リスパダール　コンスタ筋注用２５ｍｇ

禁忌

２．１．　昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある］。
２．２．　バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されることがある］。
２．３．　アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞、クロザピン投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．４．　本剤の成分及びパリペリドンに対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

統合失調症。

用法・用量

通常、成人にはリスペリドンとして１回２５ｍｇを２週間隔で臀部筋肉内投与する。なお、初回量は２５ｍｇとし、その後、症状により適宜増減するが、１回量は５０ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、投与３週間後より血中濃度が上昇するため、臨床効果は投与３週間後以降にあらわれると考えられることから、初回投与後３週間は経口抗精神病薬を併用するなど適切な治療を行い、また、増量後３週間についても必要に応じて経口抗精神病薬の併用を考慮すること。
なお、増量が必要な場合は、少なくとも同一用量で４週間以上投与した後に、原則として１２．５ｍｇずつ、患者の症状を十分観察しながら慎重に増量すること〔８．１、１４．２．４参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は持効性製剤であり、直ちに薬物を体外に排除する方法がないため、本剤を投与する場合は、予めその必要性について十分に検討し、副作用の予防、副作用発現時の処置、過量投与等について十分留意すること〔７．１、８．２、１１．副作用、１３．過量投与の項参照〕。
８．２．　本剤は、投与中止後も４～６週間は血中濃度が治療域に維持され、消失するまで約８週間かかるため、投与中止後も一定期間は患者の症状を慎重に観察し、副作用等の発現に十分に注意すること〔８．１、１６．１．１参照〕。
８．３．　過去にリスペリドンでの治療経験がない場合には、まず、経口リスペリドン製剤を投与し、忍容性があることを確認した後、本剤を投与すること。
８．４．　肝障害若しくは腎障害のある患者へ投与する場合には、本剤を投与する前に、少なくとも１日２ｍｇまでの経口リスペリドン製剤により忍容性があることを確認した上で、本剤を投与すること〔９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項参照〕。
８．５．　本剤投与後の血中濃度は個体間変動が大きく、原因が特定されていない本剤の放出プロファイルから予測できない血中濃度推移を示す症例が認められたとの報告があるため、特に本剤の投与初期及び増量時には、患者の症状を十分観察すること〔１６．１．１参照〕。
８．６．　リスペリドンではα交感神経遮断作用に基づく起立性低血圧があらわれることが知られているので、本剤投与にて低血圧があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
８．７．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
８．８．　興奮悪化、誇大性悪化、敵意悪化等の陽性症状を悪化させる可能性があるので観察を十分に行い、悪化がみられた場合には他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。
８．９．　本剤の投与により、高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、特に糖尿病又はその既往歴あるいは糖尿病の危険因子を有する患者については、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．１１、９．１．６、１１．１．９参照〕。
８．１０．　低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．１１、１１．１．１０参照〕。
８．１１．　本剤の投与に際し、あらかじめ高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡及び低血糖の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、医師の診察を受けるよう指導すること〔８．９、８．１０、９．１．６、１１．１．９、１１．１．１０参照〕。
９．１．１．　心・血管系疾患、低血圧、又はそれらの疑いのある患者：一過性血圧降下があらわれることがある。
９．１．２．　不整脈の既往歴のある患者、先天性ＱＴ延長症候群の患者：ＱＴ延長する可能性がある。
９．１．３．　パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者：悪性症候群が起こりやすくなり、また、錐体外路症状悪化に加えて、錯乱、意識レベル低下、転倒を伴う体位不安定等の症状が発現するおそれがある〔１１．１．１参照〕。
９．１．４．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させるおそれがある。
９．１．５．　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．６．　糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者：血糖値が上昇することがある〔８．９、８．１１、１１．１．９参照〕。
９．１．７．　脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：悪性症候群が起こりやすい〔１１．１．１参照〕。
９．１．８．　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者：抗精神病薬において、肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．１２参照〕。
腎機能障害患者：本剤の半減期の延長及びＡＵＣが増大することがある〔８．４、１６．６．１参照〕。
肝機能障害患者：肝障害を悪化させるおそれがある〔８．４、１１．１．５参照〕。

