ベルソムラ錠１５ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　イトラコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、ボノプラザン・アモキシシリン・クラリスロマイシン投与中、ラベプラゾール・アモキシシリン・クラリスロマイシン投与中、リトナビル投与中、ニルマトレルビル・リトナビル投与中、エンシトレルビル投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

効能・効果

不眠症。
（効能又は効果に関連する注意）
二次性不眠症に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない。

用法・用量

通常、成人にはスボレキサントとして１日１回２０ｍｇを、高齢者には１日１回１５ｍｇを就寝直前に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと〔１７．１．１、１７．３．１参照〕。
７．２．　入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤の食事と同時又は食直後の服用は避けること。食後投与では、空腹時投与に比べ、スボレキサントの投与直後の血漿中濃度低下することがある〔１６．２．１参照〕。
７．３．　他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。
７．４．　ＣＹＰ３Ａを中等度に阻害する薬剤との併用（ジルチアゼム、ベラパミル、フルコナゾール等）により、スボレキサントの血漿中濃度が上昇し、傾眠・疲労・入眠時麻痺・睡眠時随伴症・夢遊症等の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤を併用する場合は１日１回１０ｍｇへの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること〔１０．２、１６．７．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること〔１７．３．１参照〕。
８．２．　症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。
９．１．１．　ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者：症状を悪化させるおそれがある。
９．１．２．　重度の呼吸機能障害を有する患者：重度呼吸機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１７．３．１参照〕。
９．１．３．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：スボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある〔１６．６．３参照〕。

相互作用

スボレキサントは主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａによって代謝される。また、弱いＰ糖蛋白（腸管）への阻害作用を有する〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、クラリスロマイシン＜クラリシッド＞、ボノプラザン・アモキシシリン・クラリスロマイシン＜ボノサップ＞、ラベプラゾール・アモキシシリン・クラリスロマイシン＜ラベキュア＞、リトナビル＜ノービア＞、ニルマトレルビル・リトナビル＜パキロビッド＞、エンシトレルビル＜ゾコーバ＞〔２．２、１６．７．２参照〕［本剤の作用を著しく増強させるおそれがある（スボレキサントの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを強く阻害し、スボレキサントの血漿中濃度を顕著に上昇させる）］。
１０．２．　併用注意：１）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．１参照〕［精神運動機能の相加的な低下を生じる可能性があるため、本剤を服用時に飲酒は避けさせること（本剤及びアルコールは中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。
２）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがある（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａを中等度に阻害する薬剤（ジルチアゼム、ベラパミル、フルコナゾール等）〔７．４、１６．７．２参照〕［傾眠・疲労等の本剤の副作用が増強するおそれがあるため、併用する際には１日１回１０ｍｇへの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（スボレキサントの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを中等度に阻害し、スボレキサントの血漿中濃度を上昇させる）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａを強く誘導する薬剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用を減弱させるおそれがある（スボレキサントの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを強く誘導し、スボレキサントの血漿中濃度を低下させる）］。
５）．　ジゴキシン〔１６．７．３参照〕［ジゴキシンの血漿中濃度を上昇させるおそれがあるため、本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血漿中濃度をモニタリングすること（スボレキサントはＰ糖蛋白阻害作用を有する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　心臓障害：（頻度不明）動悸。
２）．　胃腸障害：（頻度不明）悪心、嘔吐。
３）．　一般・全身障害及び投与部位の状態：（１～５％未満）疲労。
４）．　神経系障害：（１～５％未満）傾眠、頭痛、浮動性めまい、（１％未満）睡眠時麻痺。
５）．　精神障害：（１～５％未満）悪夢、（１％未満）異常な夢、入眠時幻覚、（頻度不明）＊睡眠時随伴症、＊夢遊症、＊傾眠時幻覚、不安、激越。
６）．　皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）皮膚そう痒症。
＊）海外臨床試験でみられた副作用。高用量（成人：４０ｍｇ、高齢者：３０ｍｇ）投与群を含む。

