ロゼバラミン筋注用２５ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における機能障害の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
臨床試験に組み入れられた患者の罹病期間、ＡＬＳ重症度、呼吸機能等の背景及び試験結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、メコバラミンとして５０ｍｇを１日１回、週２回、筋肉内に注射する。

特定の背景を有する患者に関する注意

８．１．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督の下で投与を行うこと。本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合にのみ適用すること。また、適用にあたっては、次の点に注意すること。
８．１．１．　自己投与の適用については、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
８．１．２．　患者又はその家族に対し、本剤の投与により発現する可能性のある副作用
等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。
８．１．３．　在宅自己注射適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己注射の継続が困難な場合には、直ちに自己注射を中止させるなど適切な処置を行うこと。
８．１．４．　在宅自己注射を行う場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないよう指導すること。
８．１．５．　在宅自己注射を行う場合は、すべての器具及び使用後の残液の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　アナフィラキシー（頻度不明）：血圧降下、呼吸困難等のアナフィラキシーを起こすことがある。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（１％未満）発疹。
２）．　血液：（１％以上）白血球数増加。
３）．　その他：（１％以上）注射部位反応、（１％未満）頭痛、（頻度不明）発熱感、発汗。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の溶解には、日本薬局方生理食塩液を用い、完全に溶解したことを確認すること。
１４．１．２．　本剤１バイアルあたり生理食塩液２．３ｍＬで溶解し、そのうち２．０ｍＬを投与すること。
１４．１．３．　光分解を受けやすいので、遮光に留意した上で開封後直ちに使用することとし、生理食塩液にて溶解後は最大６０分以内に投与する（６０分以内に投与されない場合は、廃棄する）。
１４．１．４．　使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤は筋肉内注射のみに使用し、静脈内投与又は皮下投与は行わないこと。
１４．２．２．　筋肉内注射時：組織・神経などへの影響を避けるため、次の点に注意すること。
（１）．　筋肉内注射時同一部位への反復注射は避けること。
（２）．　筋肉内注射時神経走行部位を避けるよう注意すること。
（３）．　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流を見た場合には、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
１４．３．　薬剤交付時の注意光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れ遮光した状態で保管すること。
外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤の投与により、赤色の着色尿があらわれることがある［本剤及び代謝物の尿中排泄による］。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人男子にメコバラミン２５ｍｇ注）及び５０ｍｇを単回筋肉内投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次記のとおりである。
単回筋肉内投与したときの薬物動態パラメータ
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健康成人に単回筋肉内投与したときの血漿中濃度

１６．１．２　反復投与
日本人健康成人男子にメコバラミン２５ｍｇ注）及び５０ｍｇを１日１回７日間筋肉内投与したときの７日目の薬物動態パラメータは次記のとおりである。
反復投与７日目の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
メコバラミン（３０～３０００ｎｇ／ｍＬ）のヒト血漿タンパク結合率は、２５．０～３５．８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．４　代謝
メコバラミンはほとんど代謝されない。
１６．５　排泄
メコバラミンは主に未変化体として尿中に排泄される。日本人健康成人男子にメコバラミン２５～７５ｍｇ注）を単回筋肉内投与したとき、投与後７２時間までの尿中未変化体総排泄量は、投与量の９３％以上であった。
注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には、メコバラミンとして５０ｍｇを１日１回、週２回、筋肉内に注射する。」である。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
ＡＬＳ患者８例の腎機能を血清中シスタチンＣ濃度で補正した糸球体濾過量によって、正常（≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、軽度腎機能障害（６０～８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び中等度腎機能障害（３０～５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）に分類した。メコバラミン５０ｍｇを１日１回、週２回筋肉内投与を長期継続した際の薬物動態パラメータは次記のとおりである。
腎機能正常患者及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ
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１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（国内７６３試験：治療期）
ＡＬＳ患者（罹病期間１年以内で、Ｕｐｄａｔｅｄ　Ａｗａｊｉ基準において、ｄｅｆｉｎｉｔｅ、ｐｒｏｂａｂｌｅ、ｐｒｏｂａｂｌｅ‐ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄに該当し、ＡＬＳ重症度基準１度又は２度、投与前１２週間で改訂ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ）合計点数が１点又は２点低下し、努力性肺活量（％ＦＶＣ）が６０％を超える）１３０例を対象に、メコバラミン５０ｍｇ又はプラセボを週２回、１６週間筋肉内投与する二重盲検比較試験を実施した。
主要評価項目である観察期終了時から治療期１６週時のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計点数の変化量は次表のとおりであり、メコバラミン５０ｍｇのプラセボに対する優越性が検証された。
副作用の発現頻度はプラセボ群で１．６％（１／６４例）、メコバラミン５０ｍｇ群で７．７％（５／６５例）であった。メコバラミン５０ｍｇ群で認められた副作用は、便秘、注射部位疼痛、発熱、心電図ＱＴ延長及び発疹が各１．５％（１／６５例）であった。［５．参照］
治療期１６週時のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計点数及び変化量（ＦＡＳ）
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１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（国内７６３試験：治療期及び継続投与期）
国内７６３試験治療期を完了し、継続投与期に移行した症例を対象にメコバラミン５０ｍｇを週２回筋肉内投与した。全期間（治療期及び継続投与期（２０２２年６月２８日データカットオフ））におけるＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計点数の推移は次表のとおりであった。全期間における本剤投与例の副作用発現率は７．９％（１０／１２６例）であった。２例以上に認められた副作用はなかった。
全期間におけるＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計点数の推移（ＦＡＳ）
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１８．１　作用機序
ＡＬＳに対する作用機序の詳細は解明されていない。メコバラミンは、活性型ビタミンＢ１２であり、ホモシステインからメチオニンを合成するメチオニン合成酵素の補酵素として働く。ホモシステインは神経変性に関わると考えられており、メコバラミンは、ホモシステインによる神経変性を抑制すると考えられる。また、メチオニンとアデノシンの縮合によりＳ‐アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）が生成し、タンパク質のダメージの修復時にメチル基供与体として働く。メコバラミンは、ＳＡＭを介して神経変性を修復すると考えられる。
１８．２　ＡＬＳモデル動物における効果
Ｗｏｂｂｌｅｒマウスにおいて、前肢の握力低下を抑制し、二頭筋重量、筋皮神経線維数を増加させた。Ｇ９３Ａ変異ヒトＳＯＤ１トランスジェニックマウスにおいて、生存日数等の延長・増加傾向を示した。
１８．３　神経細胞保護効果
１８．３．１　ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）から分化させた運動神経を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、酸化ストレスによる神経突起傷害に対して抑制効果を示した。
１８．３．２　ラット培養網膜神経細胞及び大脳皮質神経細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、グルタミン酸及びニトロプルシドナトリウム誘発神経細胞死を抑制した。
１８．３．３　マウス運動神経様細胞株ＮＳＣ‐３４Ｄを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ホモシステイン誘発アポトーシスを抑制した。

製造販売会社

エーザイ

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