相互作用

本剤は主としてＣＹＰ２Ｄ６で代謝される。また、一部ＣＹＰ３Ａ４の関与も示唆される。
１０．１．　併用禁忌：１）．　アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．３参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用
によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。
２）．　クロザピン＜クロザリル＞〔２．３参照〕［クロザピンは原則単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しないこととされており、本剤は半減期が長いため、本剤が体内から消失するまでクロザピンを投与しないこと（本剤が血中から消失するまでに時間を要する）］。
１０．２．　併用注意：１）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体等）［相互に作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤の中枢神経抑制作用による）］。
２）．　ドパミン作動薬［相互に作用を減弱することがある（本剤はドパミン遮断作用を有していることから、ドパミン作動性神経において作用が拮抗する可能性がある）］。
３）．　降圧薬［降圧作用が増強することがある（本剤及びこれらの薬剤の降圧作用による）］。
４）．　アルコール［相互に作用を増強することがある（アルコールは中枢神経抑制作用
を有する）］。
５）．　ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤（パロキセチン等）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤の薬物代謝酵素阻害作用による）］。
６）．　ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、フェノバルビタール）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が低下することがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４誘導作用による）］。
７）．　ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．１参照〕［本剤及び活性代謝物の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用による）］。
８）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤［ＱＴ延長があらわれるおそれがある（ＱＴ延長作用が増強するおそれがある）］。
９）．　アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　悪性症候群（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡することがある〔９．１．３、９．１．７参照〕。
１１．１．２．　遅発性ジスキネジア（０．６％）：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。
１１．１．３．　麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤は動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、悪心を不顕性化・嘔吐を不顕性化する可能性があるので注意すること〔１５．２．１参照〕。
１１．１．４．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがある。
１１．１．５．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。
また、横紋筋融解症による急性腎障害発症に注意すること。
１１．１．７．　不整脈（４．６％）：心房細動、心室性期外収縮等があらわれることがある。
１１．１．８．　脳血管障害（頻度不明）。
１１．１．９．　高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（頻度不明）：高血糖悪化や糖尿病悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状の発現に注意するとともに、血糖値の測定を行うなど十分な観察を行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと〔８．９、８．１１、９．１．６参照〕。
１１．１．１０．　低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔８．１０、８．１１参照〕。
１１．１．１１．　無顆粒球症、白血球減少（頻度不明）。
１１．１．１２．　肺塞栓症、深部静脈血栓症（頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．８参照〕。
１１．１．１３．　持続勃起症（頻度不明）：α交感神経遮断作用に基づく持続勃起症があらわれることがある。
