ノウリアスト錠２０ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。
２．３．　重度肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。

効能・効果

レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるウェアリングオフ現象の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
レボドパ含有製剤の投与量及び投与回数の調節を行ってもウェアリングオフ現象が認められる患者に対して使用すること。

用法・用量

本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはイストラデフィリンとして２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状により４０ｍｇを１日１回経口投与できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　患者のオン時の運動機能の改善を期待する場合、４０ｍｇを１日１回経口投与できる。ただし、４０ｍｇでは、２０ｍｇを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない〔１７．１．１参照〕。
７．２．　次の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること。
・　中等度肝障害のある患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。
・　ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤投与中の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１日１回２０ｍｇを上限とすること〔１０．２、１６．７．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　前兆のない突発的睡眠、睡眠発作、起立性低血圧、傾眠、めまい、意識消失、失神等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、機械の操作、高所作業等、危険を伴う作業に従事させないように注意すること。
８．２．　非臨床試験においてマクロファージを主体とする肺の炎症性変化が認められているため、本剤投与開始後は十分に観察し、息切れ・呼吸困難、乾性咳嗽が発現した場合には、胸部Ｘ線検査をはじめとする画像検査や適切な精密検査等を行い、必要に応じて減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと〔１５．２．１参照〕。
９．１．１．　虚血性心疾患のある患者：不整脈が悪化する可能性がある。
９．１．２．　ジスキネジーのある患者：患者の状態を注意深く観察しながら投与すること（ジスキネジー悪化させることがあるので、ジスキネジーが悪化した場合には必要に応じ、本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと）。
９．３．１．　重度肝障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、これらの患者での使用経験はない）〔２．３参照〕。
９．３．２．　肝障害＜重度肝障害を除く＞のある患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある〔７．２、１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、主としてＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５）で代謝される。また、ＣＹＰ３Ａ及びＰ糖蛋白に対して阻害作用を示す〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａを強く阻害する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）〔７．２、１６．７．１参照〕［本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある；ケトコナゾールと本剤を併用した際に、本剤のＡＵＣ０－∞は増加し、ｔ１／２は延長した）］。
２）．　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤（エリスロマイシン、フルコナゾール等）［本剤の作用が増強される可能性がある（ＣＹＰ３Ａ阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａを誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱する可能性がある（ＣＹＰ３Ａ誘導剤との併用
により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン、ロミタピドメシル酸塩等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［併用薬剤の作用が増強される可能性がある（本剤との併用により、ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある）］。
５）．　Ｐ糖蛋白の基質となる薬剤（ジゴキシン、アトルバスタチン等）〔１６．７．４、１６．７．５参照〕［併用薬剤の作用が増強される可能性がある（本剤との併用により、Ｐ糖蛋白が阻害され、Ｐ糖蛋白の基質となる薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。
６）．　タバコ（喫煙）〔１６．７．６参照〕［本剤の作用が減弱する可能性がある（喫煙によるＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ１Ａ２の誘導により、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。
７）．　エンタカポン［エンタカポンとの併用によりジスキネジーの発現頻度の上昇が認められた（機序は不明である）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　精神障害：幻視（４．５％）、幻覚（３．２％）、妄想（０．８％）、せん妄（０．６％）、不安障害（０．５％）、うつ悪化・抑うつ（０．５％）、被害妄想（０．３％）、幻聴（０．２％）、体感幻覚（０．２％）、躁病（０．２％）、激越（０．２％）、衝動制御障害（０．２％）等があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　心臓障害：（０．５～１％未満）上室性期外収縮、心房細動、動悸、（０．５％未満）心筋梗塞、心室性期外収縮。
２）．　胃腸障害：（５％以上）便秘（５．１％）、（１～５％未満）悪心、胃食道逆流性疾患、（０．５～１％未満）胃炎、胃潰瘍、消化不良、（０．５％未満）腹部膨満、嘔吐、上腹部痛。
３）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（０．５～１％未満）胸部不快感、（０．５％未満）倦怠感、末梢性浮腫、口渇、歩行障害。
４）．　肝胆道系障害：（０．５～１％未満）肝機能異常。
５）．　感染症および寄生虫症：（０．５％未満）気管支炎。
６）．　傷害、中毒および処置合併症：（０．５～１％未満）挫傷。
７）．　臨床検査：（１～５％未満）体重減少、血中ＣＫ増加、血中トリプシン増加、リパーゼ増加、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、（０．５～１％未満）血中ブドウ糖増加、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加、血中Ａｌ－Ｐ増加、血中アミラーゼ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、（０．５％未満）ＬＤＨ増加、血中ビリルビン増加、血圧上昇、心電図Ｔ波逆転、白血球数減少。
８）．　代謝および栄養障害：（１～５％未満）食欲減退。
９）．　筋骨格系および結合組織障害：（０．５～１％未満）四肢痛、（０．５％未満）背部痛、変形性脊椎症、姿勢異常。
１０）．　神経系障害：（５％以上）ジスキネジー（１６．９％）、（１～５％未満）傾眠、パーキンソン病増悪、（０．５～１％未満）体位性めまい、浮動性めまい、頭痛、失神、（０．５％未満）ジストニー、振戦。
１１）．　精神障害：（１～５％未満）不眠症、（０．５～１％未満）睡眠障害、（０．５％未満）不安。
１２）．　腎および尿路障害：（０．５％未満）頻尿、神経因性膀胱。
１３）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（０．５～１％未満）咳嗽。
１４）．　皮膚および皮下組織障害：（０．５～１％未満）じん麻疹、（０．５％未満）湿疹、発疹。
１５）．　血管障害：（１～５％未満）起立性低血圧、（０．５％未満）高血圧。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（腎機能、肝機能等）が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット又はウサギ）で受胎率低下及び着床率低下、全仔死亡した母動物の増加、催奇形性（骨格変異、骨格異常、小眼球及び欠指）並びに哺乳期の出生仔生存率低値等が認められている。また、本剤とレボドパ・カルビドパを併用した動物実験（ウサギ）では、胎仔生存率低値が認められ、催奇形性（内臓異常、骨格異常、無指、短指又は欠指）を含む胎仔への影響が、本剤単独投与と比較して、併用投与ではより低用量から認められている）〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、また、出生仔生存率低下及び出生仔体重増加量低値が認められている）。

