ラジカット内用懸濁液２．１％

禁忌

２．１．　重篤な腎機能障害のある患者〔８．３．２、８．３．３、９．２．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における機能障害の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　臨床試験に組み入れられた患者のＡＬＳ重症度分類、呼吸機能等の背景及び試験ごとの結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．２．　ＡＬＳ重症度分類４度以上の患者、努力性肺活量が理論正常値の７０％未満に低下している患者におけるエダラボンの投与経験は少なく、有効性及び安全性は確立していない（これらの患者に本剤を投与することについては、リスクとベネフィットを考慮して慎重に判断すること）。

用法・用量

通常、成人に１回５ｍＬ（エダラボンとして１０５ｍｇ）を空腹時に１日１回経口投与する。
通常、本剤投与期と休薬期を組み合わせた２８日間を１クールとし、これを繰り返す。第１クールは１４日間連日投与する投与期の後１４日間休薬し、第２クール以降は１４日間のうち１０日間投与する投与期の後１４日間休薬する。
（用法及び用量に関連する注意）
本剤は食事の影響により血漿中濃度が低下するため、起床時等の８時間絶食後に本剤を服用することとし、服用後少なくとも１時間は水以外の飲食は避けること。
８時間絶食ができない場合、低脂肪食では摂取後４時間以上、軽食では摂取後２時間以上あけて、本剤を服用することが可能である（ただし、高脂肪食では摂取後８時間以上あけて本剤を服用する）〔１６．２．２参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、本剤に関する十分な知識及びＡＬＳの治療経験を持つ医師との連携のもとで行うこと。
８．２．　投与に際しては、患者又はそれに代わり得る適切な者に対して、本剤の副作用
等について十分な説明を行うとともに、本剤投与期と休薬期を組み合わせた用法及び用量であることを十分に説明すること。
８．３．　急性腎障害増悪又は腎機能障害増悪、重篤な肝障害、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があらわれ、致命的経過をたどることがある（注射剤で、腎機能障害、肝機能障害、血液障害等を同時に発現する重篤な症例が報告されている）。
８．３．１．　投与開始初期に検査値の異常が発現することがあるため、投与前にＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＣＫ、赤血球、血小板等の腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を実施すること（本剤投与中も、腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を定期的に実施すること。投与後も継続して十分な観察を行うこと）〔９．１．１－９．１．３、９．２．１、９．２．２、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１－１１．１．４、１１．１．６、１６．６．２、１６．６．３参照〕。
８．３．２．　病勢進展に伴う筋萎縮により血清クレアチニン値の低下を認める可能性があるため、一時点の血清クレアチニン値を基準値と比較するのではなく、血清クレアチニン値の推移を確認し、悪化傾向の有無を確認すること。また、ＢＵＮ値は体内水分量等により変動するため、一時点のＢＵＮ値を基準値と比較するのではなく、ＢＵＮ値の推移を確認し、悪化傾向の有無を確認すること〔２．１参照〕。
８．３．３．　筋萎縮のある患者では、投与開始前及び投与中定期的に、血清クレアチニン値・ＢＵＮ値の測定に加えて血清シスタチンＣによる推定糸球体ろ過量の算出や、蓄尿によるクレアチニンクリアランスの算出等筋肉量による影響を受けにくい腎機能評価を実施すること〔２．１参照〕。
８．３．４．　投与中に感染症等の合併症を発症し、抗生物質を併用した場合には、投与継続の可否を慎重に検討し、投与を継続する場合は特に頻回に検査を実施すること（また、投与終了後も頻回の検査を実施して観察を十分に行うこと）〔９．１．２、１０．２参照〕。
９．１．１．　脱水のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。注射剤で、ＢＵＮ／クレアチニン比が高いなど脱水状態が認められた患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症のある患者：投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること（注射剤で、致命的経過をたどる例が多く報告されており、全身状態の悪化により急性腎障害や腎機能障害悪化を来すことがある）〔８．３．１、８．３．４、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　心疾患のある患者：心疾患が悪化するおそれがある（また、腎機能障害があらわれるおそれがある）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：投与しないこと（腎機能障害が悪化するおそれがある）〔２．１、８．３．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。特に注射剤で、投与前のＢＵＮ／クレアチニン比が高い患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１、１６．６．２参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．３．１、１６．６．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗生物質（セファゾリンナトリウム、セフォチアム塩酸塩、ピペラシリンナトリウム等）〔８．３．４参照〕［腎機能障害が増悪するおそれがあるので、併用する場合には頻回に腎機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと（機序は不明であるが、本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎排泄型の抗生物質との併用により、腎臓への負担が増強する可能性が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　急性腎障害（頻度不明）、ネフローゼ症候群（頻度不明）：腎機能低下所見や乏尿等の症状が認められた場合には、直ちに投与を中止し、腎機能不全の治療に十分な知識と経験を有する医師との連携のもとで適切な処置を行うこと〔８．３．１、９．１．１－９．１．３、９．２．２参照〕。
１１．１．２．　劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：劇症肝炎等の重篤な肝炎、著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡＬＰ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＬＤＨ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３．１参照〕。
１１．１．３．　血小板減少（頻度不明）、顆粒球減少（頻度不明）〔８．３．１参照〕。
１１．１．４．　播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（頻度不明）：播種性血管内凝固症候群を疑う血液所見や症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。
１１．１．５．　急性肺障害（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う急性肺障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。
１１．１．７．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）発疹、腫脹、紅斑（多形滲出性紅斑等）、発赤、膨疹、そう痒感。
２）．　血液：（頻度不明）赤血球減少、白血球増多、白血球減少、ヘマトクリット値減少、ヘモグロビン減少、血小板増加、血小板減少。
３）．　肝臓：（０．１～５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、（頻度不明）総ビリルビン値上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン尿、ウロビリノーゲン陽性。
４）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、血清尿酸上昇、血清尿酸低下、蛋白尿、血尿、多尿、クレアチニン上昇。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）下痢、（頻度不明）嘔気、嘔吐。
６）．　全身症状：（０．１～５％未満）倦怠感。
７）．　その他：（頻度不明）発熱、熱感、頭痛、血圧上昇、血清コレステロール上昇、血清コレステロール低下、トリグリセライド上昇、血清総蛋白減少、ＣＫ上昇、ＣＫ低下、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清カルシウム低下、尿中ブドウ糖陽性。
頻度不明の副作用は、注射剤での副作用報告に基づく。

