オランザピンＯＤ錠１０ｍｇ「ＤＳＥＰ」

警告

１．１．　著しい血糖値上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し、死亡に至る場合があるので、本剤投与中は、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔２．５、１１．１．１参照〕。
１．２．　投与にあたっては、あらかじめ前記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿等の異常に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること〔８．１、８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

２．１．　昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある］。
２．２．　バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強される］。
２．３．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．４．　アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞の患者〔１０．１、１３．２参照〕。
２．５．　糖尿病の患者、糖尿病の既往歴のある患者〔１．１、１１．１．１参照〕。

効能・効果

１）．　統合失調症。
２）．　双極性障害における躁症状及び双極性障害におけるうつ症状の改善。
３）．　シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞。
（効能又は効果に関連する注意）
〈抗悪性腫瘍剤＜シスプラチン等＞投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞〉本剤は強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与の場合に限り使用すること。

用法・用量

〈統合失調症〉
通常、成人にはオランザピンとして５～１０ｍｇを１日１回経口投与により開始する。維持量として１日１回１０ｍｇ経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、１日量は２０ｍｇを超えないこと。
〈双極性障害における躁症状の改善〉
通常、成人にはオランザピンとして１０ｍｇを１日１回経口投与により開始する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日量は２０ｍｇを超えないこと。
〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
通常、成人にはオランザピンとして５ｍｇを１日１回経口投与により開始し、その後１日１回１０ｍｇに増量する。なお、いずれも就寝前に投与することとし、年齢、症状に応じ適宜増減するが、１日量は２０ｍｇを超えないこと。
〈抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉
他の制吐剤との併用において、通常、成人にはオランザピンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増量するが、１日量は１０ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　〈抗悪性腫瘍剤＜シスプラチン等＞投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞〉本剤は、原則としてコルチコステロイド、５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬等と併用して使用する（なお、併用するコルチコステロイド、５－ＨＴ３受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬等の用法及び用量については、各々の薬剤の電子添文等、最新の情報を参考にすること）。
７．２．　〈抗悪性腫瘍剤＜シスプラチン等＞投与に伴う消化器症状＜悪心・嘔吐＞〉原則として抗悪性腫瘍剤の投与前に本剤を投与し、がん化学療法の各サイクルにおける本剤の投与期間は６日間までを目安とすること。

肝機能障害患者

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与により、著しい血糖値上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の致命的経過をたどることがあるので、本剤投与中は、血糖値の測定や口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行うこと。特に、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者では、血糖値上昇し、代謝状態を急激に悪化させるおそれがある〔１．２、８．３、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　〈効能共通〉低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．３、１１．１．２参照〕。
８．３．　〈効能共通〉本剤の投与に際し、あらかじめ著しい血糖値の上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡及び低血糖の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること〔１．２、８．１、８．２、９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．４．　〈効能共通〉本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。
８．５．　〈効能共通〉本剤は制吐作用を有するため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕在化することがあるので注意すること。
８．６．　〈効能共通〉傾眠、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には高所での作業あるいは自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．７．　〈双極性障害における躁症状及びうつ症状の改善〉双極性障害における躁症状及びうつ症状が改善した場合には、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。双極性障害の維持療法における日本人での本剤の有効性及び安全性は確立していない。
８．８．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉双極性障害におけるうつ症状を有する患者に本剤を投与する場合、次の点に注意すること〔９．１．７、１５．１．３参照〕。
８．８．１．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉大うつ病性障害等の精神疾患（双極性障害におけるうつ症状を含む）を有する患者への抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図の発現のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること。
８．８．２．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉うつ症状を有する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。
８．８．３．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏等があらわれることが報告されている。また、双極性障害におけるうつ症状の改善の場合、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．８．５、９．１．８、９．１．９参照〕。
８．８．４．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉双極性障害におけるうつ症状の改善の場合、自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること。
８．８．５．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉双極性障害におけるうつ症状の改善の場合、家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患の悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．８．３、９．１．８、９．１．９参照〕。
９．１．１．　〈効能共通〉糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者〔１．２、８．１、８．３、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　〈効能共通〉尿閉、麻痺性イレウス、閉塞隅角緑内障のある患者：抗コリン作用により症状を悪化させることがある。
９．１．３．　〈効能共通〉てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させることがある。
９．１．４．　〈効能共通〉本剤のクリアランスを低下させる要因を併せ持つ（非喫煙者、女性、高齢者）患者：本剤の血漿中濃度が増加することがある〔９．８高齢者の項参照〕。
９．１．５．　〈効能共通〉心・血管疾患（心筋梗塞あるいは心筋虚血の既往、心不全、伝導異常等）、脳血管疾患及び低血圧が起こりやすい状態（脱水、血液量減少、血圧降下剤投与による治療等）を有する患者：治療初期に、めまい、頻脈、起立性低血圧等があらわれることがある。
９．１．６．　〈効能共通〉不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者〔１１．１．１０参照〕。
９．１．７．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔８．８、１５．１．３参照〕。
９．１．８．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉脳器質的障害のある患者：他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある〔８．８．３、８．８．５、９．１．９参照〕。
９．１．９．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉衝動性が高い併存障害を有する患者：他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある〔８．８．３、８．８．５、９．１．８参照〕。
９．３．１．　肝障害のある患者又は肝毒性のある薬剤による治療中の患者：肝障害を悪化させることがある。

