エダラボン点滴静注バッグ３０ｍｇ「杏林」

禁忌

２．１．　重篤な腎機能障害のある患者〔９．２．１参照〕。
２．２．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善。

用法・用量

通常、成人に１回１袋（エダラボンとして３０ｍｇ）を、３０分かけて１日朝夕２回の点滴静注を行う。
発症後２４時間以内に投与を開始し、投与期間は１４日以内とする。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与は、本剤に関する十分な知識及び脳梗塞の治療経験を持つ医師との連携のもとで行うこと。
８．２．　投与に際しては、患者又はそれに代わり得る適切な者に対して、本剤の副作用
等について十分な説明を行うこと。
８．３．　急性腎障害増悪又は腎機能障害増悪、重篤な肝障害、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があらわれ、致命的経過をたどることがある（これらの症例では、腎機能障害、肝機能障害、血液障害等を同時に発現する重篤な症例が報告されている）。
８．３．１．　検査値の急激な悪化は、投与開始初期に発現することが多いので、投与前又は投与開始後速やかにＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＣＫ、赤血球、血小板等の腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を実施すること（本剤投与中も、腎機能検査、肝機能検査及び血液検査を頻回に実施し、投与後も継続して十分な観察を行うこと）〔９．１．１～９．１．３、９．２．１、９．２．２、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１～１１．１．４、１１．１．６、１６．６．２、１６．６．３参照〕。
８．３．２．　投与中に感染症等の合併症を発症し、抗生物質を併用した場合には、投与継続の可否を慎重に検討し、投与を継続する場合は特に頻回に検査を実施すること（また、投与終了後も頻回の検査を実施して観察を十分に行うこと）〔９．１．２、１０．２参照〕。
８．４．　症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮すること。
９．１．１．　脱水のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。ＢＵＮ／クレアチニン比が高いなど脱水状態が認められた患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　感染症のある患者：投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること（致命的経過をたどる例が多く報告されており、全身状態の悪化により急性腎障害や腎機能障害悪化を来すことがある）〔８．３．１、８．３．２、１１．１．１参照〕。
９．１．３．　心疾患のある患者：心疾患が悪化するおそれがある（また、腎機能障害があらわれるおそれがある）〔８．３．１、１１．１．１参照〕。
９．１．４．　高度意識障害（Ｊａｐａｎ　Ｃｏｍａ　Ｓｃａｌｅ１００以上：刺激しても覚醒しない）のある患者：投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること（致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔１１．１．１参照〕。
９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：投与しないこと（腎機能障害が悪化するおそれがある）〔２．１、８．３．１参照〕。
９．２．２．　腎機能障害＜重篤な腎機能障害を除く＞のある患者：投与に際し全身管理を徹底すること（急性腎障害や腎機能障害の悪化を来すことがある。特に投与前のＢＵＮ／クレアチニン比が高い患者では致命的経過をたどる例が多く報告されている）〔８．３．１、１１．１．１、１６．６．２参照〕。
肝機能障害患者：肝機能障害が悪化するおそれがある〔８．３．１、１６．６．３参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：抗生物質（セファゾリンナトリウム、セフォチアム塩酸塩、ピペラシリンナトリウム等）〔８．３．２参照〕［腎機能障害が増悪するおそれがあるので、併用する場合には頻回に腎機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと（機序は不明であるが、本剤は主として腎臓から排泄されるため、腎排泄型の抗生物質との併用により、腎臓への負担が増強する可能性が考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　急性腎障害（０．２６％）、ネフローゼ症候群（０．０２％）：腎機能低下所見や乏尿等の症状が認められた場合には、直ちに投与を中止し、腎機能不全の治療に十分な知識と経験を有する医師との連携のもとで適切な処置を行うこと〔８．３．１、９．１．１～９．１．４、９．２．２参照〕。
１１．１．２．　劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．２４％）、黄疸（頻度不明）：劇症肝炎等の重篤な肝炎、著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡＬＰ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＬＤＨ上昇、著しいビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３．１参照〕。
１１．１．３．　血小板減少（０．０８％）、顆粒球減少（頻度不明）〔８．３．１参照〕。
１１．１．４．　播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（０．０８％）：播種性血管内凝固症候群を疑う血液所見や症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。
１１．１．５．　急性肺障害（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常を伴う急性肺障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。
１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３．１参照〕。
１１．１．７．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹、腫脹、紅斑（多形滲出性紅斑等）、（頻度不明）発赤、膨疹、そう痒感。
２）．　血液：（０．１～５％未満）赤血球減少、白血球増多、白血球減少、ヘマトクリット値減少、ヘモグロビン減少、血小板増加、血小板減少。
３）．　注射部位：（０．１～５％未満）注射部発疹、注射部発赤腫脹。
４）．　肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇、（０．１～５％未満）総ビリルビン値上昇、ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン尿、（頻度不明）ウロビリノーゲン陽性。
５）．　腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清尿酸上昇、血清尿酸低下、蛋白尿、血尿、（頻度不明）多尿、クレアチニン上昇。
６）．　消化器：（０．１～５％未満）嘔気、（頻度不明）嘔吐。
７）．　その他：（０．１～５％未満）発熱、血清コレステロール上昇、血清コレステロール低下、トリグリセライド上昇、血清総蛋白減少、ＣＫ上昇、ＣＫ低下、血清カリウム低下、尿中ブドウ糖陽性、熱感、血圧上昇、血清カルシウム低下、（頻度不明）血清カリウム上昇、頭痛。
発現頻度は、製造販売後調査の結果を含む。