高齢者

副作用があらわれた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと（一般に高齢者では生理機能が低下しており、注射剤で、致命的経過をたどる例が多く報告されている）。

授乳婦

投与しないことが望ましい。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（エダラボンを単回静脈内投与（２ｍｇ／ｋｇ）したラットの乳汁中移行性実験において、乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。
１４．１．１．　服用時・　付属の経口投与用シリンジを用いて量り取ること。
・　使用前にボトルを振とうし、ボトルの底に固着物の付着がないことを確認してから薬剤を抜き取る（ボトルの底に固着物の付着が認められた場合、薬液が完全に混ざるまで振とうを繰り返す）。
・　経口投与時は付属の経口投与用シリンジから直接投与し、他の容器に移し替えて投与しないこと。
・　経口投与が困難な場合、経鼻胃管又は胃瘻チューブを用いて経管投与することもできる（投与後は、３０ｍＬ以上の水を流してチューブに付着している薬剤残液を投与する）。
１４．１．２．　保存時・　ボトル開封前は冷蔵（２～８℃）で保存し、開封後は密栓して室温で保存すること。
・　ボトル開封後１５日以内に使用すること。
ボトル開封前は冷蔵（２～８℃）で正立保存すること。
キャップをボトル本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けること。
ボトル開封後は使用の都度必ず密栓し室温で正立保存すること。
ボトル開封後１５日以内に使用していない本剤は廃棄すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報２４時間持続静注によるイヌ２８日間投与毒性試験において、６０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、イヌ３９週間反復経口投与毒性試験において、１００ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢動作の限定、歩行異常等の症状及び病理組織検査における末梢神経線維変性及び脊髄神経線維変性（背索神経線維変性）が観察されたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康成人４２例に本剤（エダラボンとして１０５ｍｇ）を空腹時に単回経口投与及びエダラボン６０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び濃度推移から求めた薬物動態パラメータは次のとおりである。点滴静脈内投与後に対する本剤の薬物動態パラメータの幾何平均値の比（９０％信頼区間）は、ＡＵＣ０－∞で０．９７７（０．９１７－１．０４１）、Ｃｍａｘで１．２１７（１．０９０－１．３５９）であった。