高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している（高齢者での薬物動態試験において、非高齢者と比較して血漿中濃度が高くなる傾向が認められている）〔１６．６．１参照〕。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）では、交配前、交配期間中及び妊娠初期に臨床曝露量の７０倍を投与した場合、黄体数減少、着床数減少及び生存胎仔数減少が、妊娠期に臨床曝露量の８６倍を投与した場合、胎仔体重減少が認められた。また、妊娠から授乳期に臨床曝露量の４９倍を投与した場合、出生仔一過性体重低値が認められた。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）でスボレキサントが乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
光及び湿気を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出すこと。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットの２年間がん原性試験では、臨床曝露量の３６倍の投与により肝細胞腺腫及び臨床曝露量の１１倍の投与により甲状腺濾胞細胞腺腫の発現頻度が増加したが、これらの変化はげっ歯類に特異的な肝酵素誘導及び甲状腺ホルモン産生増加の二次的な変化と考えられた。一方、ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスでは、臨床曝露量の１０５倍までの用量を６ヵ月間経口投与しても、がん原性を示唆する変化は認められなかった。
１５．２．２．　ラットの２年間がん原性試験において、臨床曝露量の１１倍（雄）及び１８倍（雌）以上の用量で網膜萎縮の発現頻度が増加した。薬効量を大きく超えた用量のオレキシン受容体拮抗薬をラットに投与すると明期における覚醒時間増加したこと、スボレキサントを投与した有色ラットの網膜萎縮の発現はアルビノラットよりも遅く、その発現率及び重症度も低かったことが報告されている。さらに、イヌに臨床曝露量の８４倍を９ヵ月間投与しても網膜変化はみられていない。これらのことからラットがん原性試験でみられた網膜萎縮は、アルビノラットで自然発生的に生じることが知られている加齢及び光誘発性の網膜萎縮の発現頻度が、スボレキサントの薬理作用を介した網膜への光照射の増加により増加したことを反映した、ラット特有の変化と考えられた。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人（１２例）に、本剤４０ｍｇを空腹時単回経口投与した後のスボレキサントは速やかに吸収され、投与後１．５時間（１．０～３．０時間）で最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達し、平均半減期（ｔ１／２）は１０．０時間であった（表１）。
表１　日本人健康成人に本剤４０ｍｇを空腹時に単回経口投与後のスボレキサントの血漿中薬物動態パラメータ
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１６．１．２　単回投与
健康成人（１６例）に、本剤１０～４０ｍｇを空腹時単回経口投与したところ、スボレキサントの曝露量は用量比例性を下回った（外国人データ）（表２）。
表２　外国人健康成人に本剤１０～４０ｍｇを空腹時に単回経口投与後のスボレキサントの血漿中薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

