ダントリウム静注用２０ｍｇ

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効能・効果

１）．　麻酔時における悪性高熱症。
２）．　悪性症候群。

用法・用量

〈麻酔時における悪性高熱症〉
通常、ダントロレンナトリウム水和物として、初回量１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、１ｍｇ／ｋｇずつ静脈内に追加投与する。
なお、症状により適宜増減できるが、投与総量は７ｍｇ／ｋｇまでとする。
〈悪性症候群〉
通常、成人にはダントロレンナトリウム水和物として、初回量４０ｍｇを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、２０ｍｇずつ追加投与する。年齢、症状により適宜増減するが、１日総投与量は２００ｍｇまでとする。悪性症候群の場合、通常７日以内の投与とする。
〈溶液調製法〉
通常、１バイアルに日局注射用水６０ｍＬを加え、振り混ぜ、溶液が澄明になったことを確認の後、使用する。
（用法及び用量に関連する注意）
〈悪性症候群〉静脈内投与後、継続投与が必要でかつ経口投与が可能な場合には、ダントロレンナトリウム水和物カプセル剤を投与すること。

生殖能を有する者

８．１．　〈効能共通〉投与開始後は肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン等）を定期的に行うこと（なお、救命を最優先とすることから、肝機能異常がみられた場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ慎重に投与すること）。
８．２．　〈悪性症候群〉過量にならないように注意すること（２日目４０ｍｇ投与で過量のために呼吸不全を生じたとの報告がある）〔１１．１．１参照〕。
９．１．１．　肺機能障害、特に閉塞性肺疾患の患者：本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．　心筋疾患による重篤な心機能障害の患者：本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。
９．１．３．　筋無力症状のある患者：本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。
９．１．４．　イレウスのある患者：本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある〔１１．１．３参照〕。
肝機能障害患者：肝障害を増悪させることがある。
９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後６カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．２参照〕。
９．４．２．　男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後３カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．２参照〕。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　カルシウム拮抗剤（ベラパミル等）［高カリウム血症に伴う心室細動・循環虚脱等があらわれることがある（高カリウム血症を来すと考えられる）］。
２）．　向精神薬［呼吸中枢抑制作用を増強する可能性がある（薬理学的（呼吸中枢抑制作用）な相加作用による）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　呼吸不全（０．１～５％未満）：呼吸不全が疑われた場合には臨床症状及び血液ガス等のデータを参考に、呼吸管理を実施しながら本剤を投与すること〔８．２参照〕。
１１．１．２．　ショック、アナフィラキシー（０．１～５％未満）：顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難等があらわれることがある。
１１．１．３．　イレウス（０．１～５％未満）〔９．１．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（０．１～５％未満）発疹。
２）．　肝臓：（５％以上）肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇）。
３）．　血液：（０．１～５％未満）血小板減少。
４）．　精神神経系：（０．１～５％未満）強直性痙攣、眠気、頭痛。
５）．　消化器：（０．１～５％未満）食欲不振、悪心、嘔吐、消化管出血。
６）．　循環器：（０．１～５％未満）静脈炎、（０．１％未満）血圧低下。
７）．　呼吸器：（頻度不明）胸水貯留。
８）．　その他：（０．１～５％未満）発熱、脱力感、（０．１％未満）悪寒。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また妊娠１３日目及び１９日目の雌ラットに１４Ｃ－ダントロレンナトリウム水和物１ｍｇ／ｋｇを経口投与した際、胎仔移行することが報告されている〔９．４．１、１５．２．２参照〕。
授乳しないことが望ましい（分娩後１４日目の雌ラットに１４Ｃ－ダントロレンナトリウム水和物１ｍｇ／ｋｇを経口投与した際、乳汁中に移行することが報告されている）〔１５．２．２参照〕。

適用上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　本剤の溶解に際しては、日局注射用水以外を使用しないこと。
１４．１．２．　溶解後の溶液を保存する場合は、光を避け、５℃から３０℃の温度条件にて保存し、６時間以内に使用すること。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤使用に際しては、混注を避け、単独投与すること。
１４．２．２．　本剤は、溶解時ｐＨが高く（約９．５）、血管外に漏出した場合に壊死、腫脹、発赤等を起こすおそれがあるので、静脈内投与に際しては溶液が血管外の組織へ漏れないよう厳重に注意すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ラットを用いた３０カ月間長期がん原性試験及び１８カ月間慢性毒性試験において、本剤のがん原性を示唆する所見が認められたとの報告がある。
１５．２．２．　細菌を用いた復帰突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）において、変異原性が報告されている。また、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験において、染色体異常誘発性が報告されている〔９．４．１、９．４．２、９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