１１．１．１４．　アナフィラキシー（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止すること。なお、過去に経口リスペリドンで忍容性が確認されている場合でも、アナフィラキシーを起こした症例が報告されている。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）胃腸炎、鼻咽頭炎、（頻度不明）気管支炎、膀胱炎、耳感染、感染、インフルエンザ、注射部位膿瘍、限局性感染、気道感染、咽頭炎、肺炎、鼻炎、副鼻腔炎、皮下組織膿瘍、尿路感染、ウイルス感染、注射部位蜂巣炎、蜂巣炎、扁桃炎、眼感染、中耳炎、爪真菌症、ダニ皮膚炎。
２）．　血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血、好中球減少症、血小板減少症。
３）．　免疫系障害：（頻度不明）過敏症。
４）．　内分泌障害：（５％未満）高プロラクチン血症。
５）．　代謝及び栄養障害：（５％未満）高尿酸血症、食欲亢進、多飲症、高脂血症、（頻度不明）食欲不振、水中毒、食欲減退。
６）．　精神障害：（５％以上）不眠症、精神症状、（５％未満）不安、妄想、幻覚、被害妄想、睡眠障害、（頻度不明）激越、うつ病、リビドー減退、躁病、神経過敏、自殺企図、緊張、抑うつ症状、リビドー亢進、錯乱状態、気力低下、情動鈍麻、無オルガズム症、悪夢、徘徊、睡眠時遊行症。
７）．　神経系障害：（５％以上）アカシジア、（５％未満）めまい、ふらつき、立ちくらみ、ジスキネジア、ジストニー、錐体外路障害、頭痛、しびれ感、末梢性ニューロパチー、パーキンソニズム、精神運動亢進、傾眠、振戦、（頻度不明）無動、痙攣、協調運動異常、注意力障害、よだれ、構語障害、構音障害、頭部不快感、過眠症、運動低下、嗜眠、仮面状顔貌、弓なり緊張、錯感覚、鎮静、失神、意識レベル低下、会話障害（舌のもつれ等）、平衡障害、刺激無反応、運動障害、味覚異常、記憶障害、意識消失、てんかん。
８）．　眼障害：（５％未満）眼脂、（頻度不明）眼調節障害、結膜炎、眼球回転発作、網膜動脈閉塞、霧視、視力低下、眼瞼痙攣、眼充血、眼瞼縁痂皮、眼乾燥、流涙増加、羞明、緑内障、術中虹彩緊張低下症候群。
９）．　耳及び迷路障害：（頻度不明）耳痛、回転性めまい、耳鳴。
１０）．　心臓障害：（５％未満）右脚ブロック、洞性頻脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮、（頻度不明）徐脈、左脚ブロック、動悸、洞性徐脈、頻脈、房室ブロック。
１１）．　血管障害：（５％未満）高血圧、起立性低血圧、（頻度不明）低血圧、末梢循環不全、末梢冷感、潮紅。
１２）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）咳嗽、呼吸困難、鼻閉、鼻漏、副鼻腔うっ血、睡眠時無呼吸症候群、口腔咽頭痛、鼻出血、肺うっ血、喘鳴、嚥下性肺炎、発声障害、気道うっ血、ラ音、呼吸障害、過換気。
１３）．　胃腸障害：（５％以上）便秘、（５％未満）上腹部痛、嚥下障害、胃炎、悪心、流涎過多、胃不快感、嘔吐、（頻度不明）腹部膨満、腹痛、下痢、口内乾燥、消化不良、腸閉塞、膵炎、歯痛、唾液欠乏、糞塊充塞、便失禁、口唇炎、舌腫脹。
１４）．　肝胆道系障害：（頻度不明）肝機能異常。
１５）．　皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）ざ瘡、湿疹、多汗症、皮膚そう痒症、発疹、脂漏性皮膚炎、（頻度不明）脱毛症、血管浮腫、皮膚乾燥、皮膚過角化、紅斑、頭部粃糠疹、皮膚変色、皮膚病変、蕁麻疹、皮膚水疱。
１６）．　筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）背部痛、筋固縮、筋肉痛、四肢痛、（頻度不明）関節痛、筋攣縮、筋力低下、筋骨格痛、頚部痛、姿勢異常、斜頚、筋骨格系胸痛、関節硬直、筋痙縮。
１７）．　腎及び尿路障害：（頻度不明）排尿困難、尿失禁、尿閉、頻尿。
１８）．　生殖系及び乳房障害：（５％未満）無月経、射精障害、乳汁漏出症、女性化乳房、月経障害、（頻度不明）月経遅延、不規則月経、希発月経、性機能不全、乳房不快感、勃起不全、腟分泌物異常、乳房腫大、乳房分泌。
１９）．　全身障害及び投与局所様態：（５％以上）注射部位疼痛、（５％未満）低体温、注射部位紅斑、注射部位硬結、易刺激性、倦怠感、浮腫、発熱、口渇、注射部位腫脹、（頻度不明）無力症、胸部不快感、胸痛、顔面浮腫、疲労、歩行障害、インフルエンザ様疾患、注射部位嚢胞、注射部位血腫、注射部位壊死、注射部位反応、注射部位潰瘍、末梢性浮腫、疼痛、不活発、注射部位結節、硬結、気分不良、悪寒、薬剤離脱症候群。
２０）．　臨床検査：（５％以上）ＡＬＴ増加、ＣＫ増加、血中プロラクチン増加、血中トリグリセリド増加、γ－ＧＴＰ増加、体重増加、（５％未満）ＡＳＴ増加、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖増加、ＬＤＨ増加、血中ナトリウム減少、血中尿酸増加、心電図ＱＴ延長、心電図Ｔ波逆転、好酸球数増加、グリコヘモグロビン増加、尿中血陽性、血小板数減少、白血球数増加、尿中蛋白陽性、ＡＬＰ増加、ヘマトクリット減少、（頻度不明）血圧低下、血中尿素増加、心電図異常、総蛋白減少、体重減少、白血球数減少、肝酵素上昇、尿糖陽性。
２１）．　傷害、中毒及び処置合併症：（５％未満）転倒・転落、引っかき傷、（頻度不明）処置による疼痛。