小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
本剤は光安定性の確保のためフィルムコーティングを施しているので、粉砕して使用しないこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験並びにマウス及びラットを用いたがん原性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ０－２４換算）の３倍程度に相当する用量（ラットがん原性試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日及びイヌ４週間の１００ｍｇ／ｋｇ／日）から、マクロファージを主体とする肺の炎症性変化（肺胞腔内へのマクロファージ／泡沫状マクロファージ／組織球／泡沫状組織球の発現、集簇又は増加並びにこれらの変化と関連した肺炎）が認められ、これらの変化は休薬により回復性を示した。また、ラットを用いた高用量短期反復投与毒性試験（２０００ｍｇ／ｋｇ／日の４週間）及びがん原性試験（１００ｍｇ／ｋｇ／日）では、肺の変化の増悪による死亡が認められている〔８．２参照〕。
１５．２．２．　アカゲザルを用いた静脈内自己投与による強化効果の検討試験において、強化効果が陽性であった。
１５．２．３．　ラットを用いた１３週間以上の反復投与毒性試験及びがん原性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ０－２４換算）の３倍程度の曝露量に相当する用量（がん原性試験の３０ｍｇ／ｋｇ／日）から脳の細動脈壁及び毛細血管壁における鉱質沈着が認められている。
１５．２．４．　ヘアレスラットを用いた光毒性試験において、多量のＵＶＡ照射（４００ｍｇ／ｋｇ単回投与時は３０Ｊ／ｃ㎡以上及び同用量の７日間反復投与時は２０Ｊ／ｃ㎡以上）により軽度の皮膚紅斑反応が認められている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性に本剤２０ｍｇを絶食下又は食後に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった（クロスオーバー試験）。
本剤を食後投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－∞は、いずれも絶食下投与に比べ増加したが、臨床的には大きな影響は認められなかった。
健康成人男性に単回経口投与したときの血漿中濃度推移
（平均値±標準偏差）