１６．１．３　反復投与
健康成人（３０例）に、本剤１０～１００ｍｇを１日１回１４日間反復投与したとき、３日目までに定常状態に到達し、スボレキサント４０ｍｇの平均ｔ１／２（約１２時間、９５％信頼区間：１２．０～１３．１時間）から予想される値と一致した。ＡＵＣ０－２４ｈｒの累積係数は１．２１～１．６０で、いずれの用量でも類似していた（外国人データ）。
１６．２　吸収
本剤２０ｍｇを投与した際の平均絶対バイオアベイラビリティは６２％（５～９５パーセンタイル：５５～６９％）であると推定された。
１６．２．１　食事の影響
本剤４０ｍｇを低脂肪食摂取後に単回経口投与した場合、空腹時と比較してスボレキサントのＣｍａｘは２３％増加したが、ＡＵＣは変化しなかった。Ｔｍａｘは１時間延長した（日本人データ）。
本剤４０ｍｇを高脂肪食摂取後に単回経口投与した場合、空腹時と比較してスボレキサントのＣｍａｘは９％増加したが、ＡＵＣは変化しなかった。Ｔｍａｘは１．５時間延長した（外国人データ）。［７．２参照］
１６．３　分布
スボレキサントの平均分布容積は約４９Ｌであった。
スボレキサントのヒト血漿蛋白結合率は高く（＞９９％）、赤血球に特異的に分布することはなかった。スボレキサントは、ヒト血清アルブミン及びα１‐酸性糖蛋白質のいずれにも結合した。
１６．４　代謝
スボレキサントは主として代謝により消失し、その代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与し、ＣＹＰ２Ｃ１９もわずかに関与していた。血漿中には主にスボレキサント及びその水酸化代謝物が認められた。この代謝物は脳内で薬理作用を示さないと考えられる。
１６．５　排泄
スボレキサントの主な排泄経路は糞便を介するものであり、経口投与した１４Ｃ標識スボレキサントの約６６％が糞便中に排泄されるのに対し、尿中への排泄は２３％であった。スボレキサントは主として代謝物として排泄され、糞便中及び尿中のスボレキサントは投与量の１％未満であった。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　年齢
健康成人に、本剤４０ｍｇを１日１回１４日間反復投与したとき、定常状態でのスボレキサントのＡＵＣ０－２４ｈｒ、Ｃｍａｘ及びｔ１／２の平均値は、それぞれ、１０．６４μＭ・ｈｒ、１．０８０μＭ及び９．４時間であった。健康高齢者に、本剤４０ｍｇを１日１回７日間反復投与したとき、定常状態でのスボレキサントのＡＵＣ０－２４ｈｒ、Ｃｍａｘ及びｔ１／２の平均値は、それぞれ、１７．８８μＭ・ｈｒ、１．３３６μＭ及び１８．４時間であり、健康成人と比べて、ＡＵＣ０－２４ｈｒ及びＣｍａｘは高値を示し、ｔ１／２の延長がみられた。高齢不眠症患者及び非高齢不眠症患者に、本剤１５ｍｇ及び２０ｍｇをそれぞれ１日１回反復投与した際の定常状態でのスボレキサントの投与後９時間の血漿中濃度（Ｃ９ｈｒ）は、それぞれ０．３６２μＭ及び０．３２１μＭで同程度であった（外国人データ）。［９．８参照］
１６．６．２　腎機能障害
重度腎機能障害患者（ＣＬｃｒ：３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以下）に本剤２０ｍｇを単回投与した後のスボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣは、健康成人と比較して１５％及び２２％高かった（外国人データ）。
１６．６．３　肝機能障害
中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア７～９）に本剤２０ｍｇを単回投与した後のスボレキサントのＣｍａｘは、健康成人と比較して６％低く、ＡＵＣは３％高かった。重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア１０～１５）での薬物動態は検討していない（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．６．４　ＢＭＩ
本剤２０ｍｇを不眠症患者に反復投与した際の定常状態でのスボレキサントのＣ９ｈｒは、低体重患者（ＢＭＩ：１８．５ｋｇ／ｍ２未満、６例）で０．１７１μＭ、標準ＢＭＩ（１８．５ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満、１３９例）の患者で０．３２３μＭ、前肥満患者（ＢＭＩ：２５ｋｇ／ｍ２以上、３０ｋｇ／ｍ２未満、９４例）で０．３８４μＭ及び肥満患者（ＢＭＩ：３０ｋｇ／ｍ２以上、４２例）で０．３５３μＭであった（外国人データ）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　アルコール
健康成人３０例に本剤４０ｍｇ及びアルコール０．７０ｇ／ｋｇを併用単回投与した際、精神運動機能の相加的な低下がみられた（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　スボレキサントの薬物動態に対する併用薬の影響
（１）ケトコナゾール
本剤（４ｍｇ単回）とＣＹＰ３Ａを強く阻害するケトコナゾール（４００ｍｇ１日１回経口反復）を併用した際、スボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣは２３％及び１７９％増加した（外国人データ）。［２．２、１０．１参照］
（２）ジルチアゼム
本剤（２０ｍｇ単回）とジルチアゼム（２４０ｍｇ１日１回反復）を併用した際、スボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣは２２％及び１０５％増加した（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］
（３）リファンピシン
本剤（４０ｍｇ単回）とリファンピシン（６００ｍｇ１日１回反復）を併用した際、スボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣは６４％及び８８％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　併用薬の薬物動態に対するスボレキサントの影響
（１）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験
スボレキサントはＣＹＰ３Ａ及び腸管のＰ糖蛋白を阻害する可能性があることが示されている。他のヒトＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６）及びトランスポーター（ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＢＣＲＰ、ＯＣＴ２）に対しては、臨床的に意味のある阻害を生じる可能性は低いと考えられる。スボレキサントを反復投与することによって、主にＣＹＰ分子種によって代謝される薬剤の代謝を誘導する可能性は低い。
（２）ジゴキシン（Ｐ糖蛋白基質）
本剤（４０ｍｇ１日１回反復）とジゴキシン（０．５ｍｇ単回）を併用した際、ジゴキシンのＣｍａｘ及びＡＵＣは２１％及び２７％増加した。スボレキサント投与時のジゴキシン濃度は最初の６時間以内に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
注）本剤の承認用量は成人には１日２０ｍｇ、高齢者には１日１５ｍｇである。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相臨床試験
プラセボ対照試験において、日本人１５５例を含む原発性不眠症患者６３８例［成人（２０～６４歳）３７０例、高齢者（６５歳以上）２６８例］に本剤（成人：２０ｍｇ、高齢者：１５ｍｇ）又はプラセボを３ヵ月間投与したとき、患者日誌を用いた主観的評価及びポリソムノグラフィを用いた客観的評価により入眠効果及び睡眠維持効果を評価した結果はそれぞれ表１及び表２のとおりであった。
表１　入眠効果（単位：分）
→図表を見る（PDF）