高齢者

本剤を高齢者に投与したときの血中濃度は非高齢者の範囲内であったが、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすいことから、患者の症状を十分観察し慎重に投与すること。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（経口リスペリドン製剤においてヒトで乳汁移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の使用にあたっては、取扱い方法を熟読すること。
１４．１．２．　調製は付属の懸濁液調製器具（アダプター）を用い、薬剤及び専用懸濁用液を常温に戻してから行うこと。本剤を冷蔵庫から取り出した後は２５℃以下で保管し、７日以内に調製を行うこと。
１４．１．３．　懸濁後は２５℃以下で取り扱い、６時間以内に投与すること。なお、投与直前に激しく振盪し、再懸濁させること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　専用懸濁用液及び注射針は付属のものを用いること。
１４．２．２．　本剤は臀部筋肉内のみに投与し、静脈内には絶対に投与しないこと（静脈内に投与された場合、肺に微小塞栓等の臓器に微小塞栓を誘発するおそれがある）。
１４．２．３．　炎症部位への投与は行わないこと。また、本剤による治療中に発熱した場合には、患者の状態を十分観察すること（リスペリドンマイクロスフェアからの放出が増加し、血中薬物濃度が増加するおそれがある）。
１４．２．４．　筋肉内注射にあたっては、次の点に注意すること〔７．１参照〕。
（１）．　注射部位は、左右臀部の外側上部とし、他の筋には投与しないこと。
（２）．　注射部位は毎回左右交互とし、同一部位への反復注射は行わないこと。
（３）．　懸濁後の薬剤は１回の投与でシリンジ内の全量を投与すること。
（４）．　注射部位をもまないように患者に指示すること。
（５）．　注射部位に疼痛、硬結をみることがある。
本剤は遮光保存する必要があるため、使用直前に外箱から取り出すこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報１５．１．１．　国内臨床試験では、他の抗精神病薬持効性注射剤からの切り替えについての有効性及び安全性を裏付けるデータは得られていない。
１５．１．２．　本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
１５．１．３．　外国で実施された高齢認知症患者を対象とした１７の臨床試験において、経口リスペリドン製剤を含む非定型抗精神病薬投与群（本剤は含まない）はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告があり、また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。
１５．１．４．　本剤を含むα１アドレナリン拮抗作用のある薬剤を投与された患者において、白内障手術中に術中虹彩緊張低下症候群が報告されている。術中・術後に、眼合併症を生じる可能性があるので、術前に眼科医に本剤投与歴について伝えるよう指導すること。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　リスペリドンは動物実験（イヌ）で制吐作用を有することから、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化する可能性がある〔１１．１．３参照〕。
１５．２．２．　げっ歯類（ラット）に５及び４０ｍｇ／ｋｇ／回を２週間ごとに２４ヵ月間筋肉内投与したがん原性試験において、４０ｍｇ／ｋｇで膵島細胞腺腫、副腎褐色細胞腫、下垂体腺腫及び腎皮質尿細管腺腫、５ｍｇ／ｋｇ以上で乳腺腺癌の発生率の上昇が報告されている。また、４０ｍｇ／ｋｇで骨形成異常がみられた。