相互作用

本剤の代謝には肝薬物代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２が関与している。また、ＣＹＰ２Ｄ６も関与していると考えられている〔１６．４．１参照〕。
１０．１．　併用禁忌：アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．４、１３．２参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β－受容体の刺激剤であり、本剤のα－受容体遮断作用によりβ－受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体等）［減量するなど注意すること（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経抑制作用を有する）］。
２）．　アルコール［相互に作用を増強することがある（アルコールは中枢神経抑制作用
を有する）］。
３）．　抗コリン作用を有する薬剤（抗コリン性抗パーキンソン剤、フェノチアジン系化合物、三環系抗うつ剤等）［腸管麻痺等の重篤な抗コリン性の毒性が強くあらわれることがある（本剤及びこれらの薬剤は抗コリン作用を有する）］。
４）．　ドパミン作動薬、レボドパ製剤［これらの薬剤のドパミン作動性の作用が減弱することがある（ドパミン作動性神経において、本剤がこれらの薬剤の作用に拮抗することによる）］。
５）．　フルボキサミン〔１６．７．１参照〕［本剤の血漿中濃度を増加させるので、本剤を減量するなど注意すること（これらの薬剤は肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）阻害作用を有するため本剤のクリアランスを低下させる）］。
６）．　シプロフロキサシン［本剤の血漿中濃度を増加させる可能性がある（これらの薬剤は肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）阻害作用を有するため本剤のクリアランスを低下させる）］。
７）．　カルバマゼピン〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度を低下させる（これらの薬剤は肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）を誘導するため本剤のクリアランスを増加させる）］。
８）．　オメプラゾール、リファンピシン［本剤の血漿中濃度を低下させる可能性がある（これらの薬剤は肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）を誘導するため本剤のクリアランスを増加させる）］。
９）．　喫煙［本剤の血漿中濃度を低下させる（喫煙は肝薬物代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）を誘導するため本剤のクリアランスを増加させる）］。
１０）．　アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β－受容体の刺激剤であり、本剤のα－受容体遮断作用によりβ－受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高血糖（０．９％）、糖尿病性ケトアシドーシス（頻度不明）、糖尿病性昏睡（頻度不明）：高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡から死亡に至るなどの致命的経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．５、８．１、８．３、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔８．２、８．３参照〕。
１１．１．３．　悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｍａｌｉｎ）（０．１％未満）：無動緘黙、強度筋強剛、脈拍変動及び血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、水分補給、体冷却等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと（本症発症時には、血清ＣＫ上昇や白血球増加がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下に注意すること）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。