高齢者

副作用があらわれた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと（一般に高齢者では生理機能が低下しており、致命的経過をたどる例が多く報告されている）。

授乳婦

投与しないことが望ましい。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において本剤の乳汁移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　全般的な注意針は、ゴム栓の刻印部（○印）に垂直にゆっくり刺すこと（斜めに刺した場合、削り片の混入及び液漏れの原因となるおそれがある）、また、針は同一箇所に繰り返し刺さないこと。
１４．２．　薬剤調製時の注意１４．２．１．　抗痙攣薬の注射液（ジアゼパム注射液、フェニトインナトリウム注射液等）と混合しないこと（白濁することがある）。
１４．２．２．　カンレノ酸カリウムと混合しないこと（白濁することがある）。
１４．３．　薬剤投与時の注意１４．３．１．　高カロリー輸液、アミノ酸製剤との混合又は同一経路からの点滴はしないこと（混合すると、その後エダラボンの濃度低下を来すことがある）。
１４．３．２．　容器の目盛りは目安として使用すること。
１４．３．３．　通気針は不要である。
１４．３．４．　残液は使用しないこと。
２０．１．　製品の安定性を保持するため脱酸素剤を封入しているので、外袋は使用直前まで開封しないこと。また、開封後は速やかに使用すること。
２０．２．　次の場合には使用しないこと。
・　外袋が破損しているときや内容液が漏出しているときには使用しないこと。
・　インジケーター（ピンクの錠剤）が青紫～青色に変色しているときには使用しないこと。
・　内容液に混濁、析出物など異常が認められたときには使用しないこと。
・　ゴム栓部のシールがはがれているときには使用しないこと。
２０．３．　インジケーター（ピンクの錠剤）を正常に働かせるため直射日光にさらさないこと。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤投与中あるいは投与後に、脳塞栓再発又は脳内出血が認められたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報２４時間持続静注によるイヌ２８日間投与毒性試験において、６０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、イヌ３９週間反復経口投与毒性試験において、１００ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢動作の限定、歩行異常等の症状及び病理組織検査における末梢神経線維変性及び脊髄神経線維変性（背索神経線維変性）が観察されたとの報告がある。