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１６．１．２　反復投与
健康成人１２例にエダラボン１２０又は２００ｍｇの懸濁液を空腹時に１日１回５日間反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めた薬物動態パラメータは次のとおりである。
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注）本剤のＡＬＳで承認された１回用量は１０５ｍｇである。
１６．２　吸収
１６．２．１　バイオアベイラビリティ
健康成人において本剤の経口投与後のＡＵＣ０－∞をエダラボン６０ｍｇの静脈内投与と比較した場合、エダラボンのバイオアベイラビリティは５７．３％であった。
１６．２．２　食事の影響
健康成人男性６例に空腹時及び高脂肪食（１０００キロカロリー、５０％脂肪）摂取３０分後にエダラボン２００ｍｇの懸濁液を経口投与したとき、高脂肪食摂取３０分後の投与では空腹時投与と比較してＣｍａｘが約８０％低下し、ＡＵＣ０－∞が約６０％低下した。健康成人男性９例に空腹時、高脂肪食摂取４時間後、及び高脂肪食摂取の１時間前にエダラボン１００ｍｇの懸濁液を経口投与したとき、高脂肪食摂取４時間後の投与では空腹時投与と比較して、Ｃｍａｘが約５０％低下し、ＡＵＣ０－∞が約２５％低下したが、高脂肪食摂取の１時間前の投与では、空腹時投与と比較して顕著な食事の影響は見られなかった。健康成人１６例に空腹時、高脂肪食摂取８時間後、低脂肪（通常）食（４００キロカロリー、２５％脂肪）摂取４時間後、低脂肪（通常）食摂取２時間後及び軽食（経腸栄養剤）（２５０キロカロリー）摂取２時間後に本剤（エダラボンとして１０５ｍｇ）を経口投与したとき、高脂肪食摂取後８時間後、低脂肪（通常）食摂取後４時間後、及び軽食摂取後２時間後に本剤を経口投与したときの薬物動態パラメータは空腹時投与と比較して大きな違いは認められなかったが、低脂肪（通常）食摂取２時間後に本剤を経口投与したときでは空腹時投与と比較して、Ｃｍａｘは約５０％低下し、ＡＵＣ０－∞は約２０％低下した。［７．参照］
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注）本剤のＡＬＳで承認された１回用量は１０５ｍｇである。
１６．３　分布
エダラボン（５μＭ及び１０μＭ）のヒト血清蛋白及びヒト血清アルブミンに対する結合率は、９２％及び８９～９１％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
本剤の血漿中における主代謝物は硫酸抱合体であり、グルクロン酸抱合体も検出された。一方、尿中において主代謝物はグルクロン酸抱合体であり、硫酸抱合体も認められた。
１６．５　排泄
健康成人に本剤を経口投与したとき、投与４８時間までに尿中に未変化体として０．６３％、代謝物としてグルクロン酸抱合体が５９．８％、硫酸抱合体が６．５８％排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
６５歳以上の健康高齢者５例にエダラボンを体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ、３０分かけて１日２回２日間反復点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移及び初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである。血漿中未変化体濃度は同じ用量で投与した健康成人男子５例とほぼ同様に消失し、蓄積性は認められなかった。
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注）注射剤のＡＬＳで承認された１回用量は６０ｍｇである。
１６．６．２　腎機能障害者
軽度腎機能障害者（６例）、中等度腎機能障害者（８例）又は腎機能正常者（８例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。腎機能障害の程度に伴い、ｔ１／２の平均値は延長する傾向が認められた。腎機能正常者に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ軽度腎機能障害患者で１．１５０（０．９６７－１．３６６）、１．２０２（０．９９１－１．４５７）、中等度腎機能障害者で１．２４７（１．０６３－１．４６３）、１．２９４（１．０８３－１．５４７）であった。［８．３．１、９．２．２参照］
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注）注射剤のＡＬＳで承認された１回用量は６０ｍｇである。
軽度：ｅＧＦＲが６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、中等度：ｅＧＦＲが３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、正常：ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１６．６．３　肝機能障害者
（１）重度肝機能障害者（６例）又は肝機能正常者（６例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ１．２０３（０．８１９－１．７６６）及び１．１９０（０．８３５－１．６９６）であった。［８．３．１、９．３参照］
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注）注射剤のＡＬＳで承認された１回用量は６０ｍｇである。
重度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ
（２）軽度肝機能障害者（８例）、中等度肝機能障害者（６例）又は肝機能正常者（８例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。肝機能正常者に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ軽度肝機能障害患者で１．２０３（０．９９２－１．４５８）、１．０６５（０．８６０－１．３２０）、中等度肝機能障害者で１．２３５（１．００３－１．５２１）、１．１４２（０．９０６－１．４４０）であった。［８．３．１、９．３参照］
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注）注射剤のＡＬＳで承認された１回用量は６０ｍｇである。
軽度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ、中等度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
本剤投与による生存期間への影響を確認する試験は実施されていない。
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（長期安全性試験）
ＡＬＳ患者（Ｅｌ　Ｅｓｃｏｒｉａｌ改訂Ａｉｒｌｉｅ　Ｈｏｕｓｅ診断基準の「Ｄｅｆｉｎｉｔｅ」、「Ｐｒｏｂａｂｌｅ」、「Ｐｒｏｂａｂｌｅ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ‐ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ」、「Ｐｏｓｓｉｂｌｅ」に該当し、％ＦＶＣが７０％以上及び罹病期間が３年以内）１８５例（日本人６５例を含む）を対象に、本剤（１回５ｍＬ、エダラボンとして１０５ｍｇ）を４８週間（１２クール※）経口投与した。本剤は一晩絶食後に投与し、投与後は少なくとも１～２時間以上空けたあとに食事を摂取することとした。探索的な有効性評価項目である改訂ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ）の投与前、投与２４週時及び投与４８週時のスコア（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）は、４０．０±４．５、３５．０±７．０及び３０．６±８．５であり、投与２４週時及び投与４８週時の投与前からの変化量は－５．２±４．９及び－９．９±６．９であった。
投与開始から投与４８週までの副作用（ＡＬＳの病態の進行による症状の変動に関する事象を除く）の発現頻度は２０．０％（３７／１８５例）であり、主な副作用は、浮動性めまい２．７％（５／１８５例）、頭痛２．２％（４／１８５例）、疲労２．２％（４／１８５例）であった。［５．１参照］
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検試験：検証的試験２回目）
ＡＬＳ患者（Ｅｌ　Ｅｓｃｏｒｉａｌ改訂Ａｉｒｌｉｅ　Ｈｏｕｓｅ診断基準の「Ｄｅｆｉｎｉｔｅ」又は「Ｐｒｏｂａｂｌｅ」に該当し、ＡＬＳ重症度分類１度又は２度、ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ全項目が２点以上、努力性肺活量（％ＦＶＣ）が８０％以上及び罹病期間が２年以内）を対象に、エダラボン６０ｍｇ又はプラセボを６クール※点滴静注した結果、主要評価項目である改訂ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ）の変化量には、投与群間で統計学的に有意な差が認められた。
副作用発現頻度はエダラボン群で２．９％（２／６９例）及びプラセボ群で７．４％（５／６８例）であった。本剤群の副作用の内訳は、腹部不快感、湿疹及び肝機能検査異常いずれも１．４％（１／６９例）であった。［５．１参照］
ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒスコア変化量
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※１日１回１４日間の連日投与とそれに続く１４日間の休薬期間を第１クールとし、第１クール終了後に、１４日間のうち１日１回計１０日間の投与とそれに続く１４日間の休薬期間から成るクールを１１回繰り返した（第２～１２クール）。