１１．１．４．　肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（１．５％）、ＡＬＴ上昇（２．５％）、γ－ＧＴＰ上昇（０．７％）、Ａｌ－Ｐ上昇（頻度不明）等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。
１１．１．５．　痙攣（０．３％）：痙攣（強直間代性痙攣、部分発作、ミオクロヌス発作等）があらわれることがある。
１１．１．６．　遅発性ジスキネジア（０．６％）：長期投与により、不随意運動（特に口周部不随意運動）があらわれ、投与中止後も持続することがある。
１１．１．７．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
１１．１．８．　麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．９．　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（０．６％）。
１１．１．１０．　肺塞栓症（頻度不明）、深部静脈血栓症（頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。
１１．１．１１．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１％以上）興奮、傾眠（２２．３％）、不眠（１０．３％）、不安、めまい・ふらつき、頭痛・頭重、抑うつ状態、構音障害、立ちくらみ、（０．１～１％未満）易刺激性、自殺企図、幻覚、妄想、脱抑制、性欲亢進、躁状態、感覚鈍麻、下肢静止不能症候群、記憶障害、知覚過敏、違和感、意識喪失、焦燥、（０．１％未満）独語、空笑、会話障害、もうろう状態、（頻度不明）しびれ感、吃音、健忘。
２）．　錐体外路症状：（１％以上）アカシジア（静坐不能）、振戦、筋強剛、ジストニア、ジスキネジア、歩行異常、ブラジキネジア（動作緩慢）、（０．１～１％未満）嚥下障害、眼球挙上、（０．１％未満）舌の運動障害、運動減少、パーキンソン病徴候。
３）．　循環器：（１％以上）血圧低下、動悸、頻脈、（０．１～１％未満）起立性低血圧、血圧上昇、徐脈、心室性期外収縮、心電図ＱＴ延長、（０．１％未満）心房細動、（頻度不明）血栓。
４）．　消化器：（１％以上）便秘、食欲亢進、口渇、嘔気、胃不快感、食欲不振、嘔吐、流涎過多、（０．１～１％未満）下痢、腹痛、口角炎、（０．１％未満）胃潰瘍、黒色便、痔出血、腹部膨満、胃炎、（頻度不明）膵炎。
５）．　血液：（０．１～１％未満）白血球減少、貧血、好中球減少、（０．１％未満）リンパ球減少、（頻度不明）白血球増多、好酸球増多、赤血球減少、好中球増多、血小板減少、ヘモグロビン減少、血小板増多、好酸球減少、赤血球増多、単球減少、単球増多、ヘマトクリット値減少。
６）．　内分泌：（１％以上）月経異常、（０．１～１％未満）プロラクチン上昇、（０．１％未満）乳汁分泌、乳房肥大、甲状腺機能亢進症、（頻度不明）プロラクチン低下。
７）．　肝臓：（１％以上）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（０．１～１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、（０．１％未満）ＬＤＨ上昇、（頻度不明）Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇、ウロビリノーゲン陽性、総ビリルビン低下、肝炎。
８）．　腎臓：（０．１～１％未満）蛋白尿、（０．１％未満）腎盂炎、（頻度不明）ＢＵＮ低下、尿沈渣異常、クレアチニン低下、ＢＵＮ上昇。
９）．　泌尿器：（１％以上）排尿障害、（０．１～１％未満）尿失禁、（０．１％未満）頻尿、尿閉。
１０）．　過敏症：（０．１～１％未満）発疹、顔面浮腫、（０．１％未満）蕁麻疹、小丘疹、（頻度不明）光線過敏症、血管浮腫、そう痒症。
１１）．　代謝異常：（１％以上）トリグリセリド上昇、コレステロール上昇、糖尿病、（０．１～１％未満）尿糖、高尿酸血症、水中毒、高脂血症、（０．１％未満）トリグリセリド低下、脱水症、カリウム低下、カリウム上昇、ナトリウム低下、（頻度不明）総蛋白低下、ナトリウム上昇、クロール上昇、クロール低下。
１２）．　呼吸器：（０．１～１％未満）鼻閉、（頻度不明）鼻出血、嚥下性肺炎。
１３）．　その他：（１％以上）体重増加（２０．１％）、倦怠感、脱力感、体重減少、発熱、浮腫、（０．１～１％未満）発汗、ＣＫ上昇、転倒、胸痛、骨折、低体温、肩こり、脱毛症、（０．１％未満）腰痛、死亡、眼のチカチカ、霧視感、ほてり、（頻度不明）持続勃起、離脱反応（発汗、嘔気、嘔吐）、アルブミン低下、Ａ／Ｇ比異常、グロブリン上昇、関節痛。