健康成人男性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
健康成人男性に本剤２０、４０又は８０ｍｇ／日注）を１日１回１４日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
本剤を反復投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、いずれも２０～８０ｍｇ／日の投与量範囲で投与量に比例して増加した。１４日間の反復投与により、トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）はおおむね定常状態に到達した。
注）本剤の承認用量は、１日４０ｍｇまでである。
健康成人男性に反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの血清中蛋白結合率は９５～９７％であり、血漿中の主結合蛋白はアルブミンであった。健康成人、肝機能低下患者及び腎機能低下患者での血漿中蛋白結合率は同等であり９７～９８％であった（外国人データ）。
１６．３．２　受容体占有率
本剤の脳内結合部位は大脳基底核を中心にアデノシンＡ２Ａ受容体の分布によく一致し、本剤２０及び４０ｍｇ／日の反復投与によるアデノシンＡ２Ａ受容体占有率は９０％以上を示した（外国人データ）。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ発現ミクロソームを用いた試験から、本剤の代謝には、主にＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５が関与し、わずかながらＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１８及びＣＹＰ２Ｄ６＊１の関与が示唆された。また、本剤はＣＹＰ３Ａ４／５に対して不可逆阻害作用を示した。［１０．参照］
健康成人６例に１４Ｃ‐イストラデフィリン４０ｍｇを単回経口投与したとき、投与後２時間の血漿中には総放射能の約８０％が未変化体として存在した。尿中には未変化体は認められず、本剤の主消失経路は代謝と推定された（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に１４Ｃ‐イストラデフィリン４０ｍｇを単回経口投与したとき、投与後１８日までに、尿中及び糞中にそれぞれ投与放射能の３８．９％及び４８．０％が排泄された（外国人データ）。また、Ｃａｃｏ‐２細胞単層膜を用いた試験で、本剤はＰ糖蛋白に対して阻害作用を示した。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能障害患者６例（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ換算式によるクレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）及び健康成人６例に本剤４０ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中曝露に大きな違いは認められなかった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害患者７例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類による中等度の肝障害）及び健康成人７例に本剤４０ｍｇ／日を反復経口投与したとき、定常状態での肝機能障害患者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、いずれも健康成人の約３倍と推定された（外国人データ）。［７．２、９．３．２参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康成人において、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であるケトコナゾール（２００ｍｇ／回、１日２回４日間、以降、１日１回７日間反復投与）との併用により、本剤（４０ｍｇ単回投与）のＣｍａｘは影響を受けなかったが、ＡＵＣ０－∞は２．４７倍に増加し、ｔ１／２は１．８７倍に延長した（外国人データ）。［７．２、１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康成人において、ＣＹＰ３Ａ４の誘導剤であるリファンピシン（６００ｍｇ／日、２０日間反復投与）との併用により、本剤（４０ｍｇ単回投与）のＣｍａｘは５５．５％、ＡＵＣ０－∞は１９．２％に低下した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ミダゾラム
健康成人において、本剤（８０ｍｇ／日注）、１５日間反復投与）との併用により、ＣＹＰ３Ａ４の基質であるミダゾラム（１０ｍｇ単回投与）のＣｍａｘは１．６１倍、ＡＵＣ０－∞は２．４１倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　アトルバスタチン
健康成人において、本剤（４０ｍｇ／日、１７日間反復投与）との併用により、ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の基質であるアトルバスタチン（４０ｍｇ単回投与）のＣｍａｘは１．５３倍、ＡＵＣ０－∞は１．５４倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　ジゴキシン
健康成人において、本剤（４０ｍｇ／日、２１日間反復投与）との併用により、Ｐ糖蛋白の基質であるジゴキシン（０．４ｍｇ単回投与）のＣｍａｘは１．３３倍、ＡＵＣ０－∞は１．２１倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　喫煙
喫煙健康成人での本剤（４０ｍｇ／日、１４日間反復投与）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－２４は、非喫煙健康成人のそれぞれ７９．３％及び５８．４％であった（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の承認用量は、１日４０ｍｇまでである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者３７３例（本剤２０ｍｇ投与群１２３例、本剤４０ｍｇ投与群１２４例、プラセボ投与群１２６例）を対象として、本剤を１２週間投与した第ＩＩＩ相二重盲検試験を実施した結果、本剤２０ｍｇ投与群及び４０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群と比較して主要評価項目とした１日平均オフ時間を短縮させた。また、本剤４０ｍｇ投与群ではプラセボ投与群と比較して、副次評価項目としたオン時のＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔＩＩＩスコア（運動能力検査）を改善させた。
副作用発現頻度は、本剤２０ｍｇ投与群３６．６％（４５／１２３例）、本剤４０ｍｇ投与群３８．７％（４８／１２４例）、プラセボ投与群２８．６％（３６／１２６例）であった。主な副作用は、本剤２０ｍｇ投与群及び４０ｍｇ投与群でそれぞれジスキネジー１２．２％（１５／１２３例）及び１２．１％（１５／１２４例）、傾眠６．５％（８／１２３例）及び１．６％（２／１２４例）、便秘３．３％（４／１２３例）及び３．２％（４／１２４例）、幻視０．８％（１／１２３例）及び４．０％（５／１２４例）であった。［７．１参照］
最終評価時（投与１２週間後）における１日平均オフ時間の変化
→図表を見る（PDF）