１６．１　血中濃度
未変化体リスペリドンと主代謝物９‐ヒドロキシリスペリドン（パリペリドン）は同程度の薬理作用を有することから、本剤の薬物動態については、両成分を合算した「活性成分」として検討された。
１６．１．１　単回投与
統合失調症患者に本剤を単回筋肉内投与したときの血漿中薬物濃度は、極めて低い濃度を投与後３週間維持した（ラグタイム）後、投与後３～４週で上昇し、４～６週でＣｍａｘに到達した（メイン・ピーク）。その後、投与７週以降から低下し、約８週後には定量下限未満となる推移を示した。（外国人データ）［８．２参照］
統合失調症患者に単回筋肉内投与したときの血漿中薬物濃度推移（平均値＋Ｓ．Ｄ．）
※：活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）

本剤単回投与時の個体間変動は活性成分のＣｍａｘ及びＡＵＣで２４～４８％（変動係数）であった。また、本剤の放出プロファイルから予測できない血中濃度推移（ラグタイムにおける一過性の高値又はメイン・ピーク後の上昇）を示す症例が認められた。［８．５参照］
統合失調症患者に単回筋肉内投与したときの活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態パラメータ（平均値±Ｓ．Ｄ．）
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１６．１．２　反復投与
統合失調症患者に本剤を反復筋肉内投与したときの血漿中薬物濃度は、初回投与後６週（投与４回目）に定常状態に達した。定常状態における血漿中薬物濃度は２５～５０ｍｇの範囲で用量相関性が認められた。
統合失調症患者に反復筋肉内投与（２週間隔で６回）したときの血漿中薬物濃度推移（平均値＋Ｓ．Ｄ．）
※：活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）

