テクフィデラカプセル２４０ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

多発性硬化症の再発予防及び多発性硬化症の身体的障害の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
進行型多発性硬化症に関する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはフマル酸ジメチルとして１回１２０ｍｇ１日２回から投与を開始し、１週間後に１回２４０ｍｇ１日２回に増量する。なお、いずれの場合も朝・夕食後に経口投与する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤の主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、患者の状態を慎重に観察しながら１ヵ月程度の期間１回１２０ｍｇ１日２回投与に減量することができる（なお、１回２４０ｍｇ１日２回投与への再増量に対して忍容性が認められない場合は、本剤の投与を中止すること）。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与によりリンパ球数減少することがある。また、本剤の投与により、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）があらわれ、重度障害に至った例が報告されているため、本剤の投与開始前、投与中及び投与中止後は次の点に注意すること〔９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．１．１．　ＰＭＬが報告された症例の多くでは、６ヵ月以上継続するリンパ球数減少が報告されているので、本剤投与開始前及び本剤投与中は少なくとも３ヵ月に１回、リンパ球を含む全血球数の測定を行うこと。
８．１．２．　リンパ球数が６ヵ月以上継続して５００／ｍｍ３未満である場合は、本剤の投与中止を考慮すること。また、リンパ球数が６ヵ月以上継続して８００／ｍｍ３未満である場合には、治療上の有益性と危険性を慎重に考慮して投与継続の可否を判断すること。
８．１．３．　本剤の投与を中止したときは、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察すること。
８．２．　腎機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に腎機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．３．　本剤投与後に嘔吐、下痢等を発現して脱水状態となった患者において、急性腎不全に至った例が報告されているので、嘔吐又は下痢がみられた場合には、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと〔１１．１．４参照〕。
８．４．　肝機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．５参照〕。
８．５．　本剤投与に関連したアナフィラキシー（呼吸困難、蕁麻疹及び喉腫脹・舌腫脹等）があらわれることがある。また、本剤投与時には潮紅が高頻度で認められるため、潮紅があらわれた場合は、アナフィラキシーとの鑑別を慎重に行うこと〔１１．１．６参照〕。
９．１．１．　リンパ球減少のある患者：リンパ球減少がさらに悪化するおそれがある。
リンパ球数の減少が６ヵ月以上継続した患者では、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の発症リスクが高まる可能性がある〔８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。
９．１．２．　感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症が増悪するおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．１．３．　易感染性の状態にある患者：感染症が誘発されるおそれがある〔１１．１．３参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。
９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗腫瘍剤、免疫抑制剤［免疫系の相加的な抑制作用により、感染症等のリスクが増大する可能性がある（本剤は免疫系に抑制的に作用する可能性がある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　リンパ球減少（２．２％）、白血球減少（０．９％）〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．３．　感染症（頻度不明）：日和見感染症（重篤なサイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染等）を含む感染症があらわれることがある。重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２、９．１．３参照〕。
１１．１．４．　急性腎不全（頻度不明）：急性腎不全があらわれることがある〔８．２、８．３参照〕。
１１．１．５．　肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。
１１．１．６．　アナフィラキシー（頻度不明）〔８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症および寄生虫症：（１％以上１０％未満）胃腸炎。
２）．　過敏症：（頻度不明）蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難。
３）．　神経系障害：（１％以上１０％未満）灼熱感。
４）．　血管障害：（１０％以上）潮紅（２２％）、（１％以上１０％未満）ほてり。
５）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。
６）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢、悪心、（１％以上１０％未満）上腹部痛、腹痛、嘔吐、消化不良、胃炎、胃腸障害。
７）．　皮膚および皮下組織障害：（１％以上１０％未満）皮膚そう痒症、発疹、紅斑、（頻度不明）脱毛症。
８）．　腎および尿路障害：（１％以上１０％未満）蛋白尿。
９）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上１０％未満）熱感。
１０）．　臨床検査：（１％以上１０％未満）尿中アルブミン陽性、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少、（頻度不明）総ビリルビン増加。