１６．１　血中濃度
健康成人男子５例にエダラボンを体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ、３０分かけて１日２回２日間反復点滴静脈内投与したときの初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである。蓄積性は認められなかった。
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１６．３　分布
１６．３．１　蛋白結合率
エダラボン（５μＭ及び１０μＭ）のヒト血清蛋白及びヒト血清アルブミンに対する結合率は、９２％及び８９～９１％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
健康成人男子及び健康高齢者におけるエダラボンの主要代謝部位は肝臓と推定され、血漿中における主代謝物は硫酸抱合体であり、グルクロン酸抱合体も検出された。一方、尿中においては主代謝物はグルクロン酸抱合体であり、硫酸抱合体も認められた。
１６．５　排泄
健康成人男子及び健康高齢者にエダラボンを１日２回２日間反復点滴静脈内投与（０．５ｍｇ／ｋｇ／３０分×２回／日）したとき、各回投与１２時間までに尿中に未変化体として０．７～０．９％、代謝物として７１．０～７９．９％が排泄された。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　高齢者
６５歳以上の健康高齢者５例にエダラボンを体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ、３０分かけて１日２回２日間反復点滴静脈内投与したときの初回投与時の血漿中未変化体濃度推移から求めたパラメータは次のとおりである。血漿中未変化体濃度は健康成人男子とほぼ同様に消失し、蓄積性は認められなかった。
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注）本剤の脳梗塞急性期で承認された１回用量は３０ｍｇ。
１６．６．２　腎機能障害者
軽度腎機能障害者（６例）、中等度腎機能障害者（８例）又は腎機能正常者（８例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。腎機能障害の程度に伴い、ｔ１／２の平均値は延長する傾向が認められた。腎機能正常者に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ軽度腎機能障害患者で１．１５０（０．９６７－１．３６６）、１．２０２（０．９９１－１．４５７）、中等度腎機能障害者で１．２４７（１．０６３－１．４６３）、１．２９４（１．０８３－１．５４７）であった。［８．３．１、９．２．２参照］
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軽度：ｅＧＦＲが６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、中等度：ｅＧＦＲが３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、正常：ｅＧＦＲ≧９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１６．６．３　肝機能障害者
（１）重度肝機能障害者（６例）又は肝機能正常者（６例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ１．２０３（０．８１９－１．７６６）及び１．１９０（０．８３５－１．６９６）であった。［８．３．１、９．３参照］
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重度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ
（２）軽度肝機能障害者（８例）、中等度肝機能障害者（６例）又は肝機能正常者（８例）にエダラボン３０ｍｇを６０分かけて単回点滴静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度の推移から求めたパラメータは次のとおりである。肝機能正常者に対するＣｍａｘ、ＡＵＣ０－∞の幾何平均値の比（９０％信頼区間）はそれぞれ軽度肝機能障害患者で１．２０３（０．９９２－１．４５８）、１．０６５（０．８６０－１．３２０）、中等度肝機能障害者で１．２３５（１．００３－１．５２１）、１．１４２（０．９０６－１．４４０）であった。［８．３．１、９．３参照］
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軽度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ、中等度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
〈脳梗塞急性期〉
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
発症後７２時間以内の脳梗塞急性期患者※１を対象にエダラボン３０ｍｇ又はプラセボを１日２回１４日間投与した、プラセボ対照の二重盲検群間比較試験において、エダラボン群は神経症候、日常生活動作障害の改善を示した。最終全般改善度における改善率の差は３２．８％（９５％信頼区間：２０．３～４５．３％）であり、順位和検定でエダラボン群とプラセボ群の間に有意な差が認められた。この内、発症後２４時間以内に投与を開始した患者においては、最終全般改善度における改善率の差は４８．２％（９５％信頼区間：２６．６～６９．７％）であった。全症例及び発症後２４時間で層別した最終全般改善度（改善以上）は表１のとおりである。
表１　最終全般改善度で改善以上であった患者の割合
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また、全症例における３ヵ月以内の退院日（入院中の場合は３ヵ月後）に評価した機能予後（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒａｎｋｉｎ　Ｓｃａｌｅ）に関し、エダラボン群とプラセボ群の間に順位和検定で有意な差が認められ、「全く症状なし」の率においてエダラボン群がプラセボ群を上回った（エダラボン群：２２．３％（２７例／１２１例）、プラセボ群：１０．０％（１２例／１２０例））。この内、発症後２４時間以内に投与を開始した患者において、「全く症状なし」の率はエダラボン群：３４．１％（１４例／４１例）、プラセボ群：２．９％（１例／３５例）であった。
副作用発現頻度はエダラボン群で７．２％（９／１２５例）及びプラセボ群で１１．２％（１４／１２５例）であった。エダラボン群の主な副作用は、発疹１．６％（２／１２５例）、肝機能障害３．２％（４／１２５例）であった。
なお、両群とも基礎治療として濃グリセリン・果糖を原則併用している。
１７．１．２　国内臨床試験
承認時までの全臨床試験における１回３０ｍｇ投与症例の全般改善度の改善率（改善以上）は、発症後７２時間以内の患者※１においては６５．９％（１７８例／２７０例）であったが、発症後２４時間以内の患者においては７０．３％（７１例／１０１例）と効果はより顕著であった。
※１　開発時の臨床試験は主として発症後７２時間以内の脳梗塞急性期患者を対象に実施された。この全症例を対象にした解析において有効性が認められたが、層別解析の結果、発症後２４時間以内に投与を開始した症例において効果がより顕著であったため、承認された用法及び用量においては「発症後２４時間以内に投与を開始」と設定された。
注）本剤の承認された用法及び用量の抜粋：発症後２４時間以内に投与を開始し、投与期間は１４日以内とする。