本剤投与前及び初回投与後３週間の平均血漿中活性成分濃度は、経口リスペリドン製剤又はリスペリドン以外の他の経口抗精神病薬を併用投与された症例をあわせて算出
統合失調症患者に反復筋肉内投与（２週間隔で６回）したときの定常状態における活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態パラメータ（平均値±Ｓ．Ｄ．）
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１６．３　分布
１６．３．１　体組織への分布（参考：イヌでのデータ）
イヌに本剤を反復筋肉内投与したとき、最終投与後の組織内活性成分濃度は、投与部位の筋肉を除いて最も高かったのは肺で、次いで肝臓、腎臓、リンパ節及び脳の順で高かった。
１６．３．２　血液－脳関門通過性
健康成人にリスペリドン１ｍｇ錠を単回経口投与し、脳内におけるドパミンＤ２及びセロトニン５‐ＨＴ２受容体占拠率について検討した結果、各受容体に結合親和性を有することが確認された。
したがって、リスペリドンは血液－脳関門を通過することが示唆された。
１６．３．３　血漿蛋白結合率
リスペリドン：約９０．０％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法、１０ｎｇ／ｍＬ）
９‐ヒドロキシリスペリドン：約７７．４％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法、５０ｎｇ／ｍＬ）
１６．４　代謝
リスペリドンはＣＹＰ２Ｄ６及び一部ＣＹＰ３Ａ４により、活性代謝物９‐ヒドロキシリスペリドンに代謝される。
代謝物の活性の有無：主代謝物９‐ヒドロキシリスペリドンの活性はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏの薬理試験においてリスペリドン未変化体とほぼ同程度かやや弱いことが示されている。
１６．５　排泄
日本人健康成人にリスペリドン１ｍｇ錠及び２ｍｇ錠を経口投与した場合、投与後７２時間までに排泄された尿中未変化体は約２％であり、主代謝物の９‐ヒドロキシリスペリドンは約２０％であった。健康成人に１４Ｃ‐リスペリドン１ｍｇを単回経口投与した場合、投与後７日間までに放射活性の１４％が糞中に、６９％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者における経口リスペリドン製剤の薬物動態
経口リスペリドン製剤１ｍｇを単回経口投与したとき、活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）の薬物動態は、健康成人と比して、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）でｔ１／２に３５％の延長及びＡＵＣに２．７倍の増大、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：１０～２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）で活性成分のｔ１／２に５５％の延長、ＡＵＣに２．６倍の増大が認められた（外国人データ）。［９．２参照］
１６．７　薬物相互作用
健康成人、健康高齢者又は患者（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、精神病）を対象とした薬物相互作用の検討結果を次に示す（外国人データ、経口リスペリドン製剤での成績）。
１６．７．１　リスペリドンの薬物動態に対する他剤の影響［１０．２参照］
（１）カルバマゼピン
統合失調症患者１１例にＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有するカルバマゼピン（４００～１０００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（６ｍｇ／日反復投与）を２１日間併用したときの活性成分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）のＣｍａｘ及びＡＵＣτは約５０％減少した。
（２）シメチジン及びラニチジン
健康成人１２例にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するシメチジン（８００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ単回投与）を併用したときの活性成分のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ２５％及び８％増加した。また、ラニチジン（３００ｍｇ／日反復投与）と併用したとき、それぞれ３６％及び２０％増加した。
（３）パロキセチン
統合失調症患者１２例にＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するパロキセチン（１０、２０及び４０ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（４ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の定常状態におけるトラフ値がそれぞれ１．３、１．６及び１．８倍上昇した。
（４）セルトラリン
統合失調症又は統合失調感情障害患者１１例にＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するセルトラリン（５０ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（４～６ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、セルトラリンを１００ｍｇ／日に増量した患者では、活性成分の定常状態におけるトラフ値が１５％上昇し、１５０ｍｇ／日に増量した２例では、それぞれ３６％及び５２％上昇した。
（５）フルボキサミン
統合失調症患者１１例にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有するフルボキサミン（１００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（３～６ｍｇ／日反復投与）を併用したとき、活性成分の血漿中濃度に併用薬は影響を及ぼさなかった。また、フルボキサミンを２００ｍｇ／日に増量した患者では、リスペリドンの定常状態におけるトラフ値が８６％上昇したが、９‐ヒドロキシリスペリドンの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。