高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。

小児等

臨床試験において除外され、十分なデータがない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
１４．１．２．　カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物を噛んだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導すること。
開封後、直射日光及び高温・高湿を避けて保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　２年間反復経口投与がん原性試験において、マウスでは２００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の４倍）、ラットでは１００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の２倍）で、腎臓に尿細管腺腫及び尿細管癌の発生頻度の増加が認められた。
１５．２．２．　マウスを用いたがん原性試験において２００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の４倍）で網膜変性が認められた。なお、マウス、ラット又はイヌを用
いた他の試験ではこのような眼の所見は認められなかった。

１６．１　血中濃度
経口投与後、フマル酸ジメチルは全身循環前にエステラーゼにより急速に加水分解され、活性代謝物であるフマル酸モノメチルに代謝される。経口投与後の血漿中フマル酸ジメチルは測定不可能であり、薬物動態の検討は血漿中フマル酸モノメチル濃度に基づく。
１６．１．１　健康成人
健康成人にフマル酸ジメチル１２０ｍｇまたは２４０ｍｇを１日２回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル濃度推移並びに薬物動態パラメータは添付文書の図１６‐１及び表１６‐１のとおりであった（日本人における成績）。
図１６‐１　日本人における１回１２０ｍｇ及び２４０ｍｇ１日２回投与時の血漿中フマル酸モノメチル濃度推移（平均値±標準誤差、片対数軸）
注１：血漿中フマル酸モノメチル濃度分析法の定量下限は１０ｎｇ／ｍＬ
注２：定量下限未満は（定量下限－０．００００００１）と推定される
注３：０時間は投与前１５分以内の測定値を示す

表１６‐１　フマル酸ジメチルカプセル１日２回投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
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１６．１．２　健康成人
健康成人にフマル酸ジメチル１２０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３６０ｍｇを食後に単回経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチルのＣｍａｘとＡＵＣはほぼ線形性を示した（外国人における成績）。
１６．１．３　多発性硬化症
多発性硬化症患者にフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル薬物動態パラメータは表１６‐２のとおりであった（外国人における成績）。
表１６‐２　フマル酸ジメチルカプセル１日２回投与時の薬物動態パラメータ（多発性硬化症患者、外国人）
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１６．２　吸収
健康成人にフマル酸ジメチル２４０ｍｇを空腹時又は食後に経口投与したとき、低脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのＡＵＣとＣｍａｘに影響を与えなかった。高脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのＡＵＣに影響を与えなかったが、Ｃｍａｘは３８％低下した（外国人における成績）。
１６．３　分布
フマル酸ジメチル２４０ｍｇ経口投与後のフマル酸モノメチルの見かけの分布容積は６０～９０Ｌである。フマル酸モノメチルの血漿蛋白結合率は２７～４０％である。
１６．４　代謝
フマル酸ジメチルは消化管、血液及び組織に広く存在するエステラーゼにより代謝される。さらにＴＣＡ回路を介して代謝され、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）分子種はフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルの代謝に関与しない。１４Ｃ‐フマル酸ジメチル２４０ｍｇ経口投与により同定された血漿中の主要代謝物はフマル酸モノメチル、フマル酸、クエン酸及びグルコースであり、フマル酸とクエン酸はさらにＴＣＡ回路を介して代謝される。
１６．５　排泄
健康成人に１４Ｃ‐フマル酸ジメチル２４０ｍｇを単回経口投与したとき、投与７日後までに投与放射能の約６０％が呼気（ＣＯ２）として排泄され、さらに１５．５％が尿中に、０．９％が糞中に排泄された。尿中に排泄された主な代謝物はコハク酸モノメチルのシステイン抱合体（投与放射能の４．６４％）、コハク酸モノメチルのＮ‐アセチルシステイン抱合体（投与放射能の１．７７％）であった（外国人における成績）。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　インターフェロン　ベータ‐１ａ
健康成人にフマル酸ジメチル（１回２４０ｍｇ１日３回経口投与）とインターフェロン　ベータ‐１ａ（３０μｇ単回筋肉内投与）を併用投与したとき、インターフェロン　ベータ‐１ａはフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．２　グラチラマー酢酸塩
健康成人にフマル酸ジメチル（１回２４０ｍｇ１日３回経口投与）とグラチラマー酢酸塩（２０ｍｇ単回皮下投与）を併用投与したとき、グラチラマー酢酸塩はフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。
１６．７．３　経口避妊薬（エチニルエストラジオール‐ノルゲスティメート：国内未承認）
経口避妊薬（１日１回経口投与）が投与されている健康成人女性にフマル酸ジメチル（１回２４０ｍｇ１日２回経口投与）を２１日間併用したとき、フマル酸ジメチルはエチニルエストラジオール及びノルエルゲストロミン（ノルゲスティメートの主要代謝物）の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　日本を含む国際共同第ＩＩＩ相臨床試験
（１）プラセボ対照試験
再発寛解型多発性硬化症患者（２２４例、日本人患者１１３例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回、２４週間投与した。頭部ＭＲＩ検査の結果、投与１２、１６、２０及び２４週目の新規Ｇｄ造影病巣数は表１７‐１のとおりであり、プラセボ群と比較し有意な減少が認められた。
表１７‐１　プラセボ対照試験における２４週投与時の新規Ｇｄ造影病巣数
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本剤１回２４０ｍｇ１日２回を投与された１１１例中６２例（５５．９％）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（２０．７％）、下痢（９．０％）、腹痛（６．３％）、悪心（６．３％）、ほてり（５．４％）、そう痒症（５．４％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（５．４％）であった。
（２）長期投与試験
プラセボ対照試験を完了した患者（２１３例、日本人患者１０６例（投与例数））を対象にした継続長期投与試験を実施した。フマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回投与したとき、長期投与試験のベースラインと投与２４週目のＧｄ造影病巣数を表１７‐２に示す。
表１７‐２　長期投与試験における２４週投与時の新規Ｇｄ造影病巣数
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１７．１．２　海外第ＩＩＩ相臨床試験①
外国人再発寛解型多発性硬化症患者（１２３４例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回又は３回（４８０ｍｇ／日又は７２０ｍｇ／日）、２年間投与した。主要評価項目である２年時点での再発患者の割合を表１７‐３、再発までの期間を添付文書の図１７‐１に示す。フマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群ではプラセボ群と比較して４９％減少した（ｐ＜０．０００１）。また、ＥＤＳＳを用いて評価した「３ヵ月間持続する身体機能障害の進行が認められた患者の割合」を表１７‐４に示す。２年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群で３８％減少した（ｐ＝０．００５）。
表１７‐３　再発例の割合
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表１７‐４　障害進行例の割合
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図１７‐１　再発までの期間

