ハルロピテープ４０ｍｇ

警告

前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、またドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤使用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること〔８．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

効能・効果

パーキンソン病。

用法・用量

通常、成人にはロピニロール塩酸塩として１日１回８ｍｇから始め、以後経過を観察しながら、必要に応じて１週間以上の間隔で、１日量として８ｍｇずつ増量する。いずれの投与量の場合も１日１回、胸部、腹部、側腹部、大腿部又は上腕部のいずれかの皮膚に貼付し、２４時間毎に貼り替える。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロール塩酸塩として１日量６４ｍｇを超えないこととする。
（用法及び用量に関連する注意）
使用は「６．用法及び用量」に従い少量から始め、消化器症状（悪心、嘔吐等）、血圧等の観察を十分に行いながら慎重に増量し、患者毎に適切な維持量を定めること。

肝機能障害患者

８．１．　ドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されている。患者には突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。なお、海外において突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後１年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。
８．２．　起立性低血圧がみられることがあるので、使用は少量から始める、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧の徴候や症状が認められた場合には、減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。
８．３．　減量、中止が必要な場合は、漸減すること（急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等の悪性症候群があらわれることがあり、また、ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等の症状を特徴とする）があらわれることがある）〔１１．１．３参照〕。
８．４．　レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は使用を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害の症状について説明すること。
８．５．　貼付により皮膚症状を起こすことがあるので、貼付箇所を毎回変更すること。
皮膚症状があらわれた場合には、ステロイド軟膏等を投与する、本剤を使用中止するなど適切な処置を行うこと。
８．６．　貼付してある製剤を除去せずに新たな製剤を貼付した場合、血中濃度が上昇するため、貼り替えの際は先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認するよう患者及び介護者等に指導すること。
９．１．１．　幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往のある患者：症状が増悪又は発現しやすくなることがある〔１１．１．２参照〕。
９．１．２．　重篤な心疾患又はその既往歴のある患者：薬理作用から心拍数低下を起こす可能性がある。
９．１．３．　低血圧症の患者：症状が悪化することがある。
９．２．１．　重度腎障害（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分未満）のある患者：主として腎臓で排泄され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない（なお、血液透析を受けている患者に対して、透析による用量調節の必要性はない）。
肝機能障害患者：主として肝臓で代謝され、また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

