メラトベル錠小児用２ｍｇ

禁忌

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．　フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

効能・効果

小児期の神経発達症に伴う入眠困難の改善。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　神経発達症の診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５＊）に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。
５．２．　入床を一定の時間帯にするなどの睡眠衛生指導や、可能な場合には行動療法的治療を実施し、入眠潜時の延長のある患者に投与すること。
５．３．　６歳未満又は１６歳以上の患者における有効性及び安全性は確立していない（当該年齢の患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔９．７小児等の項参照〕。
＊）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，　Ｆｉｆｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

用法・用量

通常、小児にはメラトニンとして１日１回１ｍｇを就寝前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回４ｍｇを超えないこと。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して作業等をする可能性があるときには服用させないこと。
７．２．　増量にあたっては患者ごとに睡眠状況を観察しながら行い、１週間以上の間隔を空けること。
７．３．　最高血中濃度が低下するおそれがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の連用中における投与中止により、神経発達症に伴う諸症状悪化又は睡眠障害の悪化があらわれることがあるので、投与を中止する際には患者の状態を慎重に観察すること。
８．２．　投与開始３ヵ月後を目途に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有効性を認めない場合には投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。また、その後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で、投与継続の必要性について検討すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
８．３．　眠気、めまい等が現れることがあるので、患者又は保護者等に対し、機械操作等を行う際に十分注意を与える（但し危険を伴う機械操作に従事する高年齢の小児へは本剤投与中に当該操作を行わないよう十分注意を与える）。
腎機能障害患者では、腎機能正常者とは異なる内因性メラトニンの濃度推移が報告されていることから、本剤の効果が減弱する可能性がある（なお、腎機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。
本剤の血中濃度が上昇し、作用が強くあらわれるおそれがある（また、肝機能障害患者では、肝機能正常者とは異なる内因性メラトニンの濃度推移が報告されていることから、本剤の効果が減弱する可能性がある）。なお、肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は主としてＣＹＰ１Ａ２により代謝される。その他、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１及びＣＹＰ２Ｃ１９が代謝に関与している〔１６．４参照〕。
１０．１．　併用禁忌：フルボキサミンマレイン酸塩＜ルボックス、デプロメール＞〔２．２、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９を強力に阻害し、本剤の代謝が抑制される）］。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（キノロン系抗菌薬（シプロフロキサシン）等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２を阻害し、本剤の代謝が抑制される）］。
２）．　カフェイン〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２の基質であり、本剤の代謝が抑制される）］。
３）．　喫煙〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（本剤の主要代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２を誘導し、本剤の代謝が促進される）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　代謝および栄養：（０．１～１％未満）高カリウム血症。
２）．　精神神経系：（１％以上）傾眠（４．２％）、頭痛、（０．１～１％未満）易刺激性、ねごと、激越、鎮静、落ち着きのなさ、睡眠障害。
３）．　呼吸器：（０．１～１％未満）いびき。
４）．　消化器：（０．１～１％未満）悪心、腹痛、口内炎。
５）．　筋・骨格：（０．１～１％未満）肩こり。
６）．　腎・尿路：（０．１～１％未満）蛋白尿、血尿。
７）．　一般・全身：（０．１～１％未満）疲労、倦怠感。
８）．　臨床検査：（１％以上）肝機能検査値上昇、（０．１～１％未満）好酸球数増加、尿ｐＨ上昇、尿比重増加、尿中ウロビリノーゲン増加、ＡＳＴ増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で胎仔体重低値が、動物実験（ラット）で出生仔体重低値及び出生仔体重増加抑制傾向が認められている）。
本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で本剤の乳汁移行が認められている）。