最終評価時（投与１２週間後）におけるオン時のＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩスコアの変化
→図表を見る（PDF）

１７．１．２　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験における精神障害の有害事象発現割合
レボドパ含有製剤で治療中の運動合併症を併発しているパーキンソン病患者を対象として、本剤を１２週間投与した国内プラセボ対照比較試験（前期第ＩＩ相試験、後期第ＩＩ相試験及び第ＩＩＩ相試験）を実施した結果、「精神障害」（ＭｅｄＤＲＡ／Ｊの器官別大分類）の有害事象発現割合は、本剤２０ｍｇ投与群、４０ｍｇ投与群、プラセボ投与群でそれぞれ５．５％（１５／２７２例）、１０．１％（２８／２７７例）、３．６％（１０／２７５例）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　本剤はアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であり、線条体及び淡蒼球において当該受容体を遮断することによりパーキンソン病に対する治療効果を発現する。
１８．１．２　本剤はヒト組換えアデノシンＡ２Ａ受容体に対し、高い親和性を示すが、ヒト組換えアデノシンＡ１、Ａ３受容体への親和性は低い（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．１．３　本剤はＰＣ‐１２細胞においてアデノシンＡ２Ａ作動薬ＣＧＳ２１６８０によるｃＡＭＰ蓄積増加作用を阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．１．４　ラットのパーキンソン病モデルである黒質線条体片側破壊ラットにおいて、増加している淡蒼球ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）細胞外濃度を減少させる。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　本剤はレセルピン処置マウスの運動障害であるカタレプシー反応を改善した。本剤をレボドパと併用すると、カタレプシー改善作用は増強された。
１８．２．２　本剤はパーキンソン病モデルである１‐Ｍｅｔｈｙｌ‐４‐ｐｈｅｎｙｌ‐１，２，３，６‐ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＭＰＴＰ）処置マーモセットの自発運動量を増加させ、運動機能障害を改善した。本剤をレボドパと併用すると、レボドパの作用は増強され、レボドパの作用持続時間が延長された。
１８．２．３　本剤はＭＰＴＰ処置マーモセットのレボドパによる不随意運動の強度に影響しなかった。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

光安定性の確保のためフィルムコーティングを施しているので、粉砕して使用しない。

製造販売会社

協和キリン

販売会社