相互作用

主にＣＹＰ１Ａ２により代謝される。
１０．２．　併用注意：１）．　ドパミン拮抗剤（抗精神病薬、メトクロプラミド、スルピリド等）［本剤の作用
が減弱することがある（本剤はドパミン受容体作動薬であり、併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある）］。
２）．　ＣＹＰ１Ａ２阻害作用を有する薬剤（シプロフロキサシン、フルボキサミン等）［ロピニロール速放錠とシプロフロキサシンとの併用によりロピニロールのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ約６０％及び８４％増加したことが報告されているので、本剤使用中にこれらの薬剤を投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（これらの薬剤のＣＹＰ１Ａ２阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。
３）．　エストロゲン含有製剤［高用量のエストロゲンを投与した患者でロピニロールの血中濃度上昇がみられたとの報告があるので、本剤使用中に高用量のエストロゲンを投与開始又は中止する場合は、必要に応じて本剤の用量を調整すること（機序不明）］。
４）．　抗パーキンソン剤（レボドパ、抗コリン剤、アマンタジン塩酸塩、ドロキシドパ、エンタカポン、セレギリン塩酸塩、ゾニサミド等）〔１１．１．２参照〕［ジスキネジア・幻覚・錯乱等の副作用が増強することがある（相互に作用が増強することがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　突発的睡眠（０．７％）、極度の傾眠（頻度不明）：前兆のない突発的睡眠、極度の傾眠があらわれることがある〔１．警告の項、８．１参照〕。
１１．１．２．　幻覚（３．６％）、妄想（０．４％）、興奮（０．１％）、錯乱（頻度不明）、譫妄（０．７％）：幻覚、妄想、興奮、錯乱、譫妄等の精神症状があらわれることがある〔９．１．１、１０．２参照〕。
１１．１．３．　悪性症候群（頻度不明）：使用後、減量後又は中止後に、高熱、意識障害、高度筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、使用開始初期の場合は中止し、また、継続使用中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの使用量に戻した後、慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと（なお、使用継続中にも同様の症状があらわれることがある）〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（５％以上）傾眠、ジスキネジア、（１％以上５％未満）幻視、浮動性めまい、体位性めまい、頭痛、不眠、（１％未満）錯覚、ジストニア、幻聴、リビドー亢進、回転性めまい、（頻度不明）衝動制御障害（病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等）、躁状態。
２）．　肝臓：（１％以上５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、（１％未満）肝機能異常、ビリルビン上昇、ＡＬ－Ｐ上昇。
３）．　筋・骨格系：（１％以上５％未満）姿勢異常、ＣＫ上昇、（１％未満）背部痛。
４）．　循環器：（１％以上５％未満）起立性低血圧、起立血圧低下、（１％未満）上室性期外収縮、心室性期外収縮、動悸、低血圧、血圧上昇。
５）．　消化器：（５％以上）悪心、便秘、（１％以上５％未満）食欲不振、嘔吐、腹部不快感、（１％未満）下痢、消化不良。
６）．　腎臓：（１％以上５％未満）尿潜血陽性、（１％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白陽性。
７）．　皮膚：（５％以上）適用部位紅斑、適用部位そう痒感、（１％未満）適用部位皮膚炎、適用部位発疹、適用部位刺激感、適用部位腫脹、適用部位色素沈着。
８）．　過敏症：（１％未満）発疹、湿疹、そう痒、顔面浮腫、じん麻疹。
９）．　その他：（１％以上５％未満）けん怠感、末梢性浮腫、ＬＤＨ上昇、（１％未満）異常感、転倒、胸部不快感、浮腫、口渇、挫傷、咳嗽、好酸球増加、尿糖陽性、（頻度不明）＊薬剤離脱症候群（＊無感情、＊不安、＊うつ、＊疲労感、＊発汗、＊疼痛等）［＊：異常が認められた場合には、投与再開又は減量前の投与量に戻すなど、適切な処置を行うこと］。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないこと（動物実験（ラット）で胎仔毒性（胎仔体重減少、胎仔死亡数増加及び胎仔指奇形）が報告されている）〔２．２参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおいて血漿中プロラクチン濃度低下が認められることが報告されており、乳汁分泌抑制されるおそれがあり、また、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　貼付時（１）．　使用する際にはライナーを剥がして使用すること。
（２）．　１日毎に貼り替えるため、貼付開始時刻の設定にあたって入浴等の時間を考慮することが望ましい。
１４．１．２．　保管・廃棄（１）．　小児の手の届かない場所に保管すること。
（２）．　貼付２４時間後も成分が残っているので、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて貼付すること。
１４．２．２．　貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから貼付すること。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。
１４．２．３．　貼付による皮膚刺激を避けるため、貼付箇所を毎回変更すること。
１４．３．　薬剤投与中の注意１４．３．１．　途中で剥がれ落ちた場合は、直ちに新たな本剤を貼付し、また、次の貼り替え予定時間には新たな本剤に貼り替えること。
１４．３．２．　貼付部位を外部熱（過度の直射日光、あんか、サウナなどのその他の熱源）に曝露させない（貼付部位の温度が上昇すると本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報動物実験（ラット）で１．５～５０ｍｇ／ｋｇ／日の２年間投与により、精巣Ｌｅｙｄｉｇ細胞の過形成、腺腫の発生頻度が用量依存的に増加したとの報告がある。なお、マウスではがん原性は認められていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性１２例を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として１．２及び４．８ｍｇ注））を胸部に２４時間単回投与した際、血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ及びＡＵＣ０－∞）の１．２～４．８ｍｇ間における線形性が確認された。
血漿中ロピニロール濃度推移（平均値＋標準偏差、１１～１２例）

薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
（１）パーキンソン病患者２４例を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として６．８、１３．５又は２０．３ｍｇ注））を胸部に１日１回７日間反復投与した際、血漿中ロピニロールの薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４）は、６．８～２０．３ｍｇ間でほぼ投与量に比例して増加することが確認された。また、血漿中ロピニロール濃度はおおむね投与開始後４８～７２時間で定常状態に達した。
投与１及び７回目の薬物動態パラメータ
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（２）用量と血漿中濃度との関係
パーキンソン病患者１９９例を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として８～６４ｍｇ）を任意漸増法にて１日１回長期投与した際、投与２、４、８、１２、２４及び５２週の血漿中ロピニロール濃度の８～６４ｍｇ間における線形性が確認された。（パワーモデル：ｌｏｇ（ｙ）＝－０．７２１＋１．０７５・ｌｏｇ（ｘ））
１６．２　吸収
１６．２．１　単回投与
健康成人男性１５例を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として４．８ｍｇ注））を胸部、腹部、側腹部、大腿部及び上腕部にそれぞれ２４時間単回投与した際、各投与部位間における幾何平均値の比（推定値）は、ＡＵＣ０－ｔで０．７３８～１．３０８、Ｃｍａｘで０．７６３～１．２９５であり、各投与部位間の血漿中ロピニロール濃度に大きな差はないと考えられた。また、ｔｍａｘ（最頻値）は各投与部位において２０．０～２４．０ｈｒ、ｔ１／２（平均値）は１０．５～１１．５ｈｒであり、いずれの投与部位においても同様の値を示した。
１６．３　分布
１６．３．１　血漿蛋白結合
［１４Ｃ］ロピニロール塩酸塩のヒト血漿蛋白結合率は３５～４２％であることが報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．３．２　胎児・乳汁移行
［１４Ｃ］ロピニロール塩酸塩を妊娠ラットに反復経口投与したとき、胎児中へ放射能の移行が認められた。また、授乳期ラットにおいては乳汁中への移行が認められた。
１６．４　代謝
ロピニロールは主に肝臓で脱プロピル体に代謝される。ロピニロールの代謝にはＣＹＰ１Ａ２が関与することが報告されている（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人男性１２例を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として１．２及び４．８ｍｇ注））を胸部に２４時間単回投与した際、投与開始後０～９６時間のロピニロールの累積尿中排泄率（平均値）は１．２ｍｇ投与時３．４％、４．８ｍｇ投与時３．６％であった。
注）本剤の承認された１日量は８～６４ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験（二重盲検比較試験）
Ｌ‐ＤＯＰＡ非併用パーキンソン病患者を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として６．８～５４．０ｍｇ注））を１日１回１６週間反復投与した結果、最終評価時におけるＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ）ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量において、プラセボ群に対し有意に改善した。副作用発現頻度は６２．９％（８８／１４０例）で、主な副作用は、悪心１７．１％（２４／１４０例）、傾眠及び適用部位紅斑各１３．６％（１９／１４０例）等であった。
注）本剤の承認された１日量は８～６４ｍｇである。
ＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量（ＰＰＳ、ＬＯＣＦ）
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検検証試験）
Ｌ‐ＤＯＰＡ併用パーキンソン病患者を対象に本剤（ロピニロール塩酸塩として８～６４ｍｇ）を１日１回１６週間反復投与した結果、最終評価時におけるＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量において、プラセボ群に対し優越性を示すとともに、ロピニロール塩酸塩徐放錠（ＲＯＰ：ロピニロールとして２～１６ｍｇ）に対し非劣性を示した。副作用発現頻度は５４．０％（１２２／２２６例）で、主な副作用は、適用部位紅斑１０．２％（２３／２２６例）、傾眠９．７％（２２／２２６例）、悪心８．８％（２０／２２６例）等であった。
ＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）
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１７．１．３　国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）
パーキンソン病患者（ドパミンアゴニスト使用患者を含む）を対象に、本剤（ロピニロール塩酸塩として８～６４ｍｇ）を１日１回長期投与（５２週間）した際の有効性を検討した結果、ＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量は、Ｌ‐ＤＯＰＡ併用パーキンソン病患者、Ｌ‐ＤＯＰＡ非併用パーキンソン病患者のいずれにおいても１６週まで減少し、その後５２週までほぼ一定に推移した。なお、ドパミンアゴニスト使用患者は次の換算表に基づく本剤投与量より投与を開始し、患者の症状に応じて適宜用量を調整した。副作用発現頻度は７２．４％（１４４／１９９例）で、主な副作用は、適用部位紅斑２６．６％（５３／１９９例）、適用部位そう痒感２１．１％（４２／１９９例）、傾眠１３．１％（２６／１９９例）等であった。
ＵＰＤＲＳ　ｐａｒｔ　ＩＩＩ合計スコアの変化量（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）
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他のドパミンアゴニストから本剤への切り替え
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１８．１　作用機序
ロピニロール塩酸塩はドパミンの構造をもとに創製された非麦角系ドパミンアゴニストであり、ドパミンＤ２様受容体を刺激することにより抗パーキンソン病作用を示す。
１８．２　ドパミン受容体に対する作用
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ロピニロールはドパミンＤ２、Ｄ３及びＤ４受容体に親和性及び内活性を示し、ドパミンＤ１及びＤ５受容体には親和性を示さなかった。
１８．３　ドパミン受容体刺激作用
ドパミン神経を片側性に破壊したラットにおいて、ロピニロールは用量依存的に破壊反対側への旋回行動を増加させた。
１８．４　パーキンソン病モデル動物に対する作用
ＭＰＴＰ誘発サルパーキンソン病モデルにおいて、本剤を７日間反復投与すると、投与後１日からパーキンソニズムスコアが低下し、投与後３日にはさらにスコアが低下し、投与後７日まで低いスコアが持続した。

製造販売会社

久光製薬

販売会社

　協和キリン