小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない〔５．３参照〕。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
２０．２．　ＰＴＰシートから取り出した後は、遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報海外における健康成人を対象とした臨床研究において、メラトニン投与によりプロラクチン増加したとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与（健康成人）
メラトニン０．２ｍｇ注１）を男性６例、１ｍｇを男性６例、５ｍｇ注１）を男性及び女性各６例に空腹時に単回経口投与したとき、血清中メラトニン濃度の薬物動態パラメータ及び濃度推移は表１及び添付文書の図１のとおりである。
表１　健康成人にメラトニンを空腹時に単回投与したときの薬物動態パラメータ
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図１　健康成人にメラトニンを空腹時に単回投与したときの血清中濃度推移（平均±標準偏差）

１６．１．２　単回投与（幼児及び小児）
メラトニン０．０４ｍｇ／ｋｇ注１）を２～５歳の６例（投与量０．５～０．９ｍｇ／ｂｏｄｙ注１））及び６～１５歳の６例（投与量０．８～３．３ｍｇ／ｂｏｄｙ注１））に単回経口投与したとき、血清中メラトニン濃度の薬物動態パラメータ及び濃度推移は表２及び添付文書の図２のとおりである。
表２　幼児及び小児にメラトニンを単回投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

図２　幼児及び小児にメラトニンを単回投与したときの血清中濃度推移（平均±標準偏差）

１６．１．３　生物学的同等性試験
健康成人男性４８例にメラトニン錠２ｍｇ１錠及びメラトニン顆粒０．２％１ｇ（いずれもメラトニンとして２ｍｇ）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの血清中メラトニン濃度の薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔ）及び濃度推移は表３及び添付文書の図３のとおりである。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｔの対数の平均値の差について９０％信頼区間はｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であったことから、両製剤は生物学的に同等であることが確認された。
メラトニン錠１ｍｇは「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、メラトニン錠２ｍｇを標準製剤としたとき、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。
表３　製剤群別の血清中メラトニン薬物動態パラメータ
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図３　製剤群別の血清中メラトニン濃度推移（平均±標準偏差）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人６例を対象とした国内臨床試験（単回投与試験）において、メラトニン１ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時に比べ食後投与時のＣｍａｘは１５．４％低下し、ＡＵＣ０－１０ｈは１８．７％増加し、ｔ１／２は１１．９％増加した。［７．３参照］
１６．２．２　バイオアベイラビリティ
海外で行われた臨床研究の結果より、メラトニン経口投与時のバイオアベイラビリティは２．５～３３％であった。
１６．３　分布
メラトニンのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒト血清蛋白結合率は、メラトニン０．０９２８～１９７ｎｇ／ｍＬの濃度範囲で約５３％であった。
メラトニンの静脈内投与から求めた分布容積は０．９８～１．２Ｌ／ｋｇであり、血漿容積と比べて大きかった。
１６．４　代謝
本剤は主としてＣＹＰ１Ａ２により代謝される。その他、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１及びＣＹＰ２Ｃ１９が代謝に関与している。［１０参照］
１６．５　排泄
主要代謝物である６‐ＳＭＴは、腎臓から尿中排泄される。メラトニン０．２～５ｍｇ注１）を健康成人に投与したとき、投与後２４時間までの尿中排泄量の約９０％が投与後１０時間までに排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能別に分けた４群（ｅＧＦＲ注２）：＞８０ｍＬ／分、６０－８０ｍＬ／分、３０－６０ｍＬ／分、＜３０ｍＬ／分）で内因性メラトニン濃度を比較した結果、ｅＧＦＲの悪化に伴い、内因性メラトニン濃度の日内変動幅が小さくなるとの報告がある。［９．２参照］
１６．６．２　肝機能障害患者
肝硬変患者の内因性メラトニン濃度は肝硬変の進行に伴い上昇し、健康成人で１０．６±１．７ｐｇ／ｍＬ、肝硬変患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｇｒａｄｅ　Ａ：３１．２±９．８ｐｇ／ｍＬ、Ｇｒａｄｅ　Ｂ：４９．８±１２．２ｐｇ／ｍＬ、Ｇｒａｄｅ　Ｃ：９４．８±２２．６ｐｇ／ｍＬ）と最大で約１０倍の差があったとの報告がある。
また、肝硬変患者にメラトニンを静脈内注射したとき、健康成人と比較して血清中メラトニンのｔ１／２は２．１～２．２倍に延長したとの報告がある。［９．３参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　フルボキサミンマレイン酸塩
健康成人にメラトニン５ｍｇ注１）の経口投与の３時間前にフルボキサミン５０ｍｇを投与したとき、メラトニンのＣｍａｘが１０７４±５０７％、ＡＵＣが１６３５±１０２３％に増加したとの報告がある。ｔ１／２は単独投与時で９．４±２．５時間、併用投与時で１３．４±１０．７時間であった。［２．２、１０．１参照］
１６．７．２　カフェイン
健康成人にメラトニン６ｍｇ注１）の経口投与の１時間前、１時間後及び３時間後にカフェイン２００ｍｇを経口投与したとき、メラトニンのＣｍａｘが１３７％、ＡＵＣが１２０％増加したとの報告がある。［１０．２参照］
１６．７．３　喫煙
喫煙者を７日間禁煙させメラトニン２５ｍｇ注１）を経口投与したところ、禁煙前と比較し血清中濃度が約２．９倍と有意に上昇し、ＡＵＣも増加したとの報告がある。［１０．２参照］
注１）本剤の承認された用法及び用量は、１日通常１ｍｇ、最大４ｍｇの単回経口投与である。
注２）Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ式による

