レグテクト錠３３３ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　重度腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。

効能・効果

アルコール依存症患者における断酒維持の補助。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ使用すること。
５．２．　心理社会的治療と併用すること。
５．３．　断酒の意志がある患者にのみ使用すること。
５．４．　離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対する治療を終了してから使用すること［本剤は離脱症状の治療剤ではない］。

用法・用量

通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして６６６ｍｇを１日３回食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されているため、食後に服用するよう指導すること［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中濃度上昇するおそれがある］〔１６．２．１参照〕。
７．２．　本剤の投与期間は原則として２４週間とすること（治療上の有益性が認められる場合にのみ投与期間を延長できるが、定期的に本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないこと）［国内臨床試験では、２４週間の投与による有効性及び安全性が確認されている］〔１７．１．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤は、アルコール依存症の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、投与すること。
８．２．　本剤との因果関係は明らかではないが、自殺念慮、自殺企図等が報告されているので、本剤を投与する際には患者の状態を十分に観察するとともに、関連する症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
８．３．　患者及びその家族等に自殺念慮、自殺企図等の行動の変化があらわれることのリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。
９．１．１．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：投与しないこと（排泄遅延により、高い血中濃度が持続するおそれがある）〔２．２、１６．６．１参照〕。
９．２．２．　中等度腎機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
９．２．３．　軽度腎機能障害のある患者：排泄遅延により血中濃度が上昇するおそれがある。
９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：全身性皮疹、発疹、蕁麻疹、口内炎、喉頭痙攣、息切れ等の症状を伴うアナフィラキシーがあらわれることがある。
１１．１．２．　血管浮腫（頻度不明）：舌腫脹、リンパ節腫脹等の症状を伴う血管浮腫があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　精神神経系：（１～５％未満）傾眠、（１％未満）不安、頭痛、精神運動亢進。
２）．　消化器：（５％以上）下痢（１４．１％）、（１～５％未満）腹部膨満、嘔吐、（１％未満）便秘、悪心、鼓腸、過敏性腸症候群、口内炎、（頻度不明）腹痛。
３）．　肝臓：（１％未満）γ－ＧＴＰ増加。
４）．　皮膚：（１％未満）湿疹、乾癬、（頻度不明）蕁麻疹、皮膚そう痒症、斑状丘疹状皮疹。
５）．　その他：（１％未満）浮腫、末梢性浮腫、（頻度不明）不感症、勃起不全、リビドー減退・リビドー亢進。

高齢者

減量を考慮するとともに、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．３参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．１．２．　本剤は腸溶性のフィルムコーティング錠であるため、かんだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外で実施されたアルコール依存症患者を対象とした本剤の計１１のプラセボ対照臨床試験において、自殺念慮、自殺企図等の自殺関連有害事象の発現割合は、短期投与試験（９０日～６ヵ月）で本剤群１．４％（１９／１３１７例）、プラセボ群０．５％（６／１１８６例）、長期投与試験（４８週～１２ヵ月）で本剤群２．４％（１７／７０２例）、プラセボ群０．８％（４／５２０例）であり、相対リスク比は、短期投与試験で２．８５（９５％信頼区間：１．１４－７．１２）、長期投与試験で３．１５（９５％信頼区間：１．０７－９．３０）であった。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人男性（各１０例）に本剤３３３～１９９８ｍｇを絶食下注）で単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は４．４～６．８時間で最高に達し、１４．９～２０．４時間の半減期で消失した。血漿中濃度は用量増加とともに上昇し、ＡＵＣ０－∞は用量にほぼ比例して増加した。
健康成人男性に本剤を経口投与した後の血漿中未変化体濃度推移（各点は１０例の平均値）

薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．２　反復投与
本剤を健康成人男性１０例に食後反復経口投与（６６６ｍｇを１日３回）した場合、反復投与２日目からほぼ一定の血漿中濃度を示し、速やかに定常状態に達すると推察された。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
本剤６６６ｍｇを健康成人男性９例に絶食下又は食後投与で単回経口投与し、薬物動態パラメータを比較した。絶食下では食後投与と比較して、Ｃｍａｘで約３倍、ＡＵＣ０－∞で約２倍上昇した。［７．１参照］
１６．３　分布
アカンプロサートカルシウムを健康成人男性に静脈内投与注）した後の分布容積は７２～１０９Ｌ（ほぼ１Ｌ／ｋｇ）であると推定される（外国人データ）。また、ヒト血漿蛋白に対する未変化体（０．１～１０μｇ／ｍＬ）の結合率は限外ろ過法で１％以下であった。
１６．４　代謝
アカンプロサートカルシウムは、生体内で代謝を受けず未変化体として排泄される。ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏのチトクロームＰ‐４５０（ＣＹＰ）阻害試験で、アカンプロサートカルシウムはＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４に対する阻害作用を示さず、初代培養ヒト肝細胞において、ＣＹＰ１Ａ２及び３Ａ４の酵素誘導をしなかった。
１６．５　排泄
アカンプロサートカルシウムの主要排泄経路は腎排泄である。日本の健康成人男性（各１０例）に本剤（３３３～１９９８ｍｇ）を絶食下注）で単回経口投与した場合、投与後９６時間までの尿中に投与量の約４．９９～７．４９％が未変化体として排泄された。外国の健康成人男性１２例にアカンプロサートカルシウム３３３ｍｇを静脈内投与した場合、投与後７２時間までに投与量の９６～１１３％が尿中に未変化体として排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
本剤６６６ｍｇを中等度（クレアチニンクリアランス３０～６０ｍＬ／ｍｉｎ）及び重度（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）の腎機能障害患者と健康成人（各６例）に絶食下注）で単回経口投与し、薬物動態パラメータを比較した。中等度及び重度の腎機能障害患者のＣｍａｘは健康成人のそれぞれ約２及び４倍であり、消失半減期は約１．８及び２．６倍に延長した（外国人データ）。［９．２．１、９．２．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
軽度から中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ａ群、Ｂ群）と健康成人（各６例）に本剤を絶食下注）で反復経口投与（６６６ｍｇを１日３回）し、薬物動態パラメータを比較した。肝機能障害患者と健康成人の薬物動態に差は認められなかった（外国人データ）。
１６．６．３　高齢者
本剤６６６ｍｇを健康高齢男性（６７～８０歳）１０例に食後単回経口投与した。健康非高齢男性（２２～２９歳）１０例の薬物動態パラメータと比較した場合、健康高齢者の血漿中濃度は高く推移し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞はそれぞれ約２及び２．３倍に増加した。［９．８参照］
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして６６６ｍｇを１日３回食後に経口投与する。」である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験
断酒意志があり、心理社会的治療を併用するアルコール依存症患者（３２７例）を対象として、本剤６６６ｍｇを１日３回（１９９８ｍｇ／日）又はプラセボを２４週間食後に経口投与した。その後、２４週間の追跡観察期間を設けた。
その結果、投与期間の完全断酒率は、本剤群４７．２％（７７／１６３例）、プラセボ群３６．０％（５９／１６４例）であり、本剤のプラセボに対する優越性が示された。
完全断酒率（投与期間）
→図表を見る（PDF）

副作用発現頻度は、１７．２％（２８／１６３例）であった。主な副作用は、下痢１２．９％（２１／１６３例）、嘔吐１．２％（２／１６３例）であった。［７．２参照］

１８．１　作用機序
ラット大脳皮質初代培養神経細胞へのエタノールの持続曝露は、グルタミン酸刺激により誘発される細胞外への乳酸脱水素酵素の漏出を更に増大させ、アカンプロサートカルシウムはこの反応を抑制した。エタノール蒸気を吸入させたラットの依存モデルで、アカンプロサートカルシウムはエタノールからの離脱による側坐核及び海馬灌流液中のグルタミン酸量の増加を抑制した。
エタノール依存では中枢神経系の主要な興奮性神経であるグルタミン酸作動性神経の活動が亢進し、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の間に不均衡が生じると考えられている。アカンプロサートカルシウムの作用機序は明確でないものの、エタノール依存で亢進したグルタミン酸作動性神経活動を抑制することで神経伝達の均衡を回復し、エタノールの自発摂取抑制や報酬効果抑制につながると推察されている。
１８．２　エタノールの精神依存モデルに対する作用
１８．２．１　エタノール自発摂取モデルのラットにアカンプロサートカルシウムを腹腔内及び経口反復投与したところ、いずれもエタノールの自発摂取を抑制した。
１８．２．２　条件付け場所嗜好性試験法を用いてマウスにエタノールへの条件付けを行った。アカンプロサートカルシウムの単回経口投与は、このモデルマウスのエタノールに対する報酬効果を抑制した。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

腸溶性のフィルムコーティング錠であるため、かんだり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導する。

製造販売会社

日本新薬

販売会社