１８．１　作用機序
ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）等のフリーラジカルが虚血に伴う脳血管障害の主要な１因子であることは数多く報告されており、虚血ないし虚血－再開通時にはアラキドン酸代謝系の異常亢進等によりフリーラジカルの産生が増加する。このフリーラジカルは細胞膜脂質の不飽和脂肪酸を過酸化することにより細胞膜傷害ひいては脳機能障害を引き起こす。
エダラボンは、フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳細胞（血管内皮細胞・神経細胞）の酸化的傷害を抑制する。
すなわち、脳梗塞急性期に対しては、脳浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現及び進展（増悪）を抑制することにより脳保護作用を示す。
１８．２　脳梗塞急性期に対する作用
１８．２．１　脳神経保護作用
ＮＡＡ（Ｎ‐ａｃｅｔｙｌ　ａｓｐａｒｔａｔｅ）は特異的生存神経細胞マーカーであり、脳梗塞発症直後より減少し２４時間以降傷害組織ではほとんど観察されなくなるとされる。脳梗塞急性期患者にエダラボンを投与し、１Ｈ‐ＭＲＳ（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により測定したところ、梗塞巣中心部のＮＡＡは、第２８病日においてコントロール群に比し有意に保持されていた。
１８．２．２　梗塞周辺領域血流量低下に対する抑制作用
脳梗塞急性期患者８例にエダラボンを投与し、１３３Ｘｅ‐ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層法）により局所脳血流量を測定したところ、機能予後（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒａｎｋｉｎ　Ｓｃａｌｅ）の良好例５例では、梗塞周辺領域の局所脳血流量低下に対して抑制作用が認められた。
１８．３　脳虚血モデルに対する脳保護作用
１８．３．１　脳浮腫及び脳梗塞抑制作用、神経症候軽減作用
虚血性脳血管障害モデル（ラット）において、虚血後若しくは虚血再開通後の静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）は、脳浮腫及び脳梗塞の進展を抑制し、随伴する神経症候を軽減した。
１８．３．２　遅発性神経細胞死抑制作用
前脳虚血再開通モデル（ラット）において、再開通直後の静脈内投与（３ｍｇ／ｋｇ）は、遅発性神経細胞死を抑制した。
１８．４　フリーラジカル消去作用
１８．４．１　フリーラジカル消去作用及び脂質過酸化抑制作用
エダラボンは、ヒドロキシルラジカル消去作用を示した。また、ヒドロキシルラジカルによるリノール酸の過酸化及び脳ホモジネートの脂質過酸化を濃度依存的に抑制した。更に、水溶性及び脂溶性ペルオキシルラジカルによる人工リン脂質膜リポソームの脂質過酸化を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１８．４．２　脳虚血モデルに対するフリーラジカル消去作用
ラット脳虚血モデルに対し脳保護作用を示した用量（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与は、虚血周辺部位及び虚血再開通部位におけるヒドロキシルラジカルの増加を抑制した。
１８．４．３　フリーラジカルによる血管内皮細胞傷害に対する抑制作用
１μＭから１５‐ＨＰＥＴＥ（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）による培養血管内皮細胞傷害を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

製造販売会社

キョーリンリメディオ

販売会社

杏林製薬