１８．１　作用機序
ＡＬＳの発症及び病勢進展は原因不明であるが、フリーラジカルによる酸化ストレスが関与している可能性が示唆されている。本剤は、フリーラジカルを消去し、運動神経細胞等の酸化的傷害を抑制することで病勢進展の遅延を示す。
１８．２　フリーラジカル消去作用
１８．２．１　フリーラジカル消去作用及び脂質過酸化抑制作用
エダラボンは、ヒドロキシルラジカル消去作用を示した。また、ヒドロキシルラジカルによるリノール酸の過酸化及び脳ホモジネートの脂質過酸化を濃度依存的に抑制した。更に、水溶性及び脂溶性ペルオキシルラジカルによる人工リン脂質膜リポソームの脂質過酸化を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．２．２　フリーラジカルによる血管内皮細胞傷害に対する抑制作用
１μＭから１５‐ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸による培養血管内皮細胞傷害を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．３　ＡＬＳの病態に関連した試験
家族性ＡＬＳの原因遺伝子とされる変異型スーパーオキシドジスムターゼを導入したトランスジェニックラットに対し、エダラボン３ｍｇ／ｋｇ／ｈを１時間かけて静脈内投与（２日間投与し２日間休薬を繰り返す用法）し、ラットの正向反射消失時まで投与したとき、四肢の運動機能を総合的に評価する傾斜板の角度について、雌で有意な低下抑制作用が認められた。

一包可：

分割：

粉砕：

製造販売会社

田辺三菱製薬

販売会社