高齢者

本剤のクリアランスを低下させる要因を併せ持つ高齢者（高齢者の非喫煙者、高齢者の女性等）では、２．５～５ｍｇの少量から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者は一般的に生理機能が低下しており、本剤のクリアランスが低下していることがある）〔９．１．４参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。
授乳しないことが望ましい（ヒト母乳中への移行が報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ（水なし）でも服用
可能であるが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込むこと。
１４．１．３．　寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。
開封後は湿気を避けて保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　〈効能共通〉本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
１５．１．２．　〈効能共通〉外国で実施された高齢認知症患者を対象とした１７の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告がある。
なお、本剤の５試験では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現頻度がプラセボと比較して高く、その死亡の危険因子として、年齢（８０歳以上）、高齢で鎮静状態、高齢でベンゾジアゼピン系薬物の併用、高齢で呼吸器疾患が報告されている。
脳血管障害を発現した患者においては、高齢で脳血管障害・高齢で一過性脳虚血発作・高齢で高血圧の既往又は合併、高齢で喫煙等の危険因子を有していたことが報告されている。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。
１５．１．３．　〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉外国で実施された大うつ病性障害等の精神疾患（双極性障害のうつ症状を含む）を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの増加は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔８．８、９．１．７参照〕。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報がん原性試験において、雌マウス（８ｍｇ／ｋｇ／日以上、２１ヵ月）及び雌ラット（２．５／４ｍｇ／ｋｇ／日以上、２１ヵ月、投与２１１日に増量）で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。臨床試験及び疫学的調査において、ヒトにおける本剤あるいは類薬の長期投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　血漿中濃度
健康成人男子にオランザピン錠５ｍｇを空腹時単回経口投与した。
→図表を見る（PDF）

健康成人男子にオランザピン口腔内崩壊錠５ｍｇ又はオランザピン錠５ｍｇを空腹時単回経口投与した。
オランザピン口腔内崩壊錠５ｍｇはオランザピン錠５ｍｇと生物学的に同等であることが確認された。
→図表を見る（PDF）

オランザピンカプセル注）を投与したとき、患者の血漿中濃度は、２．５～２０ｍｇの範囲において投与量比例的であり、薬物動態の線形性が確認された。健康成人では、平均消失半減期は３３時間（２０．７～５４．１時間：５～９５パーセンタイル）であり、見かけのクリアランスは平均２６．１Ｌ／ｈｒ（１２～４７Ｌ／ｈｒ：５～９５パーセンタイル）である。１週間以内に定常状態に達する（外国人データ）。
１６．１．２　生物学的同等性試験
〈オランザピン錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」〉
オランザピン錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」とジプレキサ錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（オランザピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中オランザピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
血漿中オランザピン濃度の推移

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

〈オランザピンＯＤ錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」〉
オランザピンＯＤ錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」とジプレキサザイディス錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（オランザピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用、水なしで服用）して血漿中オランザピン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
（１）水で服用
血漿中オランザピン濃度の推移

