ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」

禁忌

１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．モノアミン酸化酵素阻害剤投与中あるいは投与中止後２週間以内の患者。
３．尿閉（前立腺疾患等）のある患者［本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させる恐れがある］。

効能・効果

うつ病・うつ状態。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
１．抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮する。
２．本剤の有効性は、四環系抗うつ薬（ミアンセリン塩酸塩）と同等と判断されているものの、三環系抗うつ薬（イミプラミン塩酸塩）との非劣性は検証されていないため、投与に際しては、リスクとベネフィットを勘案する。
３．類薬において、海外で実施された１８歳以下の大うつ病性障害患者を対象としたプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告があるため、本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討する。

用法・用量

ミルナシプラン塩酸塩として１日２５ｍｇを初期用量とし、１日１００ｍｇまで漸増し、１日２～３回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、高齢者には、１日２５ｍｇを初期用量とし、１日６０ｍｇまで漸増し、１日２～３回に分けて食後に経口投与する。

慎重投与

１．排尿困難のある患者［本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、症状を悪化させる恐れがある］。
２．緑内障又は眼内圧亢進のある患者［症状を悪化させる恐れがある］。
３．心疾患のある患者［血圧上昇、頻脈等が現れ、症状を悪化させる恐れがある］。
４．高血圧のある患者［高血圧クリーゼが現れることがある］。
５．肝障害のある患者［高い血中濃度が持続する恐れがある］。
６．腎障害のある患者［外国における腎機能障害患者での体内薬物動態試験で、高い血中濃度が持続する傾向が認められているので、投与量を減じて使用する］。
７．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣を起こすことがある］。
８．躁うつ病患者［躁転、自殺企図が現れることがある］。
９．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者［自殺念慮、自殺企図が現れることがある］。
１０．脳器質障害又は統合失調症素因のある患者［精神症状を増悪させることがある］。
１１．衝動性が高い併存障害を有する患者［精神症状を増悪させることがある］。
１２．小児。
１３．高齢者。

重要な基本的注意

１．うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図の恐れがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察する。
２．不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等が現れることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行う。
３．自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめる。
４．家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化が現れるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導する。
５．眠気、眩暈等が起こることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させ、また、患者に、これらの症状を自覚した場合は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、指導する。
６．高血圧クリーゼ、血圧上昇が現れることがあるので、適宜血圧・脈拍数等を測定し、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止するなど適切な処置を行う（特に、高血圧又は心疾患のある患者に対しては定期的に測定する）。

相互作用

１．併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤＜リスデキサンフェタミンメシル酸塩・メチルチオニニウム以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）［他の抗うつ剤で併用により発汗、他の抗うつ剤で併用により不穏、他の抗うつ剤で併用により全身痙攣、他の抗うつ剤で併用により異常高熱、他の抗うつ剤で併用により昏睡等の症状が現れることが報告されているので、モノアミン酸化酵素阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合には、少なくとも２週間の間隔をおき、また、本剤からモノアミン酸化酵素阻害剤に切り替えるときは２～３日間の間隔をおくことが望ましい（主にモノアミン酸化酵素阻害剤による神経外アミン総量の増加及び抗うつ剤によるモノアミン作動性神経終末におけるアミン再取り込み阻害によると考えられている）］。
２．併用注意：１）．アルコール［他の抗うつ剤で相互に作用を増強することが報告されている（アルコールは中枢神経抑制作用を有する）］。
２）．中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体等）［相互に作用を増強する恐れがある（機序は不明）］。
３）．降圧剤（クロニジン等）［降圧剤の作用を減弱する可能性があるので、観察を十分に行う（本剤のノルアドレナリン再取り込み阻害作用によると考えられる）］。
４）．炭酸リチウム［他の抗うつ剤で併用によりセロトニン症候群が現れることが報告されている（機序は不明）］。
５）．５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体作動薬（スマトリプタンコハク酸塩等）［他の抗うつ剤で併用により高血圧、他の抗うつ剤で併用により冠動脈収縮が現れることが報告されている（本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりセロトニン作用が増強する恐れがある）］。
６）．リスデキサンフェタミンメシル酸塩［セロトニン症候群が現れる恐れがある（本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりセロトニン作用が増強する恐れがある）］。
７）．メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞［セロトニン症候群が現れる恐れがある（併用薬剤のＭＡＯ阻害作用によりセロトニン作用が増強される）］。
８）．ジゴキシン［ジゴキシンの静脈内投与との併用により起立性低血圧、頻脈が現れたとの報告がある（機序は不明）］。
９）．アドレナリン、ノルアドレナリン［併用薬剤（特に注射剤）との併用により、心血管作用＜血圧上昇等＞を増強する恐れがある（本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりアドレナリン作用が増強する恐れがある）］。