１６．１　血中濃度
健康成人６名にダントロレンナトリウム水和物２５ｍｇ注）を静脈内投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与１５分値で約０．７７μｇ／ｍＬに達したのち漸減傾向を示し、半減期は６．０８時間、ＡＵＣは７．０９μｇ・ｈ／ｍＬであった。

１６．４　代謝
健康成人６名にダントロレンナトリウム水和物２５ｍｇ注）を静脈内投与したとき、投与後２４時間までに尿中に排泄された未変化体は投与量の０．２％と少なく、主代謝物の５－ヒドロキシダントロレンは１３．１％であり、投与後いずれの時間においてもダントロレンに比べて低値であった。
１６．５　排泄
１４Ｃ－ダントロレンナトリウム水和物２５ｍｇ注）を静脈内投与したとき、放射能は尿中に投与量の５１．６％（０～７２時間）、糞便中に３２．９％（０～１２０時間）が排泄された。
注）本剤の承認された用量は、麻酔時における悪性高熱症に対しては、通常、初回量１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、１ｍｇ／ｋｇずつ静脈内に追加投与する。なお、症状により適宜増減できるが、投与総量は７ｍｇ／ｋｇまでとする。
悪性症候群に対しては、通常、成人には、初回量４０ｍｇを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、２０ｍｇずつ追加投与する。年齢、症状により適宜増減するが、１日総投与量は２００ｍｇまでとする。通常７日以内の投与とする。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内臨床試験
〈麻酔時における悪性高熱症〉
悪性高熱症患者２３例についての臨床試験の概要は次のとおりであった。
有効率（有効以上）は８２．６％（１９例／２３例）であり、やや有効以上は９５．７％（２２例／２３例）で、無効例は１例のみであった。
本邦における悪性高熱症による死亡は、従来の治療では約５０％（５９例／１１８例：１９８０年１０月３１日までの全症例）に認められているのに対し、本剤使用例では８．７％（２例／２３例）と明らかな低下が認められた。
本剤使用例２３例の投与量は、最低０．７１ｍｇ／ｋｇ、最高６．３ｍｇ／ｋｇ、平均２．３２ｍｇ／ｋｇであった。
〈悪性症候群〉
悪性症候群患者２７例についての臨床試験の概要は次のとおりであった。
最終全般改善度における改善率（改善以上）は５５．６％（やや改善以上：７７．８％（２１例／２７例））であった。

１８．１　作用機序
ダントロレンナトリウム水和物は骨格筋において筋小胞体からのカルシウムイオン遊離を抑制する。また、中枢神経系において細胞内カルシウムイオン濃度上昇を抑制し神経伝達物質の遊離亢進を抑制する。
〈麻酔時における悪性高熱症〉
１８．２　筋弛緩作用
マウスのモルヒネによる挙尾反応を顕著に抑制し、協調運動には影響を与えず、自発運動を軽度に抑制した。
１８．３　悪性高熱に関する作用
ハロタンによる悪性高熱症ブタ摘出骨格筋の収縮を抑制した。悪性高熱症の主な原因として、骨格筋細胞内に存在する筋小胞体からのカルシウムイオン遊離亢進が推定されている。
〈悪性症候群〉
１８．４　悪性症候群モデルにおける改善作用
ラット悪性症候群モデルにおいて、体温上昇、筋硬直及び血清クレアチンホスホキナーゼ活性の上昇を抑制した。
１８．５　細胞内カルシウム動態に対する作用
１８．５．１　カエルの骨格筋において、急速冷却による拘縮を抑制した。
１８．５．２　マウスの培養神経芽細胞及びラットの脳シナプトゾームにおいて、それぞれＣ４８／８０及びベラトリンによる細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を抑制した。
１８．５．３　視索前視床下部へのベラトリン注入による体温上昇の抑制及び視床下部切片において、ベラトリンによるセロトニンの遊離を抑制した。
１８．５．４　ドパミン－セロトニン神経活性の不均衡を改善し、体温上昇及び筋硬直を抑制する可能性も推定されている。
悪性症候群の原因として、骨格筋における筋小胞体からのカルシウムイオン遊離亢進並びに中枢神経系における細胞内カルシウムイオン濃度上昇に伴うドパミン－セロトニン神経活性の不均衡が推定されている。

製造販売会社

オーファンパシフィック

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