薬物動態パラメータ（水で服用）
→図表を見る（PDF）

（２）水なしで服用
血漿中オランザピン濃度の推移

薬物動態パラメータ（水なしで服用）
→図表を見る（PDF）

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
オランザピン錠を投与したとき、食事による吸収への影響は認められなかった。
１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合
約９３％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、超遠心法）。特にアルブミンとα１‐酸性糖蛋白質に結合する。
１６．４　代謝
１６．４．１　主な代謝産物及び代謝経路
オランザピンの代謝に関与する酵素はグルクロン酸転移酵素、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）である。オランザピンの代謝物１０‐Ｎ‐グルクロン酸抱合体及び４’‐Ｎ‐グルクロン酸抱合体は、直接グルクロン酸抱合される。１０‐Ｎ‐グルクロン酸抱合体が血漿中及び尿中における主要代謝物である。４’‐Ｎ‐オキシド体代謝物の生成はフラビン含有モノオキシゲナーゼが関与している。主な酸化代謝物である４’‐Ｎ‐デスメチル体はＣＹＰ１Ａ２を介して生成される。比較的少ない代謝物である２‐ヒドロキシメチル体はＣＹＰ２Ｄ６を介して生成されるが、オランザピンの全般的なクリアランスに大きく影響することはない。ｉｎ　ｖｉｖｏの動物試験において、４’‐Ｎ‐デスメチル体及び２‐ヒドロキシメチル体の薬理活性はないか、又はオランザピンと比較して極めて低く、薬理活性の本体はオランザピンであることが確認されている。定常状態における未変化体、１０‐Ｎ‐グルクロン酸抱合体及び４’‐Ｎ‐デスメチル体の血漿中濃度比は１００：４４：３１であった。［１０．参照］
１６．５　排泄
１６．５．１　排泄経路及び排泄率
健康成人に１４Ｃオランザピンを経口投与したとき、２１日間で全放射活性の約５７％及び３０％がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能低下被験者１０例にオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、腎機能の低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能障害はオランザピンのクリアランスを低下させることが予想されたが、肝機能低下患者８例にオランザピン錠又はオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、肝機能低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
オランザピンカプセル注）の単回投与では６５歳以上の被験者１６例の消失半減期は非高齢者に比し５３％延長した（高齢者：５２時間、非高齢者：３４時間）。１４日間連続投与では、６５歳以上の被験者８例の消失半減期は５９時間であった（外国人データ）。
１６．６．４　性別・喫煙
オランザピン錠又はオランザピンカプセル注）を投与した検討によると、女性におけるオランザピンのクリアランスは男性よりも低く、また喫煙者におけるオランザピンのクリアランスは非喫煙者よりも高かったが、これらの要因のどれかひとつが存在することにより一般的に投与量を調節する必要はない。性別と喫煙を組み合わせた場合の平均クリアランス値は男性喫煙者で最も高く、次いで女性喫煙者、男性非喫煙者の順で、女性非喫煙者が最も低かった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フルボキサミン
オランザピン錠とフルボキサミンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は高値を示した。相互作用は男性（すべて喫煙者）で大きく、Ｃｍａｘの増加率は男性（喫煙）で７５％、女性（すべて非喫煙者）で５２％であった。ＡＵＣ０－２４の増加率は男性（喫煙）で１０８％、女性（非喫煙）で５２％であった。また、クリアランス（ＣＬｐ／Ｆ）は男性（喫煙）で５２％、女性（非喫煙）で３７％低下した。これはフルボキサミンがＣＹＰ１Ａ２の阻害作用を有するためと推定された（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　カルバマゼピン
オランザピンカプセル注）とカルバマゼピンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は低値を示した。併用によりＣｍａｘは２４％、ＡＵＣ０－∞は３４％低下した。これはカルバマゼピンがＣＹＰ１Ａ２の誘導作用を有するためと推定された（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　フルオキセチン
オランザピン錠とフルオキセチン（国内未承認）との併用により、オランザピンの血漿中濃度はわずかに増加した。併用によりＣｍａｘは１６％増加、クリアランス（ＣＬｐ／Ｆ）は１６％低下した。これはフルオキセチンがＣＹＰ２Ｄ６の阻害作用を有するためと推定された（外国人データ）。
１６．７．４　その他
（１）喫煙者におけるオランザピンのクリアランス値は非喫煙者より約３５％高かった。これは喫煙がＣＹＰ１Ａ２の誘導作用を有するためと推定された。