副作用

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない。

重大な副作用

１．重大な副作用（頻度不明）１）．悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｍａｌｉｎ）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる悪性症候群が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う。
２）．セロトニン症候群：セロトニン症候群が現れることがあるので、激越、錯乱、発汗、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、戦慄、頻脈、振戦、発熱、協調異常等が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行う。
３）．痙攣：痙攣が現れることがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
４）．白血球減少：白血球減少が現れることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
５）．重篤な皮膚障害：皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）等の重篤な皮膚障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等が現れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
６）．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が現れることがあるので、食欲不振、頭痛、嘔気、嘔吐、全身倦怠感等が現れた場合には電解質の測定を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、水分摂取制限等の適切な処置を行う。
７）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う。
８）．高血圧クリーゼ：高血圧クリーゼが現れることがあるので、血圧の推移等に十分注意しながら投与し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。

２．その他の副作用（頻度不明）１）．循環器：起立性低血圧、頻脈、動悸、血圧上昇、血圧低下、上室性頻拍。
２）．精神神経系：眠気、眩暈、ふらつき、立ちくらみ、頭痛、振戦、視調節障害、躁転、焦燥感、知覚減退（しびれ感等）、不眠、頭がボーッとする、筋緊張亢進、アカシジア・口部ジスキネジー・パーキンソン様症状等の錐体外路障害、不安、幻覚、譫妄、被注察感、聴覚過敏、自生思考［このような症状が現れた場合には、減量又は休薬など適切な処置を行う］。
３）．過敏症：発疹、そう痒感［このような症状が現れた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う］。
４）．消化器：悪心・嘔吐、便秘、口渇、腹痛、腹部膨満感、胸やけ、味覚異常、舌異常、食欲不振、食欲亢進、口内炎、下痢、飲水量増加。
５）．肝臓：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇［観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う］。
６）．泌尿器：排尿障害、頻尿、尿蛋白陽性、尿失禁。
７）．その他：倦怠感、発汗、熱感、発熱、悪寒、冷感、耳鳴、息苦しい、性機能異常（勃起力減退、射精障害、精巣痛、精液漏等）、トリグリセリド上昇、鼻閉、関節痛、浮腫、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、脱力感、胸痛、脱毛。

高齢者への投与

高齢者での体内薬物動態試験で、血中濃度が上昇し、薬物の消失が遅延する傾向が認められているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群は主に高齢者において報告されているので、注意する。

妊婦・産婦・授乳婦等への投与

１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［ラットに経口投与した実験で、胎仔への移行（胎仔中濃度は母体血液中濃度と同程度）が報告されている］。
２．動物における周産期及び授乳期投与試験で、死産仔増加等が報告されている。
３．授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合には授乳を避けさせる［ラットに経口投与した実験で、乳汁への移行（乳汁中濃度は血漿中濃度の３倍）が報告されている］。

小児等への投与

１．小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
２．本剤の小児に対する有効性及び安全性を検証するための試験は行われていない。
３．類薬において、海外で実施された１８歳以下の大うつ病性障害（ＤＳＭ－４＊における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。
＊ＤＳＭ－４：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－４精神疾患の診断・統計マニュアル）。

取扱い上の注意

１．薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
２．服用時：空腹時に服用すると嘔気、嘔吐が強く出現する恐れがあるので、空腹時の服用は避けさせる。
安定性試験：本品につき加速試験（４０℃、相対湿度７５％、６カ月）を行った結果、ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「日医工」、ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」、ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「日医工」及びミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「日医工」は通常の市場流通下において３年間安定であることが推測された。

その他の注意

１．海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した。
２．主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

１．生物学的同等性試験
ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」及び標準製剤を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミルナシプラン塩酸塩として１５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ミルナシプラン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
また、ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「日医工」及び標準製剤をそれぞれ１錠（ミルナシプラン塩酸塩として２５ｍｇ）投与した場合においても、同様に両剤の生物学的同等性が確認された。
（注意：本剤の承認用法は食後投与である。）
ミルナシプラン塩酸塩錠１２．５ｍｇ「日医工」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成１８年１１月２４日　薬食審査発第１１２４００４号）」に基づき、ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
同様に、ミルナシプラン塩酸塩錠５０ｍｇ「日医工」は、ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「日医工」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
＜ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」＞
→図表を見る（PDF）


＜ミルナシプラン塩酸塩錠２５ｍｇ「日医工」＞
→図表を見る（PDF）


血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
２．溶出挙動
ミルナシプラン塩酸塩錠１５ｍｇ「日医工」は、日本薬局方外医薬品規格第３部に定められたミルナシプラン塩酸塩錠の溶出規格に適合していることが確認されている。

セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬である。
再取り込みを阻害することで神経伝達を促進できるのは、シナプスからの伝達物質のクリアランスを遅らせ、シナプスにおける伝達物質の残存期間を長くすることによると推定される。

一包可：不可

無包装状態試験：判定不明

分割：不可

粉砕：不明

粉砕後試験：判定不明

製造販売会社

日医工

販売会社