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験
６～１５歳の自閉スペクトラム症に伴う睡眠障害患者を対象とした二重盲検比較試験において、主要評価項目である投与２週間後の電子睡眠日誌による入眠潜時の変化量は、プラセボ群（ｎ＝６６）の中央値が－５．０分であったのに対して、メラトニン顆粒をメラトニンとして１ｍｇ群（ｎ＝６５）及び４ｍｇ群（ｎ＝６５）では中央値がそれぞれ－２２．０分及び－２８．０分であり、統計学的に有意な短縮を認めた（いずれもＰ＜０．０００１）。
本剤投与時の副作用は、プラセボ群で４．５％（３／６６例）、１ｍｇ群で０％（０／６５例）、４ｍｇ群で７．７％（５／６５例）に発現し、主な副作用は、傾眠（プラセボ群３．０％（２／６６例）、４ｍｇ群３．１％（２／６５例））であった。
無作為化期の後の非盲検期に、本剤１ｍｇ／日を１日１回就寝前に１週間以上経口投与した後、効果不十分で安全性が許容できる場合は本剤１、２又は４ｍｇで適宜増減することとされ（投与期間は４２日間）、非盲検期の副作用は本剤群の５．２％（１０／１９３例）に発現し、主な副作用は、傾眠３．１％（６／１９３例）及び頭痛１．０％（２／１９３例）であった。［８．２参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験
６～１５歳の神経発達症に伴う睡眠障害患者を対象に、メラトニン顆粒を最大２６週間投与する非盲検試験において、電子睡眠日誌による入眠潜時の変化量は、投与２週後から短縮し、投与期を通じて中央値が－２７．５～－３１．５分と、スクリーニング期と比較して短縮を認めた（Ｐ＜０．０００１）。副作用は、１４．１％（１４／９９例）に発現し、主な副作用は傾眠５．１％（５／９９例）、蛋白尿及び尿中ウロビリノーゲン２．０％（２／９９例）であった。［８．２参照］

１８．１　作用機序
メラトニンは視交叉上核のＭＴ１及びＭＴ２受容体を活性化することで視交叉上核の神経活動を調節し、睡眠の誘導作用を示すと考えられる。
１８．２　睡眠に対する作用
無麻酔無拘束のサルに対して単回投与及び反復投与したとき、メラトニンは入眠までの時間を短縮させた。

一包可：条件付可

ＰＴＰシートから取り出した後は、遮光して保存する。

分割：条件付可

粉砕：条件付可

ＰＴＰシートから取り出した後は、遮光して保存する。

製造販売会社

ノーベルファーマ

販売会社