（２）その他、イミプラミン、ワルファリン、シメチジン、制酸剤又はアルコールによるオランザピンの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、オランザピンによるリチウム、バルプロ酸、イミプラミン、ワルファリン、ジアゼパム、ビペリデン、テオフィリン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった（外国人データ）。
１６．８　その他
１６．８．１　オランザピン錠２．５ｍｇ「ＤＳＥＰ」及びオランザピン錠１０ｍｇ「ＤＳＥＰ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、オランザピン錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
１６．８．２　オランザピンＯＤ錠２．５ｍｇ「ＤＳＥＰ」及びオランザピンＯＤ錠１０ｍｇ「ＤＳＥＰ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、オランザピンＯＤ錠５ｍｇ「ＤＳＥＰ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。
注）オランザピンカプセルは開発途中に用いた製剤で、オランザピンカプセル５ｍｇとオランザピン錠５ｍｇは生物学的に同等であることが確認されている。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈統合失調症〉
１７．１．１　国内第ＩＩ相試験
（１）初期第ＩＩ相試験
最初に実施された８週間投与試験でオランザピンカプセル注１）１～１２．５ｍｇが投与され、統合失調症患者計８１例における中等度改善以上の改善率は５９．３％（４８／８１例）であった。
主な副作用は不眠（症）１７．３％（１４／８１例）及び眠気１６．０％（１３／８１例）であった。
（２）後期第ＩＩ相試験
引き続き実施された８週間投与試験では２．５～１５ｍｇが投与され、統合失調症患者計１５６例における中等度改善以上の改善率は５８．３％（９１／１５６例）であった。
主な副作用は不眠（症）１９．９％（３１／１５６例）、眠気１３．５％（２１／１５６例）、無月経１１．３％（女性のみ６／５３例）、倦怠（感）１０．９％（１７／１５６例）、振戦１０．９％（１７／１５６例）及び口渇１０．９％（１７／１５６例）であった。
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
８週間の二重盲検比較試験でオランザピン錠５～１５ｍｇが投与され、オランザピン投与群の４４．４％（４０／９０例）が中等度改善以上を示し、オランザピンの統合失調症に対する有用性が認められた。
主な副作用は倦怠（感）、アカシジア、眠気、興奮、不安及び不眠（症）各１１．１％（１０／９０例）であった。
１７．１．３　外国第ＩＩＩ相試験
（１）オランザピンカプセル注１）の固定用量範囲（低用量：５±２．５ｍｇ／日、中用量：１０±２．５ｍｇ／日、高用量：１５±２．５ｍｇ／日）とプラセボ及びハロペリドール（１５±５ｍｇ／日）注２）を比較した６週間の二重盲検比較試験において、オランザピンの中・高用量群はプラセボと比較して陽性・陰性症状を含む精神症状全般に有意な改善を示し、高用量群はハロペリドール投与群と比較し、陰性症状を有意に改善した。錐体外路症状（ＥＰＳ）はすべてのオランザピン投与群では改善を示したが、ハロペリドール投与群では悪化した。パーキンソニズム、アカシジアの発現率はすべてのオランザピン投与群で有意に低かった。
（２）引き続き実施されたオランザピン又はハロペリドールの初期投与時に改善を示した患者における大規模な二重盲検下での１年間の長期継続試験において、オランザピンは対照薬と比較し初期反応を良好に維持し、統合失調症の再発防止により有効であった。二重盲検下での長期継続投与中の、オランザピンによる遅発性ジスキネジアの発現率は、ハロペリドール投与群の１０分の１未満でありその差は有意であった。
注１）オランザピンカプセルは開発途中に用いた製剤で、オランザピンカプセル５ｍｇとオランザピン錠５ｍｇは生物学的に同等であることが確認されている。
注２）ハロペリドール（経口剤）の国内承認用量（維持量）は１日３～６ｍｇである。
〈双極性障害における躁症状の改善〉
１７．１．４　国内第ＩＩＩ相試験
躁病エピソード又は混合性エピソードを呈した双極Ｉ型障害患者を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、オランザピン錠５～２０ｍｇを１日１回３週間投与したとき、最終評価時におけるヤング躁病評価尺度（Ｙｏｕｎｇ‐Ｍａｎｉａ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ、ＹＭＲＳ）合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）はオランザピン群－１２．６±１０．０、プラセボ群－６．８±１４．０で、群間差とその９５％信頼区間は－５．８［－９．１、－２．４］であり、統計学的な有意差が認められた（ｐ＜０．００１、ｔ検定）。
表１）投与３週後におけるＹＭＲＳ合計点のベースラインからの変化量及びその群間差（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）
→図表を見る（PDF）