１７．１．３　海外第ＩＩＩ相臨床試験②
外国人再発寛解型多発性硬化症患者（１４１７例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回又は３回（４８０ｍｇ／日又は７２０ｍｇ／日）若しくはグラチラマー酢酸塩を１日１回、２年間投与した。主要評価項目である２年時点での年率換算再発率を表１７‐５に示す。フマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群ではプラセボ群と比較して４４％減少した（ｐ＜０．０００１）。ＥＤＳＳを用いて評価した「３ヵ月間持続する身体的機能障害の進行が認められた患者の割合」を表１７‐６に示す。２年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群で２１％減少したが、プラセボ群との統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．２５）。
表１７‐５　年間再発率
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表１７‐６　障害進行例の割合
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本剤１回２４０ｍｇ１日２回を投与された７６９例中５３６例（６９．７％）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（３２．９％）、悪心（９．５％）、下痢（８．３％）、上腹部痛（８．１％）、そう痒症（６．８％）、腹痛（６．２％）、ほてり（５．７％）、発疹（５．３％）であった。

１８．１　作用機序
１８．１．１　Ｎｒｆ２抗酸化応答経路の活性化
酸化ストレスは脱髄及び神経変性等に関与しており、Ｎｒｆ２経路はその酸化ストレスに対する抗酸化応答を介した細胞防御機構である。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスにフマル酸ジメチルを経口投与すると、Ｎｒｆ２応答遺伝子発現が認められなかったことから、フマル酸ジメチルは主にＮｒｆ２経路の活性化を介して薬力学的作用を表すことが示された。
１８．１．２　抗炎症作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてフマル酸ジメチル及びその主要な活性代謝物であるフマル酸モノメチルは、炎症性刺激に対する免疫細胞の活性化及びその後の炎症性サイトカイン産生の抑制を示した。
１８．２　実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）
多発性硬化症動物モデルであるラットの慢性ＥＡＥにフマル酸ジメチルを経口投与すると、臨床症状軽減作用を示した。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物をかんだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導する。

製造販売会社

バイオジェン・ジャパン

販売会社