）
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注１）非劣性マージンは２．５とし、９５％信頼区間の上限が２．５未満の時、非劣性とした。
表２　その他の有効性評価項目（２４週時）
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注２）ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩＩ合計点が２０％以上減少した症例の割合
注３）ｏｆｆ時間が２０％以上短縮した症例の割合
また、本試験のロピニロール徐放錠変更期（２４週から３２週）において、次表に示すとおりロピニロール速放錠からロピニロール徐放錠へ１日（１回）で切り替えたところ、ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩの合計点にほとんど変化はなく、有効性は維持された。また、ロピニロール徐放錠を継続した群と比較して副作用の発現頻度は同程度であり、種類にも違いはなかった。
表３　ロピニロール速放錠からロピニロール徐放錠への切り替え
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２４週間の非劣性検証期でのロピニロール徐放錠の副作用発現頻度は４９％（７６／１５６例）であり、主な副作用は悪心１０％（１５／１５６例）、傾眠１０％（１５／１５６例）、幻覚６％（１０／１５６例）、便秘５％（８／１５６例）であった。対照薬であるロピニロール速放錠の副作用発現頻度は５４％（７９／１４６例）であり、主な副作用は悪心１１％（１６／１４６例）、ジスキネジー１０％（１５／１４６例）、傾眠１０％（１４／１４６例）、浮動性めまい５％（７／１４６例）であった。なお、非劣性検証期、ロピニロール徐放錠変更期及び長期投与期を含めた５２週間を通してロピニロール徐放錠を投与した症例における副作用発現頻度は５６％（４１／７３例）であり、主な副作用は悪心１２％（９／７３例）、傾眠１２％（９／７３例）、ジスキネジー７％（５／７３例）、幻覚７％（５／７３例）、起立性低血圧５％（４／７３例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩ相試験
Ｌ‐ｄｏｐａ製剤非併用例（早期パーキンソン病患者）６２例を対象とした非対照非盲検試験において、ロピニロール徐放錠は最終評価時（１６週）におけるＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩの合計点を改善し、また有効性に関する全般的な印象の改善率は７１．０％（４４／６２例）であった。平均１日投与量（任意漸増・維持量投与期）は１１．１３±２．７７ｍｇ／日（平均値±ＳＤ）であった。
表４　ＵＰＤＲＳ　ＰａｒｔＩＩ及びＰａｒｔＩＩＩ合計点減少度（１６週時）
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ロピニロール徐放錠を５２週間投与した症例における副作用発現頻度は８５．５％（５３／６２例）であり、主な副作用は傾眠３８．７％（２４／６２例）、悪心２７．４％（１７／６２例）、便秘２１．０％（１３／６２例）、幻覚２１．０％（１３／６２例）であった。

１８．１　作用機序
ロピニロールはドパミンＤ２受容体系作動薬であり、ドパミンＤ２受容体系を刺激することにより、抗パーキンソン病作用を発現すると考えられる。
１８．２　抗パーキンソン病作用
ＭＰＴＰ処置マーモセットにおいて用量依存的に自発運動を増加させ、巧緻運動を改善した。更に、Ｌ‐ｄｏｐａと併用した場合には、Ｌ‐ｄｏｐａ単独投与と比較して有意に自発運動を増加させた。
中脳腹側被蓋野破壊サルにおいて強い抗振戦作用を示し、その作用発現も速やかであった。
１８．３　各種受容体に対する作用
１８．３．１　中枢性ドパミン受容体に対する作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において中枢性ドパミンＤ２受容体系に高い親和性を示したが、Ｄ１受容体系には親和性を示さなかった。
１８．３．２　その他の中枢性受容体に対する作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてアドレナリン受容体（α１、α２、β）、セロトニン受容体（５‐ＨＴ１、５‐ＨＴ２）、ベンゾジアゼピン受容体、ＧＡＢＡ受容体及びアセチルコリン受容体（ムスカリン）のいずれにもほとんど親和性を示さなかった。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

徐放性製剤であるため、かんだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導する。

製造販売会社

共創未来ファーマ

販売会社