表２　睡眠維持効果（単位：分）
→図表を見る（PDF）

この試験の６ヵ月間における副作用は２０．９％（５３／２５４例）に認められ、主な副作用は傾眠４．７％、頭痛３．９％、疲労２．４％であった。［７．１参照］
１７．３　その他
１７．３．１　臨床薬理試験（外国人データ）
（１）自動車運転能力に対する影響
健康成人２８例に、本剤２０ｍｇ又は４０ｍｇを就寝前投与し、翌朝（投与後９時間）に自動車走行検査を実施したとき、２０ｍｇの単回投与、４０ｍｇの単回及び８日間反復投与において、一部の被験者に運転能力に対する本剤の影響が認められた。なお、２例が４０ｍｇ投与時に、１例が２０ｍｇ投与時に、１例が４０ｍｇ及び２０ｍｇ投与時に、傾眠の発現のため自動車走行検査を中止した。［７．１、８．１参照］
（２）呼吸機能への影響
軽度から中等度の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者２５例又は軽度から中等度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）患者２６例に、本剤（成人：４０ｍｇ、高齢者：３０ｍｇ）を４日間反復投与したとき、明らかな呼吸抑制作用はみられなかった。なお、重度のＣＯＰＤ及びＯＳＡ患者では検討されていない。［９．１．２参照］
（３）記憶、精神運動機能及び平衡機能に対する影響
健康成人２８例に本剤２０又は４０ｍｇを就寝前単回投与したとき、４０ｍｇで翌朝の単語再生能力及び精神運動機能の低下が、２０及び４０ｍｇで翌朝の身体のふらつきの増加がみられた。
健康高齢者１２例に本剤３０ｍｇを就寝前単回投与し、投与１．５、４及び８時間後に覚醒させたとき、１．５時間後において身体のふらつきの増加及び精神運動機能の低下がみられた。［７．１、８．１参照］
（４）薬物乱用に対する影響
娯楽目的の多剤使用経験のある健康成人３６例に本剤４０～１５０ｍｇを単回投与したとき、本剤の薬物嗜好性はプラセボより高く、ゾルピデム１５及び３０ｍｇと同程度であった。
注）本剤の承認用量は成人には１日２０ｍｇ、高齢者には１日１５ｍｇである。

１８．１　作用機序
スボレキサントはオレキシン受容体に選択性が高く可逆的な拮抗薬で、ヒトオレキシン１（ＯＸ１）受容体及びオレキシン２（ＯＸ２）受容体に対する親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ０．５５及び０．３５ｎＭであった。
スボレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンＡ及びＢのＯＸ１及びＯＸ２受容体への結合を可逆的に阻害することにより、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ、睡眠を誘発すると考えられる。
スボレキサントはγ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン、メラトニン、ヒスタミン、アセチルコリン及びオピオイド受容体に対して親和性を示さなかった（Ｋｉ＞１０μＭ）。
１８．２　睡眠に対する作用
スボレキサントを通常の活動期にあるラット（１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）、イヌ（１及び３ｍｇ／ｋｇ）、サル（１０ｍｇ／ｋｇ）に経口投与すると、覚醒時間が減少し、ノンレム睡眠及びレム睡眠時間が増加した。

一包可：不可

無包装状態では、光及び湿度の影響を受けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。

分割：不可

粉砕：不可

光及び湿気を避けるため、ＰＴＰシートのまま保存し、服用直前にＰＴＰシートから取り出す。粉砕された状態での薬物動態解析、有効性試験、安全性試験は実施されておらず、その有効性・安全性を評価する情報は存在しない。以上の理由により、本剤の粉砕投与は推奨されない。

製造販売会社

ＭＳＤ

販売会社

第一三共