（６）イトラコナゾール
統合失調症患者１９例にＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有するイトラコナゾール（２００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（２～８ｍｇ／日反復投与）を併用したときの活性成分の定常状態におけるトラフ値は６５％上昇した。
（７）ベラパミル
健康男性成人１２例にＰ糖蛋白阻害作用を有するベラパミル（２４０ｍｇ反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ単回投与）を併用したときの活性成分のＣｍａｘ及びＡＵＣ∞はそれぞれ１．３倍及び１．４倍増加した。
（８）その他
統合失調症患者１２例にＣＹＰ２Ｄ６の基質であるアミトリプチリン（５０～１００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（６ｍｇ／日反復投与）を７日間併用したとき、健康成人１８例にＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有するエリスロマイシン（２０００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ単回投与）を併用したとき、双極性障害患者１９例にＣＹＰ３Ａ４の基質であるトピラマート（１００～４００ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（１～６ｍｇ／日反復投与）を３９日間併用したとき、健康高齢者１６例にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の基質であるガランタミン（８～２４ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ／日反復投与）を７日間併用したとき、健康成人２４例にＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の基質であるドネペジル（５ｍｇ／日反復投与）とリスペリドン（１ｍｇ／日反復投与）を１４日間併用したとき、それぞれ活性成分の薬物動態に併用薬の影響は認められなかった。
１６．７．２　他剤の薬物動態に対するリスペリドンの影響
健康高齢者１８例にジゴキシン（０．１２５ｍｇ／日）とリスペリドン（０．５ｍｇ／日）を１０日間併用したとき、双極Ｉ型障害患者１０例にバルプロ酸（１０００ｍｇ／日）とリスペリドン（２～４ｍｇ／日）を１４日間併用したとき、それぞれの薬剤の薬物動態に併用の影響は認められなかった。精神病患者１３例にリチウム（炭酸リチウムとして４４３～１３３０ｍｇ／日）を反復投与したときのリチウムの薬物動態に、リスペリドン以外の他の抗精神病薬併用からリスペリドン（６ｍｇ／日反復投与）併用へ変更しても影響はみられなかった。また、１６．７．１での同時検討で、リスペリドンはカルバマゼピン、エリスロマイシン、トピラマート、ガランタミン及びドネペジルの血漿中濃度に影響を及ぼさなかった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
統合失調症患者１９８例を対象に国内で実施したリスペリドン錠に対する非盲検非劣性試験において、本剤又はリスペリドン錠を２４週間投与したときの最終評価時におけるＰＡＮＳＳ総スコアのベースラインからの変化量は、表に示すとおり両投与群とも同様の減少を示した。また、ＣＧＩ改善度評価における「軽度改善」以上の改善率も表に示すとおりであった。
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安全性評価対象例１４７例において、副作用は１１６例（７８．９％）に認められた。その主なものは、血中プロラクチン増加４７例（３２．０％）、不眠症３４例（２３．１％）、体重増加１８例（１２．２％）、注射部位疼痛１４例（９．５％）、精神症状１３例（８．８％）、ＡＬＴ増加１２例（８．２％）、便秘１０例（６．８％）、トリグリセリド増加９例（６．１％）及びγ‐ＧＴＰ増加９例（６．１％）であった。
１７．１．２　海外第ＩＩＩ相試験
統合失調症患者３７０例を対象に本剤又はプラセボ注射剤投与による１２週間の二重盲検比較試験において、最終評価時におけるＰＡＮＳＳ総スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ注射剤群：２．６（ｎ＝９２）に対し、本剤２５ｍｇ群：－６．２（ｎ＝９３）、５０ｍｇ群：－８．５（ｎ＝９８）及び７５ｍｇ群注）：－７．４（ｎ＝８７）であり、本剤群で有意な改善が認められた（ｐ＜０．０１、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較）。なお、錐体外路症状関連の有害事象の発現率は、プラセボ注射剤群で１８．４％、２５ｍｇ群で１４．１％、５０ｍｇ群で２６．２％、７５ｍｇ群注）で３１．０％であった。
注）本剤の成人の承認用量は、１回２５～５０ｍｇである。

１８．１　作用機序
行動薬理並びに神経化学的実験の結果より、主としてドパミンＤ２受容体拮抗作用及びセロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用に基づく、中枢神経系の調節によるものと考えられる。
１８．２　薬理作用
１８．２．１　抗ドパミン作用
ドパミンＤ２受容体拮抗作用を有し、ラットでアンフェタミン又はアポモルフィンにより誘発される興奮や常同行動等の行動変化を用量依存的に抑制した。その程度はハロペリドールと同等若しくはやや弱いことが示された。
１８．２．２　抗セロトニン作用
セロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用を有し、ラットでトリプタミン及びメスカリンにより誘発される振戦や首振り運動等の行動変化を抑制した。
１８．２．３　カタレプシー惹起作用
ラットでのカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールより弱い。また、ラットの中脳－辺縁系（嗅結節）でのドパミンＤ２受容体に対する結合親和性は、錐体外路症状との関連が深いとされている線条体での親和性より高い。しかしハロペリドールでは線条体における結合親和性の方が高い。なお、セロトニン５‐ＨＴ２受容体拮抗作用が線条体におけるドパミン伝達の遮断を緩和している可能性がある。

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