６週間の評価期間における主な副作用は、傾眠２３．８％（２５／１０５例）及び口渇１５．２％（１６／１０５例）であった。
１７．１．５　国内第ＩＩＩ相試験
二重盲検試験に継続して実施した１８週間の非盲検長期継続投与試験において、二重盲検試験を完了した被験者にはオランザピンの単剤投与を、効果不十分を理由に二重盲検試験を中止した被験者にはオランザピン単剤と気分安定薬１剤との併用投与を行った。
（１）オランザピン単剤での検討
オランザピン錠５～２０ｍｇを１日１回経口投与したときのＹＭＲＳ合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、投与６週後で－３．３±５．３、１８週後で－４．２±５．３であった。
表２）ＹＭＲＳ合計点のベースラインからの変化量（オランザピン単剤群、ＦＡＳ、ＯＣ）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は４１．０％（４１／１００例）であった。主な副作用は、傾眠１３．０％（１３／１００例）であった。
（２）オランザピン＋気分安定薬での検討
オランザピン錠５～２０ｍｇを１日１回経口投与、気分安定薬として炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンのいずれか１剤を承認用法及び用量で併用投与したときのＹＭＲＳ合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、投与６週後で－２５．９±９．３、投与１８週後で－２９．６±５．７であった。
表３）ＹＭＲＳ合計点のベースラインからの変化量（気分安定薬併用群、ＦＡＳ、ＯＣ）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は５９．０％（２３／３９例）であった。主な副作用は、血中トリグリセリド増加１５．４％（６／３９例）、傾眠１２．８％（５／３９例）及び体重増加１０．３％（４／３９例）であった。
〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
１７．１．６　国際共同第ＩＩＩ相試験
（１）二重盲検期
うつ病エピソードを呈した双極Ｉ型障害患者（５１４例、日本人患者１５６例を含む）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、オランザピン錠５～２０ｍｇを就寝時に１日１回６週間投与したとき、最終評価時におけるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ‐Ａｓｂｅｒｇ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）はオランザピン群－１４．２６±９．７３、プラセボ群－１１．７１±１１．０９で、群間差とその９５％信頼区間は－２．１５［－３．９３、－０．３６］であり、統計学的な有意差が認められた（ｐ＝０．０１８、共分散分析）。
表４）投与６週後におけるＭＡＤＲＳ合計点のベースラインからの変化量及びその群間差（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度はオランザピン群で５５．７％（１９１／３４３例）、プラセボ群で３６．８％（６３／１７１例）であった。オランザピン群の主な副作用は、体重増加１５．７％（５４／３４３例）、傾眠１５．２％（５２／３４３例）及び食欲亢進１２．０％（４１／３４３例）であった。
（２）非盲検継続投与期
国際共同試験（二重盲検期）に継続して実施した１８週間の非盲検継続投与期において、オランザピン錠５～２０ｍｇを就寝時に１日１回経口投与したときのＭＡＤＲＳ合計点は次表のとおりであった。ＭＡＤＲＳ合計点のベースライン（二重盲検期終了時）からの変化量（平均値±標準偏差）は、投与６週後で－３．７６±８．５０、投与１８週後で－６．３４±９．４３であった。なお、本試験においては気分安定薬、抗うつ薬及び抗精神病薬の併用を可として実施した。
表５）非盲検継続投与期のＭＡＤＲＳ合計点の推移（ＦＡＳ、ＯＣ）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は３８．３％（１４９／３８９例）であった。主な副作用は体重増加１５．９％（６２／３８９例）であった。
１７．１．７　国内第ＩＩＩ相試験
国際共同試験（非盲検継続投与期）を完了した日本人患者又は新規患者を対象に実施した２４又は４８週間の国内非盲検長期投与試験において、オランザピン錠５～２０ｍｇを就寝時に１日１回経口投与したときのＭＡＤＲＳ合計点は次表のとおりであった。新規患者では、ＭＡＤＲＳ合計点のベースライン（国内非盲検長期投与試験開始時）からの変化量（平均値±標準偏差）は、投与２４週後で－５．２±１３．２、投与４８週後で－３．８±７．４であった。なお、本試験においては気分安定薬、抗うつ薬及び抗精神病薬の併用を可として実施した。
表６）国内非盲検長期投与試験のＭＡＤＲＳ合計点の推移（ＦＡＳ、ＯＣ）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は４０．６％（４１／１０１例）であった。全体の主な副作用は体重増加１７．８％（１８／１０１例）であった。

１８．１　作用機序
オランザピンはチエノベンゾジアゼピン骨格を有する非定型抗精神病薬である。非臨床薬理試験において定型抗精神病薬とは異なる薬理学的特徴が明らかにされている。
オランザピンは多数の神経物質受容体に対する作用を介して統合失調症の陽性症状のみならず、陰性症状、認知障害、不安症状、うつ症状等に対する効果や錐体外路症状の軽減をもたらし（多元作用型：ｍｕｌｔｉ‐ａｃｔｉｎｇ）、また、多くの受容体に対する作用が脳内作用部位への選択性につながる（受容体標的化：ｒｅｃｅｐｔｏｒ‐ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）と考えられる。オランザピンは、ドパミンＤ２タイプ（Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４）、セロトニン５‐ＨＴ２Ａ，２Ｂ，２Ｃ、５‐ＨＴ６、α１‐アドレナリン及びヒスタミンＨ１受容体へほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示すが、ドパミンＤ１タイプ（Ｄ１、Ｄ５）やセロトニン５‐ＨＴ３受容体へはやや低い親和性で結合する。また、ムスカリン（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５）受容体への親和性はｉｎ　ｖｉｔｒｏと比較してｉｎ　ｖｉｖｏでは弱い。オランザピンはこれらの受容体に対し拮抗薬として働く。更にオランザピンによる大脳皮質前頭前野でのドパミンとノルアドレナリンの遊離増加や、グルタミン酸神経系の伝達障害の回復も、オランザピンと複数の受容体との相互作用より引き起こされている可能性がある。
１８．２　統合失調症諸症状の動物モデルでの選択的作用
オランザピンは、カタレプシー（錐体外路系副作用の指標）を惹起する用量よりも低い用量で、条件回避反応（陽性症状の指標）、プレパルスインヒビション（陰性症状及び認知障害の指標）、社会的接触減少（陰性症状の指標）、コンフリクト（陰性症状及び不安の指標）あるいは強制水泳（うつ症状の指標）等の統合失調症諸症状の動物モデルにおいて改善作用を示す。
１８．３　中脳辺縁系及び大脳皮質前頭前野への選択性
オランザピンは、電気生理学的試験や組織学的試験において、錐体外路系副作用に関与している黒質線条体系よりも、抗精神病活性と関係する中脳辺縁系及び大脳皮質前頭前野への選択性を示す。
１８．４　統合失調症に関わる不均衡な神経系との特異的相互作用
統合失調症では大脳皮質前頭前野でのドパミンＤ１系の機能低下やグルタミン神経系の伝達障害が仮説化されているが、オランザピンは大脳皮質前頭前野でドパミンとノルアドレナリンの遊離を増加させ、グルタミン酸神経系の伝達障害を回復させる。

一包可：条件付可

分割：条件付可

粉砕：条件付可

製造販売会社

第